DFGSP3 Immunite et cancer 2016
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03/10/2016 Immunité et cancer I. Introduction II. Mise en évidence des antigènes tumoraux 1) Techniques de mise en évidence 2) Antigènes spécifiques des tumeurs 3) Antigènes associés aux tumeurs III. Acteurs de la réponse immunitaire anti-tumorale IV. Stratégies thérapeutiques 1) Immunothérapie passive 2) Un nouveau type d'immunothérapie passive 3) Immunothérapie active V. Conclusion 1 03/10/2016 I) Introduction 1) XIXème siècle : Dr William Coley -Régression de tumeur chez patients ayant épisodes infectieux -Injection d’extraits de bactéries à des souris peut entraîner nécrose tumorale Défenses de l’hôte stimulées → limitation prolifération cancéreuse Les cellules tumorales peuvent être reconnues par le système immunitaire 2 03/10/2016 I) Introduction 2) Tumeurs cliniquement silencieuses 3) Régressions spontanées de tumeurs 4) Immunosuppression : -Cancers plus fréquents: période néonatale, sujets âgés -Sujets immunodéprimés: VIH, greffes 5) TILs (Tumor Infiltrating lymphocytes) = TCD8c -Bon pronostic 6) Greffe de MO : -Leucémie : greffe de MO déplétée en LT du donneur = rechute 3 03/10/2016 II) Mise en évidence de la réaction immunitaire anti-tumorale 1) Réponse immunitaire de quel type? 2) Quel sont les antigènes responsables de cette réponse? Techniques de mise en évidence des antigènes tumoraux 4 03/10/2016 II) Mise en évidence des antigènes tumoraux 1) Techniques de mise en évidence -Mise en évidence des Ag à l’origine du rejet des tumeurs Identification d’antigènes tumoraux Coculture 1992 : Laboratoire de T. Boon (Bruxelles) Prolifération et différentiation en T cytotoxiques Med Sciences, 2003; 19:43-53 5 03/10/2016 II) Mise en évidence des antigènes tumoraux 1) Techniques de mise en évidence -Méthode SEREX : méthode de screening, grand nombre d'antigènes BANQUE ADNc ARNm ADNc phage recombinant Tumeur Infection d’E. coli Protéine recombinante Patient atteint de cancer Sérum patient (IgG) Sérum (Ac) Transfert sur membrane et hybridation Isolement des clones réactifs et séquençage Med Sciences, 2003; 19:43-53 6 03/10/2016 II) Mise en évidence des antigènes tumoraux 1) Techniques de mise en évidence 2) Antigènes spécifiques des tumeurs 3) Antigènes associés aux tumeurs 7 03/10/2016 II) Mise en évidence des antigènes tumoraux Les antigènes de tumeur chez l’homme 2) Les antigènes spécifiques des tumeurs -Produit de gène normal mais non exprimé dans les cellules adultes: -Famille des gènes MAGE (75% des mélanomes) -BAGE (bladder antigen) -GAGE (gastric antigen) -RAGE (renal antigen) --foetoprotéine (uniquement chez le fœtus) -Ag testis (uniquement dans les lignées germinales) -Produit de gène présentant des défauts de glycosylation -MUC1: tumeurs mammaires, ovaire et pancréas. 8 03/10/2016 II) Mise en évidence des antigènes tumoraux Les antigènes de tumeur chez l’homme 2) Les antigènes spécifiques des tumeurs -Produit de gène muté -ras et p53: oncogéniques et antigéniques -Translocation (9/22): Bcr/Abl dans les LMC -Virus EBV, HPV et HBV -Protéines virales -EBV (Burkitt) -HHV-8 (Kaposi) -HPV (col) -HBV (foie) « Spécifiques » Tolérance faible Réponse Immunitaire assez efficace 9 03/10/2016 II) Mise en évidence des antigènes tumoraux Les antigènes de tumeur chez l’homme 3) Les antigènes associés aux tumeurs Exprimés à l’état normal dans les cellules adultes -Produits de gènes de croissance, de survie, de prolifération, de différentiation… -Exprimés