Traitement de la TB
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Traitement de la Tuberculose Active Michael Lauzardo, MD MSc. Directeur, Centre Sud-Est National de la Tuberculose Chef, Division des Maladies Infectieuses et Médecine Globale Université de Floride Traitement “Comment la Bataille Contre la TB a été Gagné . . . Et Presque Perdu " 1944 - La streptomycine Introduit 1946 - Youmans reconnaît résistance SM 1951 - nécessité d'une thérapie multimédicamenteuse 1952 - PZA introduit 1952 - INH introduit 1961 - EMB introduit 1966 - La rifampicine introduit “Le Seigneur a créé les médicaments hors de la terre et celui qui est sage ne sera pas détester eux." - Waksman Prix Nobel 1952 Introduction Le traitement de la tuberculose exige la polythérapie pour éviter la sélection de mutants résistants naturelles. Les schémas de combinaisons initiales ont été définis par ce qui était disponible au milieu du XXe siècle, à savoir, streptomycine, acide para-aminosalicylique et isoniazide. Nouveaux médicaments ont été mis au point, ils ont été testés avec les médicaments plus anciens jusqu'à ce que l'actuel régime d'isoniazide, rifampicine et pyrazinamide (souvent avec l'éthambutol comme un quatrième médicament) a été défini. Introduction M. tuberculosis se développe lentement . M. tuberculosis est généralement classés en deux souspopulations : ceux qui sont métaboliquement active et la reproduisant, et ceux qui le sont pas. Typiquement, les régimes de traitement efficaces contiennent des agents qui agissent surles deux souspopulations. Les organismes persistants sont métaboliquement inactives et ne reproduisent pas activement; par conséquent, leur élimination nécessite une durée de traitement prolongée. La capacité des médicaments pour tuer ces mycobactéries persistantes est appelée activité stérilisante. Principes Généraux de la Chimiothérapie pour la Maladie de la TB Existence de bacilles mutants avec la résistance innée à l'action des antibiotiques Développement de la Résistance I INH RIF I INH I INH I INH I I I I RIF INH Principes Généraux de la Chimiothérapie pour la Maladie de la TB Existence de bacilles mutants avec la résistance innée à l'action des antibiotiques Croissance lente ou intermittente de mycobactérie qui permet la persistance des micro-organismes viables malgré un traitement antibiotique prolongé , car les seuls organismes activement de réplication sont tués par les antibiotiques Traitement de la TB M. TB. existe en – Deux États croissance active Latente – Trois environnements A l'intérieur des macrophages – Intracellulaire Extracellulaire – Souvent dans les cavités pulmonaires A l'intérieur des granulomes TX de la TB Site de l'activité de médicaments antituberculeux DROGUE EXTRA MACRO GRAN. INH ++ + + RIF ++ ++ +++ ++ ++ PZA EMB + STM + + TX de la TB Le traitement initial visait à – Organismes extracellulaires – Stériliser des expectorations – Réduire l'infectivité Traitement secondaire visant à – Élimination de l'organisme de Macrophage Granulomes TX de la TB DEUX PREMIERS MOIS QUATRE MOIS APRÈS LA CONVERSION INH 300 MG/J PO 300 MG/J RIF 600 MG/J PO 600 MG/J PZA 15-30 MG/KG/J PO EMB 15-25 MG/KG/J PO STM 1 GM/J IM Traitement de la TB (Lignes Directrices des CDC 2003) Commencez avec quatre médicaments chez tous les patients (chez les patients des régions où la résistance à l'INH dépasse 4 > %) – Département de la santé publique a la responsabilité principale pour le traitement – INH , RIF , PZA et EMB ou SM jusqu'à sensibilités retour – Une fois pansensitive, cesser EMB, après deux mois de traitement, cesser PZA – Continuer INH et RIF pour quatre mois de plus pour un total de six mois Doit avoir la conversion de la culture de deux mois (prolonger la thérapie) Régime de six mois bon pour HIV(-) et (+) Pouvez utiliser le régime deux fois par semaine ou trois fois par semaine Traitement de la TB (Lignes Directrices des CDC 2003) Surveiller le respect et la toxicité TOD (DOT) préféré, les pilules combinées pour auto administré INH, rifampicine, EMB sans danger pendant la grossesse, PZA (besoin de neuf mois perscription sans PZA) Corticostéroïdes pour la constriction péricardique, la méningite chez les enfants, rôle dans la maladie endobronchique Culture négative (“La TB Clinique”) – quatre mois de thérapie efficace ATS/CDC/IDSA Directives de Traitement 2003 La responsabilité pour la réussite du traitement est clairement assignée aux services de la santé publique Des recommandations fortes pour la gestion de cas centrée sur le patient initial et TOD Vous recommandons d'obtenir des cultures de crachat à deux mois pour identifier une rechute potentielle Prolongée de traitement pour ceux qui sont encore avec les cultures positives à deux mois et cavités sur radiogrpahie thoracique Rôle de la rifabutine, rifapentine et fluoroquinolones Fin de traitement définie par le nombre de doses ainsi que la durée de la thérapie Principaux Objectifs du Traitement de la TB Guérir le patient, de minimiser les risques de décès/invalidité de prévenir la transmission à d'autres personnes Fournir une thérapie plus sûre, plus efficace en moins de temps Prescrire plusieurs médicaments auxquels les organismes sont sensibles Ne jamais traiter avec un seul médicament ou ajouter un seul médicament à un régime