Night Tutorat – UE Spé 4 : Bases chimiques du médicament
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Night Tutorat – UE Spé 4 : Bases chimiques du médicament 4/03/2013 Partie 1 : Chimie Orga : Benzène et dérivés I. Introduction Le benzène est un dérivé aromatique de structure plane, constitué d’un cycle de 6C hybridés sp² (3OA formant les liaisons σ). Selon la représentation de Kékulé (1865) le benzène possède plusieurs (4) formes mésomères limites obtenues par basculement des doublets délocalisés autour du noyau. Un composé est aromatique si : - Il est cyclique - Plan -Avec une délocalisation sur tout le cycle de 4n+2 électrons. Ex : L’anion cyclopentadiényle, le cation cycloheptatriényle (tropylium), des hétérocycles (furane, pyrrole et la pyridine). Le benzène est un monocycle, insaturé, aromatique (donc extrêmement stable) et riche en électrons !(donc nucléophile). II. Réactions d’addition : La réaction d’addition est très difficile car elle implique une perte d’aromaticité (soit une perte de stabilité). • Hydrogénation : On obtient une molécule non plane (chaise ou bateau) de cyclohexane. • Halogénation : - Mécanisme radicalaire. - On forme l’hexachlorocyclohexane HCH (insecticide). III. Les réactions de Substitution Electrophile : SE Principale réactivité des benzènes : elle restitue l’aromaticité (donc la stabilité). Le benzène est nucléophile donc il réagit de préférence avec des électrophiles. • Halogénation : AlCl3 possède une lacune électronique (électrophile) et Cl2 des doublets non liants (nucléophile) formation du complexe de Wheland. • Sulfonation : On produit l’acide benzénosulfonique, plus une molécule d’eau. La sulfonation est réversible dans l’eau. Un mélange de trioxyde de soufre et d’acide sulfonique empêche la réversibilité. • Nitration : On obtient un nitrobenzène avec libération d’une molécule d’eau. • Réaction d’alkylation : Friedel et Crafts On fait réagir le benzène avec un halogénoalcane RX en présence d’un acide de Lewis AlX3. On forme un carbocation électrophile qui sera attaqué par le benzène pour former un arylalcane. Cas particulier: La réaction du benzène avec un chloropropane en présence d’un acide de Lewis passe par la formation comme espèce électrophile d’un isopropyle qui est plus stable, par mésomérie. On forme donc l’isopropylbenzène = cumène. On forme un phénylcétone. Premièrement, on forme le le 1phénylpropan-1-one. •réaction de Clemmensen :en présence de zinc, d’acide chloridrique et chauffage, pour former le npropylbenzène. - réaction de Wolf-Kischner : même produit en milieu basique et potasse avec chauffage. •Plurisubstitution, règle de Hollemann Ortho- Para Effets Activants/ désactivants NH2/ -NRH/ -NRR/ -OH +M Activant fort -OR/ -NHCOR +M Activant moyen -R +I Activant faible -Cl/ -Br/ -I -I Désactivant faible Méta Effets Activants /désactivants -NR3+/ -NO2 -M -I Désactivant fort -CN/ -SO3H -M et -I Désactivant moyen-fort -COR/ -COOR/ -COOH -M et -I Désactivant moyen Les composés à doublets non liants ont un effet mésomère donneur +M. Les alkyles ont un effet inductif +I. Les halogènes ont leur effet inductif attracteur –I prioritaire : ils sont donc désactivants mais ils orientent quand même en ortho/para par effet mésomère donneur. Le toluène est activant et oriente en ortho/para par effet +I. Lors de sa bromation, il y a une régiosélectivité par encombrement stérique 60% de para-bromotoluène. L’effet +M du groupement amino- permet d’activer le cycle sans que la présence d’un acide de Lewis soit nécessaire à la réaction 2,4,6tribromoaniline . L’halogène a un effet +M et –I : l’effet inductif prévaut, il est donc désactivant mais il oriente en ortho/para. Ces halogènes sont des orienteurs ortho/para, et désactivants. Les produits halogénés I. Substitution des alcools - Action des hydracides •. protonation de l’alcool •. attaque du groupement alkyle R électrophile et de libérer H20 (nucléofuge). - Action de PCl5 ou SOCl2 II. Substitution des dérivés halogénés On passe par un mécanisme de transhalogénation (= échange d’un halogène par un autre). III. Substitution des alcanes On passe par un mécanisme radicalaire. On forme le radical le plus stable. RIII> RII> RI IV. Substitution des alcènes On forme le radical le plus stable (radical Allyle) qui est stabilisé par mésomérie. Le radical primaire est conjugué contrairement au secondaire . V. Substitution des arylméthanols La chloration sur les alcools benzyliques ≠ phénol se fait par PCl3/ PCl5/ POCl3/ SOCl2. On libère un chlorométhylbenzène + HCl (gazeux) + POCln ou SO2(gazeux). VI. Dégradation des diazoïques Il faut synthétiser l’acide nitreux HNO2 (instable) par la réaction : NaNO2 + HCl HNO2 (gazeux) + NaCl. Méthode de Sandmeyer On utilise pour cela Cu-X/ H-X avec T°C. Il n’y a pas de réaction directe de CuBr/HBr sur l’aniline, il faut former un diazonium. Méthode de Schiemann Elle permet de former le fluorobenzène. Elle se fait en présence d’acide fluoborique HBF4. VII- Substitution des hydrocarbures aromatiques VIII- Chlorométhylation de BLANC On passe par un mécanisme de réaction de substitution électrophile en formant un carbocation. On forme un chlorure de benzyle = chlorométhylbenzène. IX- Substitution des arylalcanes - Mécanisme radicalaire On forme le radical le plus stable par hyperconjugaison, la stabilisation par mésomérie prévaut sur la classe du carbone. On fixe le chlore uniquement en position benzylique. - Mécanisme ionique Le mécanisme ionique sur arylalcane nécessite un acide de Lewis. On forme 2 produits ortho et para (en proportion différente para majoritaire) car l’alkyle est inductif donneur. X- Addition sur alcènes - Halogénation en ANTI, ou en TRANS du plan formé par l’alcène initial. On parle donc de trans-addition et donc on produit un dérivé dihalogéné vicinal (= 2C voisin portant chacun un Br). - Hydrohalogénation La règle de Markovnikov n’est valable que pour les mécanismes ioniques, elle stipule que le H+ se fixe sur le carbone le plus hydrogéné ou le moins subtitué. On forme un carbocation secondaire par protonation. Le peroxyde et la lumière orientent TOUJOURS vers un mécanisme radicalaire . L’effet Karash postule que le Br se fixe sur le C le moins substitué car on forme un radical IIr plus stable que le radical Ir. XI- Addition sur alcynes C’est un mécanisme ionique suivant la règle de markovnikov. on forme un dérivé gemdibromé. XIV- Dérivés halogénés insaturés - Halogénures vinyliques - Halogénures allyliques - Dérivés halogénés aromatiques L’halogène benzylique est très réactif vis-à-vis de la SNAr car le carbocation est stabilisé par mésomérie et chargé positivement. XV- Elimination - Dérivé monohalogéné RX primaire = mécanisme E2 RX tertiaire = mécanisme E1 Lors d’une élimination on suit la règle de Zaïtsev, on forme l’alcène le plus stable, en général le plus subtitué. Dérivés dihalogénés MERCI ET BON CHANCE ! IT’S SO THE HEART !
