Dr. Pierre Campo Il n’y a pas que le bruit qui rend sourd… … effets périphériques et centraux des substances ototoxiques Présentation INRS 15/02/10 Présentation INRS24/04/2013 1 1 Les Mardis de Fernand Widal. Metranep 1. Rappels physiologiques 2. Effets du bruit Effets métaboliques et mécaniques 3. Effets des ototoxiques Ototoxiques extra professionnels : Aminosides, antitumoraux, diurétiques… Ototoxiques professionnels : effets périphériques 4. Effets des ototoxiques professionnels sur les centres auditifs 5. EchoScan : un nouvel outil destiné à la prévention 2 Rappels anatomiques et Hearing loss: central plasticity in the physiologiques de ageing process. l’audition Pierre Campo - Nancy, France Comment ça marche ? Pourquoi ça marche moins bien ? 3 Les trois oreilles oreille interne oreille externe oreille moyenne 3/4 3 oreilles mais 4 transductions 1) Transduction acoustico-mécanique 2) Transduction hydromécano-mécanique Rampe vest. Rampe tymp. 4) Transduction neurosensorielle Influx nerveux CCI 3) Transduction mécano-électrique Str.C Structures cochléaires RV RT Strie vasculaire Coupe sagittale Ganglion spiral Organe de Corti Organe de Corti CCI Membrane tectoriale Influx nerveux 95% de fibres auditives afférentes Membrane basilaire kHz Discrimination en fréquence passive Tonotopicité Georg von Békésy. Prix Nobel de Médecine en 1961 Rudolf Mössbauer Prix Nobel de Physique . en 1961 Active Les cellules ciliées externes sont des cellules nerveuses capables de motilité ; elles sont le support anatomique du phénomène actif CCE/CCI La cochlée moderne Prestine CCI Deux types de cellules ciliées deux fonctions différentes Les cellules ciliées internes sont les cellules nerveuses… CCI Influx nerveux … responsables de la transduction mécanosensorielle Les Mardis de Fernand Widal. Metranep 1. Rappels physiologiques 2. Effets du bruit Effets métaboliques et mécaniques 3. Effets des ototoxiques Ototoxiques extra professionnels : Aminosides, antitumoraux, diurétiques… Ototoxiques professionnels : effets périphériques 4. Effets centraux des ototoxiques professionnels 5. EchoScan : un nouvel outil destiné à la prévention 15 Comment définit-on un bruit industriel? Par sa composante en fréquence? Par son intensité? Par sa nature (continu, impulsive… Réflexe stapédien ou réflexe de l’oreille moyenne Muscle stapédien Muscle stapédien Muscle tenseur tympanique Muscle tenseur tympanique Depuis directive 2003/10/EC Seuil de déclenchant d’action sont définis par l’intensité et la durée Lex calculé 87dB (A) : val. limite / Ppeak = 140 dB (C) Lex mesuré 85dB(A): val. d’action sup. / Lpc= 137 dB (C) Lex mesuré 80dB(A): val. d’action. inf. / Ppeak = 135 dB (C) Effets métaboliques du bruit durée du bruit CCI Fatigue métabolique Influx nerveux Synapse CCI Fatigue auditive Excitotoxicité glutamatergique Effets métaboliques du bruit Radicaux libres : ROS et GSH Radical hydroxyle OH° NO° Oxyde nitrique O2° Superoxyde nitrique Excitotoxicité glutamatergique Offrez du silence à vos oreilles ! Effets mécaniques du bruit (intensité) Stéréocils Cross-link A trop vouloir tirer sur la corde, elle risque de casser… 1 4 Une seule exposition suffit !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Déplacement des stéréocils (1/10 mm) (100 m) 120 dB SPL 0 dB SPL Stéréocil 300 m Signature histopathologique Effets mécaniques Effets métaboliques Les Mardis de Fernand Widal. Metranep 1. Rappels physiologiques 2. Effets du bruit Effets métaboliques et mécaniques 3. Effets des ototoxiques Ototoxiques extra professionnels : Aminosides, antitumoraux, diurétiques… Ototoxiques professionnels : effets périphériques 4. Effets centraux des ototoxiques professionnels 5. Effets combinés bruit + agents ototoxiques 6. EchoScan: un nouvel outil destiné à la prévention 33 Amoxicilline Antibiotique Utilisation thérapeutique Amikacine infection nosocomiale