défaillant Assurer l'adhérence et la fin du traitement Développer le Traitement et le Plan de Surveillance Plan devrait inclure Description du schéma de traitement Méthodes d'évaluation/de veiller au respect Méthodes de surveillance pour la réponse au traitement et effets secondaires Adhérence Résultats de la non-adhésion à un traitement inadéquat Peut conduire à l'échec du traitement, rechute, transmission continue et la résistance aux médicaments Clinicien responsable de la fin du traitement Pour assurer l'adhérence, fournir l'éducation, gestion des dossiers, TOD, incitations et facilitateurs et pilules combinées Si elles échouent, prendre des mesures plus restrictives Gestion des Cas Stratégie d'assurer aux patients un traitement complet. Trois éléments: Attribution de la responsabilité Effectuer un examen systématique régulier Élaborer des plans pour éliminer les obstacles à l'adhésion Les gestionnaires de cas doivent s'assurer les patients sont informés de TB, thérapie est continue, et les contacts sont correctement évalués Traitement Directement Observé (TDO/DOT) Travailleur de santé montres patient avaler chaque dose DOT est préférable stratégie de gestion pour tous les patients Peut réduire la résistance acquise de drogue, l'échec du traitement , et les rechutes Presque tous les schémas peuvent être intermittents si donné comme DOT DOT réduit le nombre total de doses et de rencontres Pour la tuberculose pharmacorésistante, utiliser le régime quotidien et DOT Régimes de Traitement de TBMaladie Quatre schémas recommandées pour le traitement de la TB sensible aux médicaments, avec des options différentes pour le nombre de doses et pour la durée de la phase de continuation Phase initiale : quatre médicaments classiques (INH, RIF, PZA, EMB) pendant 2 mois (on exclut PZA) Phase de continuation : encore 4 mois; 7 mois pour certains patients Régimes de Traitement de TBMaladie (cont.) Quand utiliser la phase de continuation de 7 mois : La maladie est cavitaire et culture d'expectorations est positive à la fin de la phase initiale; Phase initiale exclus PZA; ou INH et RPT une fois par semaine utilisés dans la phase de continuation , et la culture est positif à la fin de la phase initiale. Schéma 1 pour le Traitement de la TB Pulmonaire, Sensible aux Médicaments 6 Mois de Traitement Standard pour la Plupart des Patients Phase initiale INH, RIF, PZA EMB tous les jours (7 ou 5 jours/semaine) pendant 8 semaines Options de phase de continuation de 4 mois 1) INH, RIF tous les jours (7 ou 5 jours/semaine) pendant 18 semaines 2) INH, RIF par intermittence (2 jours/semaine ou 1 jour/semaine pour INH, rifapentine) pendant 18 semaines Schéma 2 pour le Traitement de la TB Pulmonaire, Sensible aux Médicaments 6 Mois Tous les Jours + Les Options de Dosage Intermittents Phase initiale INH, RIF, PZA EMB tous les jours (7 ou 5 jours/semaine) pendant 2 semaines, puis 2 jours/semaine pendant 6 semaines Options de phase de continuation de 4 mois 1) ) INH , RIF quotidien (2 jours/semaine) pendant 18 semaines 2) INH, RPT par intermittence (1 jour/semaine) pendant 18 semaines Schéma 3 pour le Traitement de la TB Pulmonaire, Sensible aux Médicaments Options de 6 Mois de Dosage Intermittent Phase initiale INH, RIF, PZA, EMB par intermittence (3 jours/semaine) pendant 8 semaines Phase de continuation de 4 mois INH, RIF par intermittence (3 jours/semaine) pendant 18 semaines Schéma 4 pour le Traitement de la TB Pulmonaire, Sensible aux Médicaments 7 Mois Régime sans Pyrazinamide Phase initiale EMB INH, RIF, tous les jours (7 ou 5 jours/semaine) pendant 8 semaines Options de phase de continuation de 7 mois 1) INH, RIF tous les jours (7 ou 5 jours/semaine) pendant 31 semaines 2) INH, RIF par intermittence (2 jours/semaine) pendant 31 semaines Achèvement du Traitement Définie comme l'ingestion nombre de doses prescrites dans le délai prescrit La durée dépend des médicaments utilisés, la susceptibilité de l'isolat, et la réponse du patient à des médicaments La plupart des patients peuvent être traités avec la thérapie de 6 mois our de 9 mois; 6 mo est utilisé pour la plupart des patients Surveillance des Patients Examens Recommandés pour la Surveillance de Base Patient Tous les patients Les patients à risque pour l'hépatite B ou C (par exemple, utilisateur de drogues injectables, nés en Asie ou, ou infectées par le VIH) Les patients qui prennent EMB Patients infectés par le VIH Test Recommandé Mesure des aminotransférases (AST, ALT), de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et de la créatinine sérique et une numération plaquettaire Effectuer des tests sérologiques Testez l'acuité visuelle (Snellen) et la vision des couleurs (Ishihara) Obtenir numération de CD4+ lymphocytes Surveillance des Patients (cont.) Surveillance Pendant le Traitement Patient Tous les patients Les patients qui prennent EMB Les patients qui ont la maladie de la TB extrapulmonaire Test Recommandé Répétez au moins évaluations cliniques mensuelles à • Identifier les éventuels effets indésirables de médicaments • Évaluer le respect • Question mensuelle relative des troubles visuels • Répéter l'essai mensuel de l'acuité visuelle (Snellen) et la vision des couleurs (Ishihara) pour les patients dont la dose est supérieure à 15-20 mg/kg et ceux qui ont reçu