de manière limitée dans les tissus sains -Surexprimés ou amplifiés dans le cancer -Tyrosinase, gp100, Melan-A/MART1, gp75, télomérase -PSA, ACE -Her2/Neu… Moins « Spécifiques » Tolérance forte Réponse Immunitaire peu efficace 10 03/10/2016 II) Mise en évidence des antigènes tumoraux Antigène tumoral idéal: -Expression restreinte à la tumeur -Expression précoce -Expression forte (visibilité par le SI) -Rôle dans la cancérogenèse (=ciblage efficace) -Partagé par plusieurs patients (=thérapie) 11 03/10/2016 DONC… 1) Il existe une réponse immunitaire dans les cancers 2) Il existe des antigènes tumoraux Quels sont les acteurs de la réponse immune anti-tumorale? 12 03/10/2016 III) Acteurs de la réponse immunitaire anti-tumorale Concept de l'immunosurveillance du cancer élimination équilibre phase infra-clinique échappement phase clinique SI = suppresseur de tumeur extrinsèque 13 03/10/2016 III) Acteurs de la réponse immunitaire anti-tumorale Cellules NK -Activité cytotoxique -Non HLA restreint, ni via TCR. Cellules NKT Lymphocytes T γδ … Lymphocytes T cytotoxiques -Activité cytotoxique Macrophages -Production de TNFα → destruction des cellules cancéreuses 14 03/10/2016 III) Acteurs de la réponse immunitaire anti-tumorale Comment s'effectue la réponse? ⑤ Lyse CTL ① I. Innée ④ Réponse spécifique CD4, CD8, LB Macrophage ② Libération Ag tumoraux ③ Présentation CD ganglion Med Sciences, 2003; 19:43-53 15 03/10/2016 III) Acteurs de la réponse immunitaire anti-tumorale Phase d'équilibre -Sous-populations tumorales en dormance -Equilibre assuré par la RI adaptative -Réservoir de cellules cancéreuses phase où le cancer devient cliniquement détectable 16 03/10/2016 III) Acteurs de la réponse immunitaire anti-tumorale Phase d'échappement -Echec du SI à éliminer les cellules cancéreuses -Sélection de variants tumoraux non immunogènes et agressifs. 17 03/10/2016 III) Acteurs de la réponse immunitaire anti-tumorale Quels sont les mécanismes d'échappement ? 1) Les tumeurs évitent la reconnaissance immunitaire Faible immunogénicité ↓CMH ↓molécules d'adhésion Tumeur traitée comme un Ag du soi Présentation d'Ag tumoraux en absence de costimulation = tolérisation des LT Immunosuppression TGF-β 18 03/10/2016 III) Acteurs de la réponse immunitaire anti-tumorale Quels sont les mécanismes d'échappement ? 2) Les tumeurs évitent la mort cellulaire -Sur-expression molécules anti-apoptotiques -Sous-expression molécules pro-apototiques - Fas sur cellules tumorales -Induction de la mort des cellules T, inhibition des NK 19 03/10/2016 III) Acteurs de la réponse immunitaire anti-tumorale Mécanismes d'échappement 3) Les tumeurs produisent des facteurs immunosuppressifs -Cytokines anti-inflammatoires (ex:TGF-β) -inhibition CD, LT et NK -Défaut de maturation des cellules dendritiques (↓CCR7) -Recrutement et induction de LT régulateurs (IL10) 20 03/10/2016 IV) Immunothérapie Comment tirer parti de ces spécificités immunitaires pour lutter contre la tumeur? • Aider le système immunitaire (Immunothérapie passive) • Induire une réponse anti-tumorale (Immunothérapie active = vaccination) • Cibler les antigènes tumoraux (spécifique) -Ac monoclonaux (Immunothérapie « passive ») -Thérapie cellulaire/vaccination (Immunothérapie « active ») • Stimulation générale du système immunitaire (non spé) -Peu utilisée à l’heure actuelle 21 03/10/2016 IV) Immunothérapie 1) Immunothérapie « passive », mais pas tant que cela! Les anticorps monoclonaux ciblent des Ag de surface ou de