Gentamicine pneumonie, méningite Tobramycine associé avec gentamicine Kanamycine tuberculose résistance Néomycine Streptomycine infection de peau et muqueuse endocardite, tuberculose V Intox Voie d'intoxication (1) Voie d'intoxication (2) Les aminosides sont hydrophiles Les aminosides se concentrent donc dans l’endolymphe Aminosides Périlymphe Les aminosides traversent la barrière hémato-labyrinthique Complexe AG-Fe Condensation de la chromatine et fragmentation du DNA Rybak et al. Ototoxicity. (2007) 72, 931-935. Caractéristiques Fréquences élevées 8-12 kHz Une signature histopatho : CCE1, CCE2 et CCE3 Une clairance dans les liquides de l’oreille interne pouvant durer jusqu’à 3 mois Les AG forment des complexes avec le Fe, ils se lient aux phospholipides, s’accumulent dans les lysosomes, stimulent la formation de radicaux libres. Ils sont cochléo et vestibulotoxiques + = Synergie Les diurétiques Le furosémide (lasilix) L’acide éthacrynique (édécrine) Le bumétanide Périlymphe [K+] Endolymphe Périlymphe Les diurétiques perturbent la [potassique] de l’endolymphe +80mv Modification des équilibres ioniques entre endolymphe et milieu intracellulaire -60mv Ototoxicité diurétiques vs. aminosides - Effets rapides. La latence de l’accident cochléaire est brève, quelques min. seulement après ingestion - La surdité est temporaire, elle disparaît en même temps que la clairance sanguine du diurétique - Seule la cochlée est touchée, pas de vestibulotoxicité constatée - Absence de synergie avec les effets du bruit AT Carboplatine Cisplatine Les anticancéreux Les anticancéreux se concentrent dans l’endolymphe Anticancéreux Aminosides Périlymphe Les anticancéreux perturbent et traversent la barrière hémato-labyrinthique Ototoxicité du cis et carboplatine Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate oxidase NOX-3 Radicaux libres Rybak et al. Ototoxicity. Kidney International (2007) 72, 931-935. anticancéreux ? - Comme les antibiotiques, les anticancéreux ont une clairance dans les liquides de l’oreille interne pouvant durer jusqu’à 3 mois. - Quant à la synergie des effets des anticancéreux avec le bruit, elle n’a pas été évaluée chez l’homme. - Chez l’animal (rat et chinchilla), la synergie des effets des anticancéreux avec le bruit ne fait aucun doute. Hôpital Médecin de famille Les Mardis de Fernand Widal. Metranep 1. Rappels physiologiques 2. Effets du bruit Effets métaboliques et mécaniques 3. Effets des ototoxiques Ototoxiques extra professionnels : Aminosides, antitumoraux, diurétiques… Ototoxiques professionnels : effets périphériques 4. Effets centraux des ototoxiques professionnels 6. EchoScan: un nouvel outil destiné à la prévention 50 Le cadnium Le germanium Le monoxide de carbone et l'acide cyanhydrique Les solvants aromatiques Les solvants aromatiques peintures, vernis, encres, Toluène adhésifs et plastiques Xylènes peintures, vernis, encres, insecticides, caoutchouc et produits pharmaceutiques Styrène résine de polystyrène renforcée à la fibre de verre Où trouve-t-on le toluène ? peintures, vernis, encres d’impressions, dégraisseurs… rotogravure printing … Où trouve-t-on le styrène ? résine de polystyrène renforcée à la fibre de verre peintures, vernis, encres, adhésifs, plastiques Intox route Voie d'intoxication (1) Charge sanguine : Cart TOL inhalation Artères cochléaires Stria vascularis Voie d'intoxication (2) Sulcus ext. Le chemin emprunté par les solvants pour atteindre les cellules ciliées Tectorial membrane K+ K+ K+ L’altération des cellules de Hensen et des Deiters perturbe l’environnement ionique autour des CCE et modifie la réabsorption du K+ K+ Empoisonnement Péroxidation des lipides Control Membrane des cellules ciliées 2 signatures histopathologiques différentes CCI CCE1 CCE2 CCE3 CCI 4 CCE1 CCE2 CCE3 Effets mécaniques Effets métaboliques Empoisonnement Péroxidation au K+ des lipides: radicaux