EMB pour > 2 mois L'évaluation dépend de • Sites concernés • Facilité avec laquelle les spécimens peuvent être obtenus Évaluer la Réponse au Traitement Évaluer la réponse du patient au traitement à l'aide de trois méthodes : Évaluation clinique, examen bactériologique, radiographie thoracique Effectuer des évaluations cliniques au moins tous les mois ; après que 2 mois de traitement, si les symptômes ne permettent pas de résoudre, réévaluer pour Maladie potentiel de résistance aux médicaments La non-observance au traitement drogue Évaluer la Réponse au Traitement (cont.) Examen bactériologique Si les cultures ne convertissent pas au négatif après 3 mois de traitement, évaluer le patient pour les questions relatives à la résistance et de l'adhérence des drogues; après 4 mois, envisager un traitement a échoué La radiographie pulmonaire Les patients avec cultures négatifs devraient avoir une radiographie pulmonaire après 2 mois de traitement et à la fin du traitement Évaluer la Réponse au Traitement (cont.) Moniteur pour effets indésirables Effets indésirables courants incluent Problèmes gastro-intestinaux Hépatite Éruption Fièvre Cas de Discussion: femme âgée de 62 ans ayant des antécédents d'abus d'alcool Causes d'une Réponse Inadéquate au Traitement Le non respect des!!!!!!!!!!!!!!!!! – DOT – Détention involontaire Augmentation de la résistance aux médicaments/sensibilités incorrectes Malabsorption/augmente le métabolisme Incapacité de drogues à pénétrer les tissus affectés Première Ligne Drogues Plus efficace – Bactéricide vs. Statique – Proportion PK /MIC ratio supérieur Plus d'expérience Faible incidence des effets indésirables des médicaments (EIM) Moins cher Plus facile à administrer Isoniazide Isoniazide Isoniazide (INH) est un agent de première ligne pour le traitement de toutes les formes de tuberculose causées par des organismes connus ou présumés être sensibles à la drogue. Il a une profonde activité bactéricide précoce contre cellules se divisant rapidement . Adultes (au maximum): 5 mg/kg (300 mg) par jour; 15 mg/kg (900 mg) une fois, deux fois ou trois fois par semaine. Enfants (maximum): 10 - 15 mg/kg (300 mg) par jour ; 20 à 30 mg/kg (900 mg) deux fois par semaine. Préparations. Comprimés (50 mg, 100 mg, 300 mg); sirop (50 mg/5 ml); solution aqueuse (100 mg/ml) pour injection intraveineuse ou intramusculaire. Effets Indésirables de L'Isoniazide Une élévation asymptomatique des transaminases: Élévations jusqu'à cinq fois la limite supérieure de la normale sont observées chez 10 - 20% des personnes recevant INH seul pour la ITL. Hépatite clinique : l'hépatite s'est produite à seulement 0,1--0,15 % de 11 141 personnes recevant INH seul comme traitement pour l'infection tuberculeuse latente dans un programme de lutte contre la tuberculose en milieu urbain. Dans la méta-analyse, le taux d'hépatite clinique a été de 1,6 % lors de l'INH a été administré avec d'autres agents, sans compter RIF, le risque est plus élevé lorsque le médicament a été combinée avec RIF, soit une moyenne de 2,7% dans 19 rapports. Effets Indésirables de L'Isoniazide L'hépatite mortelle : une vaste enquête estime le taux d'hépatite mortelle à 0,023%. – Le risque peut être augmenté chez les femmes. – La mort a été associée à une administration continue d'INH malgré l'apparition des symptômes de l'hépatite. Neurotoxicité périphérique : cet effet indésirable est reliée à la dose et est rare (moins de 0,2 %). Le risque est accru chez les personnes présentant d'autres troubles qui peuvent être associées à la neuropathie tels que les carences nutritionnelles, le diabète, l’infection par le VIH, insuffisance rénale et l'alcoolisme, ainsi que pour femmes enceintes et allaitantes. Effets Indésirables de L'Isoniazide Effets sur le système nerveux central: des effets tels que la dysarthrie, l’irritabilité, des convulsions, dysphorie, et incapacité à se concentrer. Syndrome pseudo-lupique: environ 20% des patients recevant INH développer des anticorps antinucléaires. Moins de 1% développer cliniques de lupus érythémateux. Réactions d'hypersensibilité Empoisonnement de monoamine (l'histamine/tyramine): Ceci a été rapporté à se produire après l'ingestion d'aliments et de boissons à teneur élevée de monoamine mais il est rare. Diarrhée : Utilisation de la préparation liquide commerciale d'INH, parce qu'il contient sorbitol, est liée à la diarrhée. INH Bactéricides Mécanisme d'Action (MOA) – Synthèse de l'ADN diminue – Interfère avec des enzymes différentes Synthèse de l'acide mycolique pour paroi cellulaire – Améliore la perméabilité des autres médicaments Spectre – M. TB seulement Croissance rapide Interactions médicamenteuses INH INH – Phénytoïne – Théophylline – Warfarine – Benzodiazépines – Cyclosérine Rifampicine Rifampicine (RIF) est un agent de première ligne pour traitement causée par des organismes ayant une sensibilité connue ou présumée au médicament. Il a une activité contre les organismes qui se divisent rapidement (début activité bactéricide) et contre les populations bactériennes semidormant, ce qui représente son activité de stérilisation. Rifampicine est une composante essentielle de tous les schémas de courte durée. Adultes (au maximum): 10 mg/kg (600 mg) une fois par jour, deux fois par semaine ou trois fois