Réponse immunitaire adaptative – partie 2
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UE9 – Immunopathologie et Immunointervention Lefebvre d’Hellencourt Date : 15/04/2016 Promo : P2 Plage horaire : 10h – 12h Enseignant : Dr Lefebvre d’Hellencourt Ronéistes : LEGRAND Jean Baptiste SAINT-ALME Sébastien, le nommé « Coco Sec » Réponse immunitaire adaptative – partie 2 I. Immunité par les lymphocytes T 1. Généralités 2. Activation des Lymphocytes T A. Activation B. Adhésion C. Signal de co-stimulation II. Les cellules présentatrice d’antigène 1. 2. 3. 4. Les cellules dendritiques Les macrophages Les Lymphocytes B Conclusion des CPA III. Propriétés des lymphocytes T 1. L’interleukine 2 2. Les propriétés des lymphocytes T effecteurs 3. Activation des macrophages par les TH1 4. Activation des lymphocytes B par les TH2 A. Antigènes thymo-dépendants B. Antigènes thymo-indépendants C. Influence des cytokines IV. Immunoglobulines et anticorps 1. Distributions et fonctions des immunoglobulines 2. Destruction des pathogènes : les anticorps 3. Déroulement de la réponse adaptative face à une infection V. La réponse mémoire I. Immunité par les lymphocytes T 1. Généralités Les lymphocytes qui sont en circulation et qui n’ont pas rencontré d’antigènes sont considérés comme naïfs. Et ceux qui rencontrent un antigène pourront être des effecteurs et agir sur des cellules cibles. Les lymphocytes CD8 seront activés par des pathogènes viraux notamment. La particularité de ces virus est de produire des protéines cytoplasmiques qui vont être prises en charge par le CMH de classe 1 et donc présentées à la surface des cellules. Ces peptides de surfaces provenant de ces pathogènes vont être reconnus par des CD8 dont la fonction est de tuer ces cellules infectées. On aura aussi des lymphocytes T qui vont être activés par le CMH de classe 2. Ils sont dons activés par les pathogènes retrouvés dans les vésicules intracytoplasmiques, par exemple provenant de la phagocytose des macrophages. On va retrouver certaines bactéries qui sont présentes dans ces vésicules, comme tuberculosis. Ces bactéries vont être dégradées en peptides qui vont être présentés par le CMH de classe 2 à la surface du macrophage aux cellules CD4, plus particulièrement les Th1 que l’on verra plus loin. On aura également la reconnaissance par les immunoglobulines de surface des Lymphocytes B, qui concerne les virus et les bactéries. Ces pathogènes seront internalisés dans des vésicules. On va avoir les protéines qui vont être dégradées et présentées par le CMH de classe 2 à la surface des lymphocytes B. On aura, cette fois-ci, l’activation des Lymphocytes CD4, plus particulièrement les Th2, qui vont permettre l’activation des LB et la production d’anticorps. 2. Activation des Lymphocyte T A. Activation Comment va se faire la rencontre entre le LT et l’antigène ? Le LT naïf est dans la circulation, entre dans le ganglion, il y aura alors contact entre LT et cellule présentatrice d’antigènes. Deux cas : - soit le LT reconnaît l’antigène, s’active et devient effecteur - soit il ne reconnaît pas, dans ce cas il retourne dans la circulation pour aller dans un autre ganglion. L’activation des LT va se faire au niveau des organes lymphoïdes secondaires et non en périphérie au niveau des sites d’infection. On aura donc besoin d’un transport de pathogènes ou de peptides correspondant au pathogène, de la périphérie vers les organes lymphoïdes secondaires, où il y aura une interaction entre les CPA et les Lymphocytes. Selon la voie d’entrée des pathogènes, on aura des lieux d’interactions entre les pathogènes et les cellules qui sont différents : Les muqueuses sont associées aux MALT (plaques de Meyer, amygdales,…) Le sang est associé à la rate, qui permettra de filtrer et de récupérer les antigènes des pathogènes. (2015 et 2016 : Si on a une infection qui concerne le sang, ce sera surtout la rate qui servira d’organe lymphoïde secondaire.) Au niveau périphérique (muscle, sous-cutané…) ce sont les ganglions lymphatiques (on retrouvera au niveau périphérique des cellules dendritiques qui seront capables de reconnaitre des pathogènes, de les phagocyter (afin de capter des antigènes) et ensuite de migrer de la périphérie vers les ganglions lymphatiques.) Le transport par les cellules dendritiques est facilité par le fait qu’on a sur le site de l’infection : une inflammation. La réaction inflammatoire associée à la présence des pathogènes va avoir des conséquences sur la présentation des antigènes : - L’augmentation de la vascularisation va augmenter l’apport de CPA et va faciliter leur migration vers les organes lymphoïdes. - L’inflammation va également favoriser l’activation des cellules de l’immunité : lorsque les cellules dendritiques immatures captent un antigène et qu’elles se trouvent dans un environnement inflammatoire, elles vont plus facilement maturer. Les macrophages, quant à eux, seront plus actifs et modifieront leurs molécules de surface. Les lymphocytes T sont naïfs quand ils sortent du thymus. Les LT qui passent du thymus à la périphérie après avoir subi la sélection positive/négative sont naïfs et vont entrer dans la circulation. Ils passeront de la circulation vers les organes lymphoïdes secondaires où éventuellement ils vont rencontrer des CPA. Si ces CPA possèdent des antigènes que le LT ne connait pas, à ce moment-là