les etudes prostate 2011
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LES ETUDES PROSTATE 2011 … M. DEBLOCK, I. KRAKOWSKI! Oncologie médicale! Centre Alexis Vautrin. Nancy DE LA CASTRATION EXTRATUMORALE À LA CASTRATION INTRATUMORALE Inhibition de la biosynthèse des androgènes GLOSSAIRE q Hormono-­‐dépendance: L'hormonodépendance du cancer de la prostate est établie depuis les travaux de Charles Huggins (publiés en 1941) . Après un abaissement radical de la testostéronémie à des valeurs résiduelles très basses, les cellules tumorales s'atrophient, se vacuolisent et meurent, les métastases osseuses régressent dans les trois mois qui suivent . q Blocage Androgénique Complet (BAC) : AssociaHon d’un anH androgène non stéroïdien à un agoniste de la LHRH, notamment pour neutraliser la poussée de LH iniHale sous agoniste de la LHRH. q Hormono-­‐résistance / Indépendance aux Androgènes : L'hormonorésistance ou l’indépendance aux Androgènes se définit par la progression de la maladie alors que le malade sous traitement par Agonistes de la LH-­‐RH +/-­‐ inhibiteurs des Androgènes est toujours castré (taux de testostérone <20 ng/dl). q Résistance à la castraHon: Les cellules du cancer de la prostate développent une résistance à la castraHon par l’acquisiHon de modificaHons biologiques et de différents mécanismes autour de la voie de signalisaHon des Androgènes. LE CONCEPT DE RESISTANCE A LA CASTRATION DU CANCER DE LA PROSTATE ET SES MECANISMES Les mécanismes INTRACELLULAIRES de la résistance à la castration Evénements transcriptionnels dépendant des récepteurs aux Androgènes q Augmenta)on des enzymes de la BIOSYNTHESE des ANDROGENES q Surexpression des AR Croissance Survie q ModificaHons des AR (mutaHons…) Précurseurs androgéniques Enz. de la biosynthèse des A Ref: Ricardo M. Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10) May 15, 2009, 3251-55 q AugmentaHon du co-­‐régulateur GTF 4 q AcHvaHon parallèle du complexe ligand/AR/co-­‐régulateur LE CONCEPT DE RESISTANCE A LA CASTRATION DU CANCER DE LA PROSTATE ET SES MECANISMES Augmenta)on des ENZYMES DE LA BIOSYNTHESE DES ANDROGENES dans les cellules tumorales prosta)ques HBP HBP HBP HBP 5 Ref: R. B. Montgomery, et al. Cancer Res 2008 ; 68(11) : 4447-54. LE CONCEPT DE RESISTANCE A LA CASTRATION DU CANCER DE LA PROSTATE ET SES MECANISMES La cellule tumorale peut d’autre part u)liser une voie détournée (« Backdoor ») pour réaliser la synthèse des androgènes dont elle a besoin. 6 D’après Mostaghel & Nelson, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2008. Vol. 22, No. 2, pp. 243–258 LE CONCEPT DE RESISTANCE A LA CASTRATION DU CANCER DE LA PROSTATE ET SES MECANISMES Le métabolisme des androgènes dans les cellules tumorales prosta)ques se caractérise donc par une AUGMENTATION DE LA SYNTHÈSE DE TESTOSTÉRONE et une INHIBITION DE LA CONVERSION DE LA DHT en métabolites inac)fs. 7 LES POSSIBILITES DE REVERSION DE LA RESISTANCE A LA CASTRATION DU CANCER DE LA PROSTATE Les modifica)ons du métabolisme intratumoral des Androgènes sont à l’origine du développement de plusieurs CIBLES THERAPEUTIQUES, actuellement en cours d’évalua)on: Ø Inhibi)on de HSD17B3 Enzyme Testosterone 17-beta-dehydrogenase Ø Inhibi)on de AKR1C3 Enz Aldo-keto reductase family Ø Inhibi)on de SRD5A Enz steroid-5-alpha-reductase