New theranostics based on titanium

Institut de Chimie Moléculaire de
l'Université de Bourgogne - UMR 6302
NOUVEAUX THÉRANOSTIQUES À BASE DE TITANE
Résumé du projet :
Les récents scandales dans le domaine du médicament ont encore renforcé les exigences
requises pour les autorisations de mise sur le marché. En effet, le rapport bénéfice/risque doit être
amélioré et surtout, il est nécessaire de mieux comprendre le mécanisme d’action et les cibles d’un
composé avant qu’il soit validé. De ce fait, les recherches portant sur l’imagerie médicale ont explosé.
Deux thématiques sont même apparues : l’imagerie multimodale et les théranostiques (composés
imageables à visée thérapeutique).
Actuellement, parmi les médicaments les plus utilisés quotidiennement en chimiothérapie, les
dérivés du platine (cisplatine, oxaliplatine…) tiennent une place majeure (≈ 70%). Leurs limitations
sont leurs nombreux effets secondaires et le développement de résistance. D’autres dérivés métalliques
sont actuellement à l’étude et montrent des résultats intéressants. Parmi ceux testés, le dichlorure de
titanocène (Cp2TiCl2) s'est avéré un des plus prometteurs.1 Des travaux ont notamment montré que ce
complexe organométallique, tout en étant relativement peu toxique, est efficace vis à vis d'un grand
nombre de tumeurs incluant celles résistantes au cisplatine. Les études cliniques ont malheureusement
été arrêtées en Phase II principalement pour des problèmes de stabilité. Le mécanisme d'action des
complexes du titane est encore mal connu, mais il a été suggéré que le complexe du titane réagit in
vivo avec la Transferrine, protéine capable de le vectoriser dans la cellule.2 Des travaux sur la
biodistribution du complexe 45Ti-transferrine chez le petit animal par tomographie par émission de
positons (TEP) amènent à penser que ce mode de transport est effectivement possible.3 Il apparaît dès
lors primordial de mener une étude similaire directement à partir de complexes métallocéniques.
Cependant, la synthèse de complexes organométalliques sophistiqués à partir de 45Ti est exclue, le
temps de demi-vie de cet isotope n'excédant pas 3 h. C'est pourquoi, nous proposons dans le cadre de
ce projet, de synthétiser une série de nouveaux complexes du titanocène marqués susceptibles d'être
localisés in vitro et in vivo par imagerie.
Pour réaliser ce projet, nous nous appuyons sur une étude réalisée ces derniers mois au sein de
l’équipe. Elle portait sur la synthèse de théranostiques couplant un élément organométallique
(contenant de l’or, du ruthénium et de l’osmium, connus pour leur activité antitumorale) et un
groupement fluorescent (un BODIPY : composé très modulable avec d’excellentes propriétés en
fluorescence).4 Ces théranostiques ont démontré les aptitudes requises pour la thérapie et pour leur
localisation in vitro. Le passage à l’in vivo est en cours de réalisation.
Schéma 1: résumé de l’étude précédente
Le candidat retenu devra synthétiser et caractériser une famille de théranostiques
BODIPY-titane stable en milieu biologique. Après avoir validé le concept in vitro et in vivo, le
candidat se verra confier l’étude du mécanisme d’action des ces composés afin de comprendre ou au
moins d’avoir des pistes sur leurs cibles, leur biodistribution… Ces études in vitro et ex vivo se feront
en collaboration avec une équipe de l’Université de Groeningen. Le passage sur petit animal sera
réalisé en collaboration avec des chercheurs de l’INSERM de Dijon.
1
P. Yang, M. Guo, Coord. Chem. Rev. 1999, 185-186, 189.
H. Sun, H. Li, R. A. Weir, P. J. Sadler, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1577.
3
A. L. Vavere, M. J. Welch, J. Nucl. Med. 2005, 46, 683.
4
S. Tasan et al., Dalton Trans., 2013, 42, 6102.
2
Profil du candidat :
Ce sujet est pluridisciplinaire, une grande ouverture d’esprit, une large culture scientifique et
un bon esprit d’adaptation sont donc nécessaires. Le candidat devra être capable d’apprendre à
maîtriser différentes nouvelles techniques faisant appel à des connaissances en chimie, biologie et
photophysique.
Il devra disposer de bonnes connaissances et d’une expérience en synthèse organique et si
possible en chimie organométallique et de coordination. Des connaissances en imagerie, notamment
en fluorescence, seraient appréciées. Une expérience de travail à l’interface entre la chimie et la
biologie (tests de cytotoxicité…) serait un plus. Être capable de travailler en équipe et de collaborer
avec des spécialistes de domaines différents est indispensable.
Compte tenu du contexte international du projet, notamment des déplacements en Europe, le
candidat devra être capable de communiquer en anglais.
Laboratoire d’accueil :
Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne (ICMUB) - UMR CNRS 6302
Université de Bourgogne
UFR Sciences et Techniques
9 avenue Alain Savary - BP 47870
21078 DIJON Cedex – France
Équipe OMBC3 (OrganoMétallique et Catalyse pour une Chimie Bio- et éco-Compatible)
http://www.icmub.fr/335-equipe-ombc3
Pour postuler :
Envoyer en format pdf un CV détaillé, une lettre de motivation et un relevé provisoire des
notes du 1er semestre de l'année du M2R par mail à [email protected]
Pour tout renseignement complémentaire, contacter :
Ewen Bodio
Porteur du projet
[email protected]
Tél. : +33 (0)3 80 39 37 73
Michel Picquet
Porteur du projet
[email protected]
Tél. : +33 (0)3 80 39 37 73
Pierre Le Gendre
Responsable de l’axe scientifique
[email protected]
Tél. : +33 (0)3 80 39 60 82