Médicaments immunosuppresseurs
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Médicaments et immunité Dr. Pietro-Luca RATTI Service de Pharmacologie Médicale et Clinique, CHU de Toulouse Inserm U825 Pharmacologie Médicale Toulouse Physiopathologie 3. Phase effectrice LA REPONSE IMMUNITAIRE Activation des lymphocytes B cytokines 1. Présentation et reconnaissance de l’antigène TH activé cytokines anticorps Activation des macrophages TH naïf Inflammation IL-2 cytokines (neutrophiles, eosinophiles) APC 2. Activation des lymphocytes TH Antigène exogène ou « self » cytokines Lymphocytes T mémoire Activation des lymphocytes TC Physiopathologie 3. Phase effectrice LA REPONSE IMMUNITAIRE Activation des lymphocytes B cytokines 1. Présentation et reconnaissance de l’antigène TH activé cytokines anticorps Activation des macrophages TH naïf Inflammation IL-2 cytokines (neutrophiles, eosinophiles) APC 2. Activation des lymphocytes TH Antigène exogène ou « self » cytokines Lymphocytes T mémoire Activation des lymphocytes TC Physiopathologie 3. Phase effectrice LA REPONSE IMMUNITAIRE Activation des lymphocytes B cytokines 1. Présentation et reconnaissance de l’antigène TH activé cytokines anticorps Activation des macrophages TH naïf Inflammation IL-2 cytokines (neutrophiles, eosinophiles) APC 2. Activation des lymphocytes TH Antigène exogène ou « self » cytokines Lymphocytes T mémoire Activation des lymphocytes TC Physiopathologie 3. Phase effectrice LA REPONSE IMMUNITAIRE Activation des lymphocytes B cytokines 1. Présentation et reconnaissance de l’antigène TH activé cytokines anticorps Activation des macrophages TH naïf Inflammation IL-2 cytokines (neutrophiles, eosinophiles) APC 2. Activation des lymphocytes TH Antigène exogène ou « self » cytokines Lymphocytes T mémoire Activation des lymphocytes TC Physiopathologie LA REPONSE IMMUNITAIRE APC MHC I ou II + antigène Complexe TCR – CD3 Lymphocyte T TH ou TC MHC I + antigène TC MHC II + antigène TH Physiopathologie LA REPONSE IMMUNITAIRE APC MHC I ou II + antigène Complexe TCR – CD3 Lymphocyte T TH ou TC Transduction du signal Activation de facteurs de transcription séquences régulatrices séquences codantes ADN EXPRESSION DE PROTEINES - structurelles - pour les fonctions effectrices Noyau MEDICAMENTS ET IMMUNITE 1. Immunosuppression Inhibition de la réponse immune 2. Immunomodulation Modification de la réponse immune sans majoration du risque infectieux ou tumoral 3. Immunostimulation Renforcement des capacités immunitaires de l’organisme MEDICAMENTS ET IMMUNITE 1. Immunosuppression Inhibition de la réponse immune 2. Immunomodulation Modification de la réponse immune sans majoration du risque infectieux ou tumoral 3. Immunostimulation Renforcement des capacités immunitaires de l’organisme 1.Immunosuppression Deux indications principales : • transplantation d'organe • maladies auto-immunes Effet indésirables communs : - IMMUNODEPRESSION : infections virales, bactériennes, mycosiques, parasitaires OPPORTUNISTES - Tumeurs secondaires (lymphomes) 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs a. inhibiteurs de la calcineurine b. corticoïdes c. agents antiprolifératifs et antimétabolites d. agents biologiques (anticorps) 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs a. inhibiteurs de la calcineurine b. corticoïdes c. agents antiprolifératifs et antimétabolites d. agents biologiques (anticorps) 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs a. inhibiteurs de la calcineurine cyclosporine (NEORAL®, SANDIMMUN®) tacrolimus (PROGRAF ®) PD Agissent au niveau de la voie de transduction du signal du TCR. Deux cibles intracellulaires ≠ Même voie de signalisation 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs a. inhibiteurs de la calcineurine PD APC IL-2 Lymphocyte TH Noyau 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs a. inhibiteurs de la calcineurine PD APC IL-2 Cyclosporine Tacrolimus Lymphocyte TH 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs a. cyclosporine PK inhibiteurs de la calcineurine (NEORAL®, SANDIMMUN®) i.v. ou per os lipophile repas pauvres ou riches en gras biodisponibilité voie orale 20-50% lien aux érythrocytes 50% métabolisation hépatique CYP 3A4 variabilité interindividuelle de métabolisation dosages plasmatiques absorption 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs a. cyclosporine Int inhibiteurs de la calcineurine (NEORAL®, SANDIMMUN®) Inhibiteurs du CYP 3A4 Certains antinfectieux - Macrolides (« -mycine » Antirétroviraux anti-protéaseses (« -avir ») Antifongiques azolés (« -conazole ») Certains cardiotropes - Anticalciques bradycardisants (vérapamil, diltiazem) amiodarone Certains anticancéreux: inhibiteurs de protéine-tyrosine kinase (« -tinib ») Jus de pamplemousse 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs a. cyclosporine Int inhibiteurs de la calcineurine (NEORAL®, SANDIMMUN®) Inducteurs enzymatiques Certains antiépileptiques de I génération - phénobarbital, carbamazépine, phénitoïne Certains anti infectieux - Antibactériens antituberculeux: rifampicine Certains antirétroviraux: éfavirenz, névirapine Millepertuis 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs a. cyclosporine EI inhibiteurs de la calcineurine (NEORAL®, SANDIMMUN®) Insuffisance rénale aiguë dose-dépendante Hypertension artérielle Hyperlipidémie Hyperglycémie ( association avec corticoïdes) Tremblements Hypertrophie gengivale Hirsutisme 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs a. cyclosporine Ind inhibiteurs de la calcineurine (NEORAL®, SANDIMMUN®) TRANSPLANTATION D’ORGANE : prévention du rejet du greffon (rein, foie, cœur) + Maladies auto-immunes – formes sévères : polyarthrite rhumatoïde sévère psoriasis rebelle uvéite résistante 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs a. tacrolimus PK inhibiteurs de la calcineurine (PROGRAF®) i.v. ou per os biodisponibilité voie orale 20-25% fort lien protéines plasmatiques (98%) métabolisation hépatique CYP 3A4 Int CYP 3A4 = cyclosporine 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs a. tacrolimus EI inhibiteurs de la calcineurine (PROGRAF®) Insuffisance rénale aiguë dose-dépendante Hypertension artérielle Hyperglycémie ( association avec corticoïdes) Neurotoxicité Ind TRANSPLANTATION D’ORGANE : rejet du greffon (rein, foie, cœur) 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs a. inhibiteurs de la calcineurine b. corticoïdes c. agents antiprolifératifs et antimétabolites d. agents biologiques (anticorps) 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs b. corticoïdes PD Nombreux niveaux d’action sur l’inflammation et la réponse immune Court terme : redistribution des lymphocytes Long terme : - Inhibition de l’activation des Lymphocytes T : IL-2 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs b. corticoïdes PD APC IL-2 Corticoïdes Lymphocyte TH Noyau 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs b. corticoïdes PD Nombreux niveaux d’action sur l’inflammation et la réponse immune Court terme : redistribution des lymphocytes Long terme : - Inhibition de l’activation des Lymphocytes T : - Inhibition du facteur de transcription NFκB - cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6) - IL-2 chimiotaxie et libération des enzymes lysosomales des neutrophiles et macrophages 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs b. corticoïdes PD Effets dose-dépendants : Posologie: de 5 mg à 1 g Effet immunosuppresseur à doses élevées > 20 mg/j 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs b. corticoïdes EI Très nombreux ! risque infectieux syndrome métabolique lipodystrophie atrophie osseuse atrophie cutanée atrophie musculaire risque cardiovasculaire effets neuropsychiques atrophie des glandes surrénaliennes si traitement prolongé 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs b. corticoïdes PK DEMIE VIE COURTE prednisone (CORTANCYL®) prednisolone (SOLUPRED®) méthyprednisolone Utilisables par voie générale A court ou à long terme (MEDROL®, SOLUMEDROL®) DEMIE VIE LONGUE ET PLUS PUISSANTS dexaméthasone bétaméthasone (DECTANCYL®) (CELESTENE®) Cures courtes Traitements locaux 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs b. corticoïdes Ind - En association avec autres immunosuppresseurs : prévention ou traitement du rejet du greffon - Maladie graft versus host - En bolus (methyprednisolone): - exacerbations de maladies auto-immunes - poussées de sclérose en plaques - A long terme - maladies auto-immunes - maladies allergiques - maladies inflammatoires 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs a. inhibiteurs de la calcineurine b. corticoïdes c. agents antiprolifératifs et antimétabolites d. agents biologiques (anticorps) 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs PD c. agents antiprolifératifs et antimétabolites sirolimus (rapamycine) (RAPAMUNE®) Inhibition de la transduction du signal du récepteur de la IL-2 : blocage de la progression de la phase G1 à S inhibition de la prolifération cellulaire 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs PD c. agents antiprolifératifs et antimétabolites sirolimus (rapamycine) (RAPAMUNE®) APC IL-2 Lymphocyte Lymphcyte TTH sirolimus Noyau 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs c. agents antiprolifératifs et antimétabolites sirolimus (rapamycine) (RAPAMUNE®) PK EI Ind Métabolisé par CYP 3A4 Transporté par la PGP cholestérol et triglycérides Prévention du rejet du greffon (en association avec cyclosporine ou corticoïdes) 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs PD c. agents antiprolifératifs et antimétabolites azathioprine (IMUREL®) mycophénolate mofetil (CELLCEPT®) Inhibition de la synthèse de l’ADN et de l’ARN inhibition de la prolifération cellulaire 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs PD c. agents antiprolifératifs et antimétabolites azathioprine (IMUREL®) mycophénolate mofetil (CELLCEPT®) APC IL-2 azathioprine micophénolate mofetil Lymphocyte TH Noyau 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs PD c. agents antiprolifératifs et antimétabolites ANTIMETABOLITES azathioprine (IMUREL®) pro-médicament, dérivé de la 6-mercaptopurine Faux nucléotide incorporé dans la chaine de ADN ou de ARN en phase de synthèse à la place d’une purine mycophénolate mofetil (CELLCEPT®) pro-médicament, converti en acide mycophénolique Inhibiteur sélectif de l’inosine monophosphate dehydrogénase (IMPDH), enzyme clef de la voie de synthèse de novo de la guanine. 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs c. agents antiprolifératifs et antimétabolites azathioprine (IMUREL®) PK Demi vie courte (2 heures), mais action 13 jours EI Aplasie médullaire (leukopénie!) Risque infectieux pancréatite hépatotoxicité Ind Prévention du rejet du greffon (en association) Formes sévères de maladie autoimmunes 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs c. agents antiprolifératifs et antimétabolites mycophénolate mofetil (CELLCEPT®) PK Demi vie 16 heures Excrétion rénale EI Aplasie médullaire (leukopénie, anémie) Toxicité gastro-intestinale Risque infectieux Ind Prévention du rejet du greffon (en association avec cyclosporine ou corticoïdes 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs c. agents antiprolifératifs et antimétabolites Antimétabolites • méthotrexate (NOVATREX®, IMETH®) – Antifolique Alkylants • cyclophosphamide (ENDOXAN®) – – – – VOIR COURS « ANTICANCEREUX » Le plus puissant Risque néoplasique (mutagène) Utilisé en traitement de courte durée (3 à 6 mois) pour mise en rémission Risque infectieux • chlorambucil (CHLORAMINOPHENE®) 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs a. inhibiteurs de la calcineurine b. corticoïdes c. agents antiprolifératifs et antimétabolites d. agents biologiques (anticorps) 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs d. agents biologiques (anticorps) Anticorps monoclonaux 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs d. agents biologiques (anticorps) PD muromonab CD3 (ORTHOCLONE OKT3®) Anticorps monoclonal anti-CD3 Inhibition du lien APC – lymphocyte T [MHC I/II + Ag] TCR première étape de la réponse immunitaire 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs d. agents biologiques (anticorps) muromonab CD3 (ORTHOCLONE OKT3®) APC MHC I ou II + antigène Complexe TCR – CD3 Lymphocyte T TH ou TC Transduction du signal Activation de facteurs de transcription PD séquences régulatrices ADN séquences codantes EXPRESSION DE PROTEINES - structurelles - pour les fonctions effectrices Noyau 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs d. agents biologiques (anticorps) muromonab CD3 (ORTHOCLONE OKT3®) APC MHC I ou II + antigène Lymphocyte T TH ou TC PD Complexe TCR – CD3 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs c. agents antiprolifératifs et antimétabolites muromonab CD3 EI (ORTHOCLONE OKT3®) Syndrome de libération de cytokines (1ère dose) • syndrome grippal avec fièvre élevée • • détresse cardio-respiratoire potentiellement fatal troubles neurologiques SNC administrer corticoïdes avant l’injection de muronomab CD3 Formation d’anticorps anti-anticorps monoclonaux Ind TRAITEMENT AIGU du rejet du greffon 1.Immunosuppression Médicaments immunosuppresseurs c. agents antiprolifératifs et antimétabolites infliximab (REMICADE®) PD Anticorps monoclonal anti TNF-α (au niveau tissulaire) EI risque infectieux (tubercolose) risque de tumeurs troubles mentaux troubles autoimmunes troubles cardio-vasculaires troubles de l’état général Ind Maladie de Crohn Arthrites autoimmunes Autres maladies autoimmunes MEDICAMENTS ET IMMUNITE 1. Immunosuppression Inhibition de la réponse immune 2. Immunomodulation Modification de la réponse immune sans majoration du risque infectieux ou tumoral 3. Immunostimulation Renforcement des capacités immunitaires de l’organisme 2. Immunomodulation • Antipaludéens de synthèse chloroquine (NIVAQUINE®) hydoxychloroquine (PLAQUENIL®) • Immunoglobulines intraveineuses (Ig IV) MEDICAMENTS ET IMMUNITE 1. Immunosuppression Inhibition de la réponse immune 2. Immunomodulation Modification de la réponse immune sans majoration du risque infectieux ou tumoral 3. Immunostimulation Renforcement des capacités immunitaires de l’organisme 3. Immunostimulation Recherchée dans : • États d’immunodéficience (e.g. SIDA) • Infections chroniques • Cancer Cytokines recombinantes : Limites : • • • • • Effets faibles • Très peu de spécificité G-CSF GM-CSF IL-2 IFN α, β et γ MEDICAMENTS ET IMMUNITE