hebdomadaire. Enfants (maximum): 10 - 20 mg/kg (600 mg) une fois par jour ou deux fois par semaine. Préparations. Capsules (150 mg, 300 mg) ; contenu de la capsule peut se trouver mélangé à un diluant approprié pour préparer une suspension orale; solution aqueuse pour administration parentérale. Effets Indésirables de Rifampicine Réactions cutanées : prurit avec ou sans éruption cutanée peut se produire autant que 6 % des patients, mais est généralement auto-limitée. Réactions vrai d'hypersensibilité plus sévères sont rares, survenant dans 0,07-0,3 % des patients. Réactions gastro-intestinales Symptômes pseudo-grippaux: cela peut se produire dans 0,40,7% des patients recevant 600 mg deux fois par semaine, mais pas avec tous les jours. Hépatotoxicité : Hyperbilirubinémie asymptomatique transitoire peut-être survenir chez jusqu'à 0,6 % des patients recevant le médicament. Une hépatite clinique plus grave qui, en général, a un pattern cholestatique peut-être également survenir. Effets Indésirables de Rifampicine Les réactions immunologiques sévères: En plus de réactions cutanées et syndrome grippale, d'autres réactions considérées comme médiation immunitaire sont les suivants: thrombocytopénie, anémie hémolytique, une insuffisance rénale aiguë, et le purpura thrombotique thrombocytopénique. Ces réactions sont rares, chaque survenant en moins de 0,1 % des patients. Décoloration orange des fluides corporels (crachat, urine, sueur, larmes): il s'agit d'un effet universel de la drogue. Les patients doivent être avertis de cet effet dans le temps de traitement est commencé. Lentilles de contact souples et les vêtements peuvent être définitivement colorées. Effets Indésirables de Rifampicine Les interactions médicamenteuses dues à l'induction des enzymes des microsomes hépatiques : Il ya un certain nombre d' interactions médicamenteuses avec des conséquences potentiellement graves. Particulièrement préoccupants sont des réductions, souvent à des niveaux inefficaces, les concentrations sériques des médicaments courants, tels que les contraceptifs oraux, la méthadone, et la warfarine. Il y a de plus importantes des interactions bidirectionnelles entre rifamycines et agents antirétroviraux. Parce que les informations concernant les interactions médicamenteuses rifamycine évolue rapidement, les lecteurs sont priés de consulter le site web de CDC www.cdc.gov/nchstp/tb / pour obtenir le plus de renseignements à jour ou de la http://hivinsite.ucsf.edu/arvdb?page=ar-00-02 Rifampicine Bactéricides Mécanisme d'Action – Inhibe la synthèse d'ARN dépendante de l'ADN Spectre – M. TB, espèce de mycobactéries Non tuberculeuses – Rapide et à croissance lente – Staph, legionella, SARM, méningite meningicoccal – Gram négatifs organismes : KLEB., E. coli, shigella RIFAMPICINE Dose – Enfant : 10-20 mg/kg/jour – Adulte : 10 mg/kg/jour, pas plus de 600 mg/jour donné de tous les jours, deux fois par semaine, ou trois fois par semaine Effets Indésirables des Médicaments – GI – anorexie, diarrhée, dysphagie – Éruption cutanée, prurit (6%) – Arthralgies, myalgies – Hépatique Hyperbilirubinémie – 0,6% Hépatite – seul à 0%, 2,7% avec l’INH, – Une thrombopénie < 0,1% – Une diminution de thyroïde, surrénales, VIT D, etc. Interactions Médicamenteuses Rifampicine Anticoagulants oraux Benzodiazépines Méthadone Contraceptifs oraux Sulfonylurées Théophylline Lévothyroxine Inhibiteur des canaux calciques (dilt., niféd, vérap) Les bêta-bloquants VIH-PI Phénytoïne Méthadone Sulfonylurées lévothyroxine Rifabutine La rifabutine est utilisée comme un substitut pour le RIF dans le traitement de toutes les formes de la tuberculose. La drogue est généralement réservée aux patients qui reçoivent des médicaments ayant des interactions avec la rifampicine inacceptables ont expérimenté l'intolérance à la rifampicine. Adultes (maximum): 5 mg/kg (300 mg) par jour, deux fois, ou trois fois par semaine. La dose peut devoir être ajustée quand il y a l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de protéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. (http://www.cdc.gov/nchstp/tb/, pour obtenir les informations les plus récentes.) Enfants: Dosage approprié est inconnue Effets Indésirables de la Rifabutine La toxicité hématologique: – Dans un essai contrôlé contre placebo, à double insu portant sur des patients atteints du syndrome avancée d'immunodéficience acquise (sida) (numération des lymphocytes CD4 + < 200 cellules/µl), neutropénie ont eu lieu dans 25% contre 20% chez les patients recevant le placebo (p = 0,03). – Neutropénie assez grave pour nécessiter l'arrêt du médicament s'est produite chez 2% des patients recevant le médicament. – L'effet est dose associée, qui se produisent plus fréquemment au quotidien que l'administration intermittente de la même dose. – Dans plusieurs études de patients avec et sans infection par le VIH, ni neutropénie ni thrombopénie a été associée à la rifabutine. Effets Indésirables de la Rifabutine Uvéite: Il s'agit d'un rare (moins de 0,01%) complication lorsque le médicament est administré seul à une dose standard (300 mg/jour). L'accident est plus élevé (8%) avec des doses plus élevées ou lorsqu'il est utilisé en combinaison avec des agents antimicrobiens macrolide. Symptômes gastro-intestinaux : ces symptômes sont