libres Les Mardis de Fernand Widal. Metranep 1. Rappels physiologiques 2. Effets du bruit Effets métaboliques et mécaniques 3. Effets des ototoxiques Ototoxiques extra professionnels : Aminosides, antitumoraux, diurétiques… Ototoxiques professionnels : effets périphériques 4. Effets des ototoxiques professionnels sur les centres auditifs 5. EchoScan: un nouvel outil destiné à la prévention 62 Données électrophysiologiques : potentiels auditifs évoqués Perte auditive dB Exposition: 6h/j; 5j/s; 4s 40 35 Bruit + STYRENE 30 Bruit 97 dB 25 STYRENE 750 ppm 20 + 15 10 5 0 -5 2 3 4 5 6 8 10 12 16 20 24 32 kHz Données épidémiologiques Population n=473 Groupe témoin n=157 (o ppm+73 dB) 89.2dB(A) n=66 87dB(A) + 34 n=56 ppm 59.9 ppm n=194 Odd Ratio (styrene) = 5.2 fois plus grande que le groupe de référence Odd Ratio (noise) = 3.3 fois plus grande que le groupe de référence Odd Ratio (styrene+noise) = 11 fois plus grande que le groupe de référence Comment peut-on expliquer la synergie des effets du bruit et des solvants sur l’audition? + = Récepteur vs. SNC auditif Les effets du toluène “solvants aromatiques” sur le SNC auditif Réflexe de l’OM Voies auditives efférentes Voies auditives afférentes Venet et al. (2011) Tox Sci 119, 146–155] Colliculus inferieur Noyau cochléaire dorsal Réflexe olivo-cochléaire Rumeau et al. (2011) Tox Sci 121, 140–155 Réflexe d’oreille moyenne Contraction bilatérale. 2 muscles dans l’oreille moyenne Action de protection acoustique Degré d’atténuation dépend de la fréquence et de l ’intensité Optimisation du décodage du signal dans le bruit de fond Potentiel cochléaire microphonique : PMC Injection de solvant Cathéter circulaire Stimulations acoustiques Ipsi : 4 kHz contro :12 kHz Lataye et al. (2007) Hear Res 230, 34-42. Lataye et al. (2007) Hear Res 230, 34-42. Amplitude du PMC dB 1 0 -1 -2 -3 -4 Temps sec Tol injection -5 0 500 1000 1500 2000 12 kHz - BBO 4 kHz - BBO 2500 Solvants aromatiques Amplitude du PMC 6 dB 4 Toluene 2 Xylene Styrene 0 -2 Injection Temps sec -4 -400 -300 -200 -100 0 100 200 300 400 500 600 Les solvants aromatiques peuvent perturber le réflexe de l’oreille moyenne Par quel mécanisme ? Voie motrice est cholinergique 4DAMP = 4-diphenylacetoxy-Nmethylpiperidine-methiodide DBE = dihydro--erythroidine hydrobromide mAchR vs. nAchR ? Antagonistes cholinergiques 116mM 691µM 122µM 175µM Injection Temps (sec) Antagonistes des canaux Ca2+ voltage-dépendants ω-conotoxin verapamil Bloqueur neuronal N-, P/Q-type Ca2+ Bloqueur musculaire L-type Ca2+ Amplitude du PMC 8 6 dB 6 312.5 µM 83.5 µM 4 4 211.4 µM Time (s) 2 -400 1250 µM 2 0 0 -2 625 µM 145.2 µM Injection Injection -200 0 200 400 600 -2 -400 -200 0 200 400 Temps (sec) 600 Conclusions Les solvants aromatiques peuvent inhiber : les récepteurs neuronaux cholinergiques (conotoxin bloque les VDCC) Effets synergiques: Les solvants aromatiques modifient le réflexe de protection de telle sorte que l’énergie acoustique pénétrant dans la cochlée est plus grande et par là-même plus traumatisante pour le récepteur. Dr. Pierre Campo Et si vous n’étiez pas encore convaincus des effets … … centraux des solvants aromatiques Présentation INRS 15/02/10 Présentation INRS24/04/2013 76 76 Génération des vapeurs de toluène Les animaux étaient anesthésiés PDA cubiques 80,0 366-6000-75 F2-F1 70,0 F2+F1 60,0 2F1-F2 2F2-F1 Niveau (dB) 50,0 3F1-2F2 3F2-2F1 40,0 4F1-3F2 4F2-3F1 30,0 20,0 Système de mesure du ROM 10,0 0,0 -10,0 -20,0 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 Frequence (Hz) 14000 16000 18000 20000 Impact de l’anesthésie sur le Réflexe de l’Oreille Moyenne (ROM) 7 Amplitude du ROM (dB) 6 Isoflurane - rat # 29-11087 5 Ketamine-Xylazine - rat # 7-11048 4 Pentobarbital - rat # 4-12009 anesthésiques 3 2 1 0 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Temps (min) Toluène contrebalance les effets des anesthésiques