Ø Inhibi)on de HSD3B Ø Inhibi)on de CYP17A Enz cytochrome P450 17A1 or steroid 17-alpha-monooxygenase, or 17α-hydroxylase/17,20 lyase/17,20 desmolase LE SEUL INHIBITEUR AUJOURD’HUI DISPONIBLE DE LA BIOSYNTHÈSE DES ANDROGÈNES, ET QUI CIBLE CYP17A, EST L’ACETATE D’ABIRATERONE. MAIS … INHIBITION DE LA 17-­‐20 LYASE PAR LE TAK 700 OU ORTÉRONEL SANS INTERFÉRENCE AVEC LA BIOSYNTHÈSE DU CORTISOL EN COURS D’ÉVALUATION EN METASTATIQUE … D’après Mostaghel & Nelson, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2008. Vol. 22, No. 2, pp. 243–258 . Extratumoral LES MECANISMES D’ACTION DES INHIBITEURS DE LA BIOSYNTHESE DES ANDROGENES Hypophyse Abiraterone Testicules Glandes surrénales Abiraterone Intratumoral L’ACÉTATE D’ABIRATERONE (AA), inhibe l’ac)vité de CYP17 α-­‐hydroxylase et C17-­‐20-­‐ lyase permejant à la fois : q Un blocage de la biosynthèse des a n d r o g è n e s t e s ) c u l a i r e s e t surrénaliens (ac)on sur la composante EXTRATUMORALE) Progestérone CYP17 Testostérone q Un blocage de la biosynthèse des androgènes dans la cellule tumorale elle-­‐même (ac)on sur la composante INTRATUMORALE) DHT Abiratérone : Essai métasta)que « pivotal » terminé, ATU dans la future AMM, essai prévu en 1° ligne de résistance à la castra)on. D’après : Chen Y, et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-9 et Ricardo M. Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10) May 15, 2009, 3251-55 LES MECANISMES D’ACTION DES INHIBITEURS DE LA BIOSYNTHESE DES ANDROGENES D’après : Beuzeboc P, et al . JOG 2011; (6): 245-250 LES MECANISMES D’ACTION DES INHIBITEURS DE LA BIOSYNTHESE DES ANDROGENES 11 D’après : Beuzeboc P, et al . JOG 2011; (6): 245-250 LES MECANISMES D’ACTION DES INHIBITEURS DE LA BIOSYNTHESE DES ANDROGENES PREDNISONE 5 mg 2 fois/jour D’après : Beuzeboc P, et al . JOG 2011; (6): 245-250 Blocage op)mal des Androgènes des compar)ments intra et extratumoraux Extratumoral LES PROCHAINES ETAPES : TAK 448. METASTINE. BLOQUEUR DE GNRH Hypophyse Antagonistes GnRH Agonistes LHRH 1 Abiraterone 2 Testicules q Maîtrise du blocage des androgènes du comparHment EXTRATUMORAL par les antagonistes de la GnRH -­‐ metasHne/ Prednisone a g o n i s t e s d e l a L H R H e t (simultanémentet/ou successivement) l’inhibiHon de la biosynthèse des A n d r o g è n e s p a r l ’ A C E T A T E Glandes surrénales d’ABIRATERONE (1 et 2) Intratumoral q Maîtrise du blocage des Androgènes du comparHment INTRATUMORAL par l’inhibiHon de de la biosynthèse des Androgènes intracellulaires par l’ACETATE d’ABIRATERONE (3) q Et si nécessaire, dans un 2° temps, par L’INHIBITION DES AR (Ex MDV 3100) Abiraterone 3 MDV 3100 Croissance Survie Eléments de réponse aux androgènes 13 D’après : Chen Y, et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-9 et Ricardo M. Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10) May 15, 2009, 3251-55 D’AUTRES PISTES … • • • • • • Custirsen (OGX-011/TEVA) : Oligonucléotide anti-sens qui se lie à l’ARNm dans les cellules tumorales au niveau du gène codant pour la synthèse d’une glycoprotéine spécifique, la clustérine qui serait en relation avec une résistance aux traitements par inhibition de l’apoptose, dédifférenciation tumorale (Gleason) etc. EMD 525797 (MERCK SERONO) est un Ac monoclonal type IgG2 spécifique anti αvß