apparus chez 3% des patients avec une infection à VIH avancée donnée 300 mg/jour. D'autres effets secondaires moins fréquents: – Polyarthralgies, – Hepatotoxity, – Pseudojaundice, – Éruption cutanée, – Syndrome pseudo-grippal: Rifabutine Nom commercial: Mycobutin Dérivé de la rifampicine Approuvé pour la prévention du complexe Mycobacterium avium Essais pour la prévention des MTB a commencé en février 1995 Interfère avec la synthèse de l'ADN Bacteriacidal ou bactériostatique Rifabutine Se décolore les fluides corporels Hypersensibilité croisée avec la rifampicine Résistance croisée avec la rifampicine Moins d'effet hépatique que RIF Inducteur enzymatique moins puissant que le RIF Rifabutine ADR – Neutropénie – liée à la dose – L'hépatite < 1% – Éruption cutanée < 0,1% – Syndrome grippal < 0, % – Uvéite – 8% à des doses plus élevées, macrolides, PI Pyrazinamide (PZA) Rôle dans le schéma thérapeutique. Pyrazinamide (PZA) est un agent de première ligne pour le traitement de toutes les formes de tuberculose causées par des organismes ayant une sensibilité connue ou présumée à la drogue. La drogue est censée exercer une plus grande activité contre la population d'organismes dormants ou semi dormants contenues dans les macrophages ou l'environnement acide de foyers caséeux (54). Adultes : 20-25 mg/kg/jour. Enfants (maximum): 15-30 mg/kg (2,0 g) par jour ; 50 mg/kg deux fois par semaine (2,0 g). Préparations. Comprimés (500 mg, sécable). Pyrazinamide Effets Indésirables de PZA Hépatotoxicité : Premières études utilisant des doses de 40-70 mg/kg/jour a signalé des taux élevés d'hépatotoxicité. Toutefois, dans les essais de traitement avec plusieurs autres médicaments, y compris INH, toxicité hépatique a été rare à des doses de 25 mg/kg/jour ou moins. Dans une étude, toutefois, hépatotoxicité imputable à PZA utilisé à des doses standard est survenu à un taux d'environ 1%. Des symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements): anorexie doux et nausées sont communs aux doses standards. Nausées vomissements et graves sont rares, sauf à des doses élevées. Effets Indésirables de PZA Nongouty polyarthralgie: Polyarthralgies peuvent survenir chez jusqu'à 40% des patients recevant des doses quotidiennes de PZA. Dans les essais cliniques de PZA dans la phase initiale intensive de traitement, athralgias n'a été relevé à constituer un problème important. Hyperuricémie asymptomatique: C'est un effet attendu de la drogue et est généralement sans conséquences néfastes. L'arthrite goutteuse aiguë: Goutte aiguë est rare sauf chez les patients atteints de la goutte préexistante, généralement une contre-indication à l'usage de la drogue. Éruption morbilliforme transitoire: Ceci est habituellement résolutive et n'est pas une indication de l'abandon de la drogue. Dermatite : PZA peut causer des dermatites photosensibles Pyrazinamide Bactéricides Mécanisme d'Action: ?? Spectre – M.TB seulement - nécessite milieu acide – Pénètre la paroi cellulaire bien Foyers intracellulaire et caseus Organismes à croissance lentes PZA Dose – qd de 15-30 mg/kg – 50-70 mg/kg/jour deux fois par semaine ou trois fois par semaine Dose max : qd 2 gm, 3 gm trois fois par semaine, 4 gm deux fois par semaine Effets Indésirables des Médicaments – Éruption cutanée, dermatite photosensible – Élevés d'acide urique, acide pyrazinoïque – Hépatotoxicité ~ 1% des doses > 25mg/kg – Polyarthralgies – 40% – Aggrave le diabète PZA Moniteur – Fonction hépatique – Les niveaux d'acide urique – La fonction rénale Ethambutol Ethambutol Rôle dans le schéma de traitement. Ethambutol (EMB) est un médicament de première intention pour le traitement de toutes les formes de la tuberculose. Il est inclus dans les schémas de traitement initial principalement à empêcher l'émergence de résistance RIF lorsqu'une résistance primaire à l'INH peut-être être présente. Adultes : 15-20 mg/kg/jour: Enfants (maximum): 15-20 mg/kg/jour (2,5 g); 50 mg/kg deux fois par semaine (2,5 g). Le médicament peut être utilisé sans risque chez les enfants plus âgés, mais doit être utilisé avec prudence chez les enfants chez lesquels l'acuité visuelle ne peut pas être surveillée Préparations. Comprimés (100 mg, 400 mg) ), pour administration orale Ethambutol Adverse Effects Névrite rétrobulbaire: Une diminution de l'acuité visuelle ou diminué de discrimination de couleur rouge-vert qui peut affecter un ou deux yeux. L'effet dépend de la dose, avec un risque minimal à une dose quotidienne de 15 mg/kg. Aucune différence n'a été trouvé dans la prévalence de l'acuité visuelle diminuée entre régimes qui contenait l'EMB à 15 mg/kg et ceux ne contenant ne pas de la drogue. Le risque de toxicité optique est supérieur aux doses plus élevées compte tenus de tous les jours (18% des patients recevant plus de 30 mg/kg/jour) et chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Névrite périphérique : il s'agit d'un effet indésirable rare. Réactions cutanées : réactions cutanées nécessitant la discontinuation de la drogue se produisent dans 0,2-0,7% des patients (68 Ethambutol Bactériostatique/ bactéricides Mécanisme d'Action – Interfère avec l'ARN, synthèse protéique – Nécessite l'organisme grandissant Spectre – M. TB., mycobactéries Non tuberculeuses EMB Dose ADR – 15-25 mg/kg/jour qd – Névrite optique – 25-30 mg/kg/jour trois fois par semaine Discrimination rouge/vert – 50 mg/kg/jour deux fois par semaine Acuité – Max : 2,5 gm/jour (1 600 mg/qd, 2,4 gm trois fois par semaine, 4 gm deux fois par semaine) – Ne pas dépasser 50 mg/kg/jour (18% > 50 mg/kg/j – Une augmentation d'acide urique EMB Moniteur – Vision Couleur Acuité – Fonction rénale – Les niveaux d'acide urique Produits mixtes Rifamate – 150 mg INH + 300 mg RIF – Particulièrement utile pour la phase d'extension de TX – Réduit le risque de non-conformité Traitement de la Tuberculose Active la Deuxième Partie "Thérapie DOT Fonctionne! " 95 % des patients atteints de tuberculose seront guéris par DOT – Diminue la morbidité et de mortalité et de coût (~ $1500/pt) – Diminue la propagation des maladies Moyenne patient atteints de tuberculose infecte 30 autres personnes – Diminution de la résistance Coûts MDR ~ $250 000 pour guérir avec seulement ~ 80 % de réussite 5 % des patients atteints de TB active sera incapable de terminer le traitement; nécessitant des interventions juridiques et installations de les guérir En S.F. un patient non conforme avec la TB- était responsable de 40 autres cas Discussion de Cas: de 2 ans contact étroit avec un cas à frottis positif Médicaments de Deuxième Intention Fluoroquinolones Les fluoroquinolones ciblent l'ADN gyrase et topoisomérase IV. Ces enzymes fonctionnent en cassant l'ADN de manière transitoire et en passant d'une région de l'ADN par le biais de la rupture au cours de la transcription et la réplication de l'ADN. Les médicaments forment des complexes de drogueenzyme et bloquent le mouvement de la polymérase et donc inhibent la croissance des cellules. Structure de Base des Quinolones Montée des Quinolones En 1985, Tsukamura a indiqué que 19 patients atteints de tuberculose pharmacorésistante répondent assez bien au traitement avec ce qui était alors une nouvelle fluoroquinolone, ofloxacine. Expérience clinique a rapidement suivi, en particulier dans l'épidémie de MDR de New York. Aucun essai randomisé des quinolones jusqu'à plus récemment et il y n'avait aucun avantage clair par rapport aux schémas actuels Quinolones Aujourd'hui Cependant, une série d'études par Grosset et collègues à l'aide d'un modèle de souris, a montré qu'après 28 jours de traitement, la moxifloxacine a une activité bactéricide comparable à celle de l'isoniazide. Des études ultérieures de la souris ont montré qu'un régime de rifampicine, PZA et moxifloxacin avait un effet stérilisant plus grand que le régime de quatre médicaments habituel. En décembre 2005, le Grosset a montré la moxifloxacine peut être un meilleur médicament d'accompagnement pour rifapentine que isoniazide dans les traitements une fois par semaine. Pourquoi la Moxifloxacine ? Excellente activité in vitro , y compris une activité puissante dans un modèle de persistance des mycobactéries L'activité bactéricide et la stérilisation chez la souris Caractéristiques pharmacocinétiques favorables Bon profil de tolérance en études post-commercialisation Intérêt de la Compagnie Pharmaceutique Bayer Moxifloxacine et Rifapentine vs Denver régime dans un Modèle de Souris Proportion des souris avec poumons culture positive trois mois après la fin de traitement avec quatre, cinq et six mois de le régime de Denver (rifampicine plus isoniazide, 2/7) ou une fois par semaine (1/7) régimes de continuation rifapentine basés. Souris ont été considéré comme positive si une ou plusieurs unités formant des colonies a été détecté lorsque l'organe entier était plaqué de la culture. *Un des cinq homogénats de poumons contenaient des mutants résistant à la rifamycine. Des différences significatives par rapport avec le régime de Denver (rifampicine et isoniazide, 2/7) sont affichés sous forme de p = 0,04, p = 0,016. RH = rifampicine et isoniazide; MHP = moxifloxacine plus isoniazide plus rifapentine; HP = isoniazide plus rifapentine; P = rifapentine; MP = moxifloxacine plus rifapentine. Étude de la Moxifloxacine EBA 43 patients atteints de tuberculose pulmonaire nouvellement diagnostiquée, randomisée à l'isoniazide (300 mg), rifampicine (600 mg), ou moxifloxacine (400 mg) Cultures de crachat quantitatifs avant et pendant les deux jours de traitement Réduction de log en unités formant colonies (UFC), journée 0-2 Isoniazide: 0,77 (0,54 - 1.00) Rifampicine: 0,28 (0,15 - 0,41) La moxifloxacine: 0,53 (0,28 - 0,71) Gosling et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Dec 1;168(11):1342-50 Caractéristiques des Nouvelles Fluoroquinolones Pertinents au Traitement de la TB DROGUE CMAX T½ AUC MIC90 Levofloxacine, 500 mg 6 7 34 1.0 Sparfloxacine, 400 mg 1 20 41-54 0.5 Gatifloxacine, 400 mg 5 8 29-40 0.25 Moxifloxacine, 400 mg 5 12 45-51 0.25 Tolérance à Long Terme de la Moxifloxacine chez les Patients TB 20 patients pour lesquels un traitement standard pas indiqué Traitées avec 6HRM aux doses habituelles Suivi mensuel de laboratoire 90% culture négative à un mois Tous a terminé le traitement avec aucune toxicité Valerio et al. J Chemother 2003;15:66-70. Résumé de Quinolones Fluoroquinolones tenir une grande promesse en réduisant de manière significative le schéma thérapeutique « standard » par un tiers, avec peut-être une plus grande efficacité. Les études animales et maintenant plus tard