l’environnement Et aident le SI à lutter contre la tumeur. Cytotoxicité Dépendante du Complément (CDC) Phagocytose Cytotoxicité Lyse cellulaire Cytotoxicité Phagocytose Cytotoxicité Dépendante des Ac (ADCC) Nature Reviews cancer; Sept 2006, vol6, p714 22 03/10/2016 IV) Immunothérapie 1) Immunothérapie « passive », mais pas tant que cela! • Quelques exemples ①Rituximab (Mabthera®) Ac chimérique anti-CD20 Lymphome non Hodgkinien CD20+ Cible les B matures ②Inhibiteurs des récepteurs HER Cetuximab (Erbitux®), anti-EGFR (HER1) Trastuzumab (Herceptin®), anti-HER2/Neu 23 03/10/2016 IV) Immunothérapie 2) Un nouveau type d'immunothérapie « passive » : Le ciblage d’antigènes particuliers : Les checkpoints immunologiques Point de contrôle du système immunitaire = signal inhibiteur entraînant l'inactivation des LT : -lors de la présentation Ag -lors de la cytotoxicité cellulaire 24 03/10/2016 IV) Immunothérapie 2) Un nouveau type d'immunothérapie « passive » : Le ciblage des checkpoints immunologiques ①Ipilimumab (Yervoy®) = Ac anti-CTLA4 3 Activation des lymphocytes 2 Migration des lymphocytes vers la tumeur 4 Présentation des Ag tumoraux 1 Libération d'Ag tumoraux par les cellules cancéreuses 7 Destruction 6 5 Infiltration tumorale par les lymphocytes Reconnaissance des cellules tumorales par les lymphocytes 25 03/10/2016 IV) Immunothérapie 2) Un nouveau type d'immunothérapie « passive » : Le ciblage des checkpoints immunologiques ①Ipilimumab (Yervoy®) = Ac anti-CTLA4 Th Cellule présentatrice Th Cellule présentatrice Homéostasie/tumeur Th Cellule présentatrice Immunothérapie 26 03/10/2016 IV) Immunothérapie 2) Un nouveau type d'immunothérapie « passive »: Le ciblage des checkpoints immunologiques ②Nivolumab = Ac anti-PD1 Pembrolizumab = Ac anti-PD-L1 3 Activation des lymphocytes 2 Migration des lymphocytes vers la tumeur 4 Présentation des Ag tumoraux Anti-PD1 et PD-L1 1 Libération d'Ag tumoraux par les cellules cancéreuses 7 Destruction 6 5 Infiltration tumorale par les lymphocytes Reconnaissance des cellules tumorales par les lymphocytes 27 03/10/2016 IV) Immunothérapie 2) Un nouveau type d'immunothérapie « passive » : Le ciblage des checkpoints immunologiques ②Nivolumab = Ac anti-PD1 Pembrolizumab = Ac anti-PD-L1 Cellule tumorale Cellule tumorale Cellule tumorale Homéostasie/tumeur Immunothérapie 28 03/10/2016 IV) Immunothérapie 3) Immunothérapie « active » Stimulation spécifique du système immunitaire =vaccination anti-tumorale • Préventive Gardasil® (et Cervarix®) Ag papilloma virus type 6, 11, 16 et 18 →70% K col utérin Très grande efficacité Jeunes filles 11-14 ans et rattrapage 15-19 ans 29 03/10/2016 IV) Immunothérapie 3) Immunothérapie « active » Stimulation spécifique du système immunitaire • Thérapie Cellulaire Vaccin avec des cellules dendritiques 1er vaccin thérapeutique autologue (FDA) Sipuleucel-T® (Dendreon) K prostate métastatique et résistant 70 000 euros par patient AMM 2010 Prog Urol, 2011, 21, 9, 595-598 30 03/10/2016 V) Conclusion L’immunothérapie s’inscrit dans les nombreux modes de traitement du cancer Thérapies ablatives Thérapies ciblées TKI faiblement spécifiques Chirurgie, radiothérapie Anticorps monoclonaux Immuno non spé (INF, IL2) (I passive) Réponses anti-tumorales 1990 Réponses améliorées Meilleure tolérance 2000 Immuno-oncologie Ac immuno-modulateurs (nouvelle I Passive) Thérapie cellulaire Réponses longue durée 2010 Maladie chronique contrôlée avec bonne qualité de vie Thérapeutique combinatoire 31