integrins 2, protéine hyperexprimée dans le cancer de prostate et impliquée dans les fonctions d’adhésion, prolifération et migration cellulaires. EMD a aussi des fonctions antiostéoblastiques et antiangiogéniques indépendantes. Ortéronel (TAK-700-MILLENIUM/TAKEDA), inhibiteur spécifique et puissant de l’une des enzymes spécifique de la biosynthèse des androgènes (17,20-lyase) – a priori sans interférence sur la biosynthèse du cortisol (17 hydroxylase). TAK-448 : analogue de la métastine, peptide hypothalamique régulateur de la sécrétion de l’hormone (GnRH-gonadotropin-releasing hormone) : exposition aigüe stimulante, exposition chronique freinatrice (down regulation). TAK-448 envisagé comme un antiandrogène « central ». L’abiratérone en première ligne … Le cabazitaxel (Jetvana®) en ATU : agent anti néoplasique qui agit en perturbant le réseau de microtubules dans la cellule. L’efficacité et la tolérance de ce médicament ont été évaluées en association avec la prednisone ou la prednisolone dans une étude de phase III randomisée, ouverte, internationale, multicentrique menée chez des patients présentant un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant, précédemment traités par docétaxel (TROPIC). 14 Post ASCO GU 2010 Stratégies thérapeutiques ciblées RA (C. J. Ryan) " Cancer de la prostate résistant à la Amplification / Persistance du RA castration (CPRC). " Nouveautés d’un concept ancien. Production/ conversion intra-tumorale d’androgène CPRC Persistance d’androgènes sériques Abiraterone – Que retenir après 4 ans? Phase I Phase II Phase III Toxicités, action / PSA Efficacité / longévité Efficacité / Longévité A jeun / alimentation Pré - chimiothérapie avec prednisone Survie vs Prednisone Comprimés / gelules Post – chimiothérapie sans prednisone Pre vs Post docétaxel Insuffisance surrénalienne ? Post – Chimiothérapie avec prednisone Corticostéroïdes nécessaires ? Associer biologie et thérapeutique tout au long de la voie conduisant au RA Evénement biologique Actions thérapeutiques Drogues Production d’androgènes Inhibiteur SCC Inhibiteur CYP17 Ketokonazole Abiraterone Tak 700 Tok 001 Circulation / transport d’androgènes Blocage du transport HE – 3235 Conversion en DHT Inhibiteur SAR Inhibiteur sulfatase Dutastéride BN - 83495 sulfatase Liaison au RA Nouveaux inhibiteurs RA MDV 3100 ARN – 509 Tok 001 ? Un nouveau paysage pour le développement de thérapies systémiques dans le cancer de la prostate Métastases Cliniques Non castrable Pathologie cliniquement localisée Augmentation PSA 1 Castration PSA 2 Castration Métastases Abiratérone 3 Castration Métastases Docetaxel 4 Castration Métastases Cabazitaxel Abiraterone ? MDV 3100 • Des standards multiples (et variés) autour desquels les nouveaux produits doivent être développés. • Une problématique heureuse. Cancer de la prostate : Les nouvelles voies non ciblées RA (Vm K. Kelly) Traitements non ciblés RA approuvés (FDA) (CPCR) Promoteur Traitement Novacea D ± DN101 SWOG D ± atrasentan CALGB D ± bevacizumab sanofi-aventis D ± afilbercept NCI D ou KAVE Doxo ± strontium89 douloureuses Cell Genesys D vs GVAX Mét. Osseuses Cell Genesys D ± GVAX douloureuses Zeneca D ± ZD4054 Bristol D ± dasatinib Molécule Indication Docétaxel 1ère ligne Mitoxanhrone 2ème ligne Estramustine CPCR Acide Zolendronique