cliniques appuient cette possibilité. Les schémas thérapeutiques plus courts peuvent être une réalité en fin de décennie. Linezolide Le linézolide est un antibiotique oxazolidinone conçu pour traiter les infections bactériennes Gram-positives. Il a aussi considérable activité in vitro contre MTB, avec des valeurs MIC(90) de l'ordre de 0,5 à 1,0 µg/mL. Ces valeurs de concentration minimale inhibitrice (CMI) sont similaires à celles observées avec les organismes Gram-positives. Linézolide a excellente biodisponibilité orale, produisant des concentrations sériques comparables à celles de l'administration par voie intraveineuse. Linezolide Bien que généralement, le linézolide est bien toléré à court terme, l'utilisation à long terme, comme il faut pour traiter la TB, présente plusieurs défis. Le linézolide est connu pour être associée avec myélosuppression lorsqu'il est utilisé depuis plusieurs semaines, conduisant à une anémie, une leucopénie, pancytopénie et thrombocytopénie. L’anémie, la neuropathie périphérique, et neuropathie optique ont également signalés en petite série de cas de patients TB recevant le linézolide dans les schémas de polychimiothérapie. Capreomycine Rôle dans le traitement. Capréomycine est un injectable de deuxième ligne. Adultes (Maximum): 15 mg/kg/jour (1,0 g/jour), généralement donnée comme une dose quotidienne unique de cinq à sept fois par semaine et réduit à deux ou trois fois par semaine après les premières 2 - 4 mois ou après la conversion de la culture, en fonction de l'efficacité des autres médicaments du régime. Pour personnes de plus de 59 ans, la dose doit être réduite à 10 mg/kg par jour (750 mg). La fréquence de dosage devrait être ramenée à 12-15 mg/kg deux ou trois fois par semaine chez les personnes souffrant d'insuffisance rénale. Enfants (maximum): 15-30 mg/kg / jour (1 g/jour) comme une dose quotidienne unique ou deux fois par semaine. Effets Indésirables de Capréomycine Néphrotoxicité : – Effets néphrotoxiques peuvent entraîner une diminution de clairance de la créatinine ou de potassium et de l'épuisement de magnésium. – La protéinurie est commun . – Toxicité rénale importante nécessitant l'arrêt du médicament a été signalée chez 20-25% des patients. Ototoxicité: – Surdité, acouphènes et troubles vestibulaires semblent se produisent plus souvent chez les personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale préexistante. Situations Spéciales Discussion de Cas: Homme de 38 ans infectés par le VIH avec TB et symptômes tard de SNC Le SNC et les Médicaments pour la TB Avant de chimiothérapie antituberculeuse efficace, la méningite tuberculeuse a été uniformément mortelle. La méningite tuberculeuse est associée à un taux élevé de morbidité et mortalité, malgré un lancement rapide de la chimiothérapie adéquate. Patients infectés par le VIH semblent être à risque accru de développer une méningite tuberculeuse. Les patients présentant une insuffisance neurologique plus grave tels que somnolence, obtundation, ou coma ont un plus grand risque de séquelles neurologiques et une mortalité plus élevée. Le SNC et les Médicaments pour la TB Chimiothérapie devrait être entreprises avec l'INH, RIF, PZA et EMB dans une phase initiale de 2 mois. INH et RIF, ainsi que les aminosides, capréomycine, et les fluoroquinolones sont disponibles dans les formes parentérales pour les patients avec une altération de l'état mental qui ne peuvent pas être en mesure de prendre des médicaments par voie orale. Médicaments contre la TB et la Pénétration de la SNC INH Excellente pénétration de SNC RIF RIF 10-20% de la concentration sérique plus avec inflammations méninges RBN Oui PZA Oui Même comme concentration sérique EMB Oui mais cela n'a aucune efficacité prouvée SM Minimal Cyclo Oui Ethion Oui Amik/Kan Minimal PAS Marginal de 10-50% FQ ~20% La TB et le SNC Sur la base de données limitées, , la corticothérapie adjuvante avec la dexaméthasone est recommandée pour tous les patients, particulièrement ceux avec un baisse du niveau de conscience, avec la méningite tuberculeuse. Le régime recommandé est dexaméthasone dans une dose initiale de 8 mg/jour pour les enfants pesant moins de 25 kg et 12 mg/jour pour les enfants pesant 25 kg ou plus et les adultes. La dose initiale est donnée pendant 3 semaines, puis a diminué progressivement pendant les 3 semaines suivantes. Résumé des Actions de Drogue de TB Médicaments Expérimentaux Médicaments antituberculeux existants Folate synthèse Traduction Rifampine Christopher M Sassetti & Eric J Rubin Nature Medicine 13, 279 - 280 (2007) Raccourcir le Régime de Traitement Raccourcir Traitement Rifampine, un membre du groupe de la rifamycine, est bactéricide contre M.tuberculosis et autres MNT. C'est un composé semisynthétique dérivé de Amycolatopsis rifamycinica. Raccourcir Traitement Rifampicine agit sur M. tuberculosis en inhibant la RNA polymérase ADN-dépendante, bloquant la transcription. C'est le plus puissant agent stérilisant dans le traitement de la TB Activité de stérilisation est réputé être l'élément plus important de la durée du traitement. Plus l'activité stérilisante, plus le régime peut être sans risque important de rechute. Rifampine de Dose plus Élevé Meilleure activité de stérilisation et survie ont été atteints dans la souris et le