sur le ROM 6 Amplitude du ROM (dB) 5 rat # 5 - Atmospheric TOL=1016 ppm 8 rat # 8 - Atmospheric TOL=644 ppm 6 4 rat # 12 - Atmospheric TOL=380 ppm 4 rat # 14 - Atmospheric TOL=0 ppm 2 3 0 -10 2 10 30 1 Toluène 0 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 Temps (min) Toluène contrebalance les effets des anesthésiques sur le ROM 6 ROM amplitude (dB) Pentobarbital - rat # 10-11087 5 Isoflurane - rat # 29-11087 Ketamine/Xylazine rat # 21-11087 4 3 2 1 Flash exposition au toluène 0 30 25 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 Temps (min) ? Hypothèses phospholipides Protéines toluène Perturbations centrales dues aux solvants aromatiques ROM Plasticité 6 dB ROC 1 dB Plasticité cérébrale Downregulation gabaergique des récepteurs Colliculus inférieur Noyau cochléaire dorsal Salvi et al (1997) Acoustical signal processing in the central auditory system. Syka Edition Plenum, NY, pp. 477-488cc NCD « Upregulation cholinergique des récepteurs Kaltenbach (2007) Hear. Res. 226: 232-243. Audiogramme tonal : une mesure subjective pour évaluer la dégradation du récepteur auditif. SM = d-500 +d-1000 + d-2000 + d-4000 Présentation INRS 15/02/10 Présentation INRS24/04/2013 85 4 85 Tableau 42, décret 2003-924 du 25 septembre 2003 L’audiométrie est le test de référence pour reconnaître une surdité professionnelle • Les pertes auditivescentral doivent avoir une origine cochléaire. Hearing loss: plasticity in the • Les problèmes de transmission ne sont pas pris en compte pour valider une perte d’audition professionnelle. ageing process. • La moyenne du déficit auditif doit être supérieure à 35 dB pour la Pierre Campo Nancy, Francetonales. meilleure oreille. Basée sur -des mesures audiométriques SM = d-500 +d-1000 + d-2000 + d-4000 4 SM > 35 dB • Audiométrie vocale : il doit y avoir concordance entre les différentes audiométries (surdité de perception); sinon examens complémentaires Les Mardis de Fernand Widal. Metranep 1. Rappels physiologiques 2. Effets du bruit Effets métaboliques et mécaniques 3. Effets des ototoxiques Ototoxiques extra professionnels : Aminosides, antitumoraux, diurétiques… Ototoxiques professionnels : effets périphériques 4. Effets centraux des ototoxiques professionnels 5. EchoScan: un nouvel outil destiné à la prévention Fonctionnement des OM et OI reposant sur les mesures d’otoémissions acoustiques 87 Oto-émissions acoustiques (OEA) CCEs f1 f2 Origine des produits de distorsion acoustique cubiques PDA F1 F2 H.F. L.F. PDAs EchoScan = PDA + stimulation controlatérale primaires PDAs f2 2f1 – f2 f1 breveté en septembre 2012 Sonde ipsilatérale PDA Stimulation controlatérale EchoScan et réflexe de l’oreille moyenne Reflexe : Stimulation par impulsions 40 38 SC 28 SC 36 26 34 24 32 22 30 20 28 18 26 16 24 14 22 12 20 10 18 8 16 6 14 4 12 2 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 Amplitude du reflexe (dB) Amplitide PDA (dB) 30 Stimulation Contro 40 Temps (s) Avantages Avantages et perspectives de l’EchoScan Exploration de l’oreille moyenne et interne en un seul appareil PDA • Mesure objective • Reflète le fonctionnement des cellules ciliées externes. • Environnement moins contraignant (bruit de fond, Isolement) REFLEXE • Meilleure sensibilité attendue (détection du reflexe pour des stimulations plus faibles que par impédancemétrie) • Permet de distinguer les effets du bruit et des solvants aromatiques EchoScan un outil de prévention Mise en évidence des situations préjudiciables pour l’audition : Bruit Solvants aromatiques (toluène, styrène) Co-exposition bruit et solvants Contrôle chez un groupe témoins (sans bruit ni solvant) EchoScan : Objectif Prévention Diagnostiquer les personnes dont le récepteur auditif est mis à mal avant de constater un défit auditif irréversible EchoScan va revaloriser les mesures de ROM en prévention Stanislas square Merci pour votre attention Nancy