Strontium89 Samarium153 Traitements non ciblés RA en phase III (CPCR) CPCR Mét. Osseuses Nouvelle approche de l’échappement à la castration : l’immunothérapie cellulaire autologue dendritique " Rappel : 2 types d’immunothérapie cellulaire active - cellules dendritiques autologues + P de fusion (Sipuleucel-T) - cellules allogéniques de lignées tumorales transfectées par GM-CSF (G-VAX) : abandonnée " Design de l’étude de phase III IMPACT : - randomisation 2/1 – trois doses IV toutes les 2 sem vs placebo – double aveugle " Résultats actualisés à 36 mois : - 341 pts ayant reçu Sipuleucel vs 171 pts placebo - Tolérance : AEs de faible intensité avec Sipuleucel (Gr ½) transitoires (<48h), d’allure pseudo-grippale - Efficacité : diminution du risque de décès de 23% Survie médiane : 25,8 mois vs 21,7 mois avec Sipuleucel approche Stimulateur de l’angiogénèse dans les métastases du CaP " HIF-α " Angiopoietines " VEGF " uPA " PSMA " FGF-2 " IGF-1 " TGF-β " EMMPRIN/CD147 " PD-ECGF " MMPs " COX-2 " Androgènes " IL-8 " Intégrines " MUC1 Li et al., Medicinal Research Reviews DOI 10.1002/med Agents anti-angiogenèse dans le CPCR Agent Auteur Phase # patients Résultat Bevacizumab Reese II 15 ↘ PSA > 25% : 1 patient Sorafenib Steinbild II 55 Réponse PSA 5% 36% Stable à 12 semaines Sorafenib Dahut II 22 Amélioration méta osseuse : 2 patients 10/19 POD (basé sur PSA) SU5416 + Dex Stadler II 36 Pas d’activité clinique SU101 Ko II 35 ↘ PSA > 50% : 3 patients Cediranib et Cabozantinib : A suivre de prêt… " Cediranib : Inhibiteur des récepteurs TK-FLt-1 et KDR du VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) " Cabozantinib : Inhibiteur de MET (ligand HGF) et VEGFR2. etude vs PCB suspendue après 120 patients… Hussain ASCO 2011. action importante sur les méta os dans 76% (réponse complète scinti). Etude projetée avant docetaxel. Thérapies non-ciblées du RA : le dernier (?) carré Inhibiteurs de l’angiogénèse Immunothérapie ? Cytoxiques Radiopharmaceutiques ciblés PROCHAINES ETAPES : VERS UN DÉMEMBREMENT DES DIFFÉRENTS TYPES DE CANCER DE LA PROSTATE ? Gènes de Fusion de type 1, 2 et 5 Réduc)on op)male de l’ac)vité androgénique Gènes de Fusion de type 3 et 4 Chimiothérapie (Docétaxel puis Cabazitaxel) Thérapie ciblée (ciblage des Récepteurs des Tyrosines Kinase , des Récepteurs couplés aux 26 protéines G, des Kinases d’adhésion focale) D’après Olivier Cussenot. Présentation PAIR PROSTATE INCA: Hormonothérapie et thérapies ciblées Etude TAK-700 Cancer de prostate résistant à la castration, après échec d’une chimiothérapie par taxane. TAK-700 + prednisone R placebo + prednisone Etude de phase III en double aveugle. Objectif principal : Survie globale Etude TAK-700 Inhibiteur non stéroïdien de synthèse des androgènes. Inhibition spécifique de l’enzyme 17,20 lyase sur testicules et surrénales. Prise orale 2 fois/jour Effets secondaires décrits en phase II: - Fatigue - Nausées, constipation, anorexie. Etude OGX - 011 - 11 Phase III randomisée. Cancer de prostate résistant à la castration. a docetaxel + prednisone + custirsen R docetaxel + prednisone Pour la 1e ligne métastatique. Objectif principal: Survie globale Etude OGX - 011 - 11 CUSTIRSEN: Oligonucléotide anti-sens anti-clusterin ARNm. Clusterin: protéine anti-apoptotique. Dose: 640 mg IV / semaine