cobaye avec augmentation des doses du RIF. Études par Verbist a révélé la mort liée à la dose de MTB souris ayant reçu le RIF 5 à 40 mg/kg: une augmentation de 2 log de mise à mort s'est produite lorsque la dose de 5 mg/kg a été doublée. Il y a les réponses de dose et de la concentration de RIF similaires chez les humains. A la dose standard utilisé dans le traitement de la TB, aucun plateau de l'activité est détectée avec RIF à 600 mg in vivo. C'est contrairement à la dose standard d'INH, au cours de laquelle l'activité bactéricide de l'INH apparaît au plateau. Dose Plus Élevée de la Rifampicine Dans une étude USPHS, seulement 60% de ces recevant 450 mg du RIF, alors que 75% des patients ayant reçu 750 mg de RIF/jour, avait converti en 2 mois. Dans un essai Afrique de l'Est/Britannique MRC en utilisant 450 mg du RIF aux patients sous 50 kg et 600 mg RIF chez les patients de plus de 50 au mois un et deux, 29% et 73% des patients avaient respectivement les cultures négatives. Par rapport à la dose de 600 mg, la dose de 1200 mg chez l' humains semble augmenter la fréquence de la conversion de la culture à tous les deux mois 1 et 2, conforme aux résultats de modèle de souris de Verbist et Nuermberger. Toxicité de la Rifampicine à Doses Élevées Les toxicités primaires attribuées au RIF, hépatotoxicité et syndrome grippal, ne sont pas susceptibles de se produire plus fréquemment avec une augmentation de dosage quotidien. Hépatotoxicité RIF semble être idiosyncrasique. Bien qu'il existe des rapports non concluants de l'augmentation de l'incidence de l'hépatotoxicité avec RIF et l'INH est utilisé en combinaison, les données disponibles ne justifient pas une augmentation de l'hépatotoxicité dans les situations où des doses plus élevées de RIF sont utilisés. A ce moment seulement utiliser des doses plus élevées de RIF avec suivi thérapeutique pharmacologique. Rifapentine (RPNT) RPNT est le dérivé cyclopentyle de rifampicine, avec le même mécanisme d'action et un profil de toxicité globale similaire. RPNT a une demi-vie plasmatique longue (14-18 h par rapport à 2–3 h pour le RIF), bien que ses t½ est plus courte que celle de RBN. RPNT est absorbé plus lentement que le RIF ou RBN. Il y a intérêt à identifier la dose, dosage, fréquence et médicaments de compagnon afin d'optimiser l'activité de RPNT. En outre, comme RIF, schémas contenant RPNT qui incluent MOXI et excluent INH semblent être plus actif dans le modèle de souris. Rifapentine et Schémas Thérapeutiques Plus Courts Bien que la dose approuvée de RPNT est de 600 mg une fois par semaine, essais prévues et en cours étudient des doses plus élevées ou augmentation de la fréquence du dosage. USPHS TB 29 essai comparera l'activité antimicrobienne et la sécurité d'un régime quotidien standard de base rifampicine à celle d'un traitement expérimental à base de RPNT. L'étude de Phase III RIFAQUIN, qui a commencé à recruter des patients à la mi-2008, vise à évaluer si RPNT - et la moxifloxacine - contenant des schémas peut raccourcir le traitement et réduire la fréquence d'acquisition de la rifamycine mono-résistance. Quinolones et des Régimes Plus Courts Des études récentes ont fourni des indications supplémentaires sur l'utilisation des FQ pour la TB; l'accent a été mis sur le raccourcissement du régime avec les nouveaux membres de la classe . En premier lieu, chez la souris, remplaçant MOXI pour INH semble améliorer le régime, conduisant à une stérilisation plus rapide. L'isoniazide a été décrit comme antagoniser l'activité de stérilisation de l'association RIF- PZA dans le modèle de souris . Modèles murins ont également démontré que l'escalade de dose de rifamycine, conjointement avec la moxifloxacine, peut encore accélérer la stérilisation. Quinolones et les Régimes les Plus Récents Après les rifamycines, les fluoroquinolones (FQ) représentent la plus puissante classe des médicaments actuellement disponibles pour traiter la TB. Malgré le potentiel de la FQ, il y a un certain nombre de préoccupations; – Développement rapide de la résistance – Résistance d'autres organismes concomitants tels que Streptococcus – Les effets indésirables ne sont pas rares et peuvent comprendre l'allongement de l'intervalle QT, dysglycémie, et rupture du tendon Nouveaux Médicaments en Développement TMC207-Bedaquiline (Sirturo) Le diarylquinoline R207910 (maintenant connu comme TMC207) est lointainement liée chimiquement à la chloroquine contre le paludisme. La cible de TMC207 est la pompe protons de l'adénosine triphosphate (ATP ) synthase. Il est également aussi actif contre les souches sensibles aux drogues et résistantes aux médicaments de MTB, Il est également actif contre plusieurs autres types de mycobactéries. PA-824 PA-824 est un nitroimidazopyran, un cousin chimique de métronidazole, et il est avancé par le développement clinique par l'Alliance Mondiale pour Développement de Médicaments Antituberculeux . Comme le métronidazole, il est proposé que les PA-824 est une prodrogue, qui est activée à l'intérieur de mycobactéries, entraînant la perturbation de la synthèse de l'acide mycolique et la synthèse des protéines de manière dose-dépendante. Dans le modèle de souris un éventail d'activités a été démontré et la meilleure dose et la combinaison est encore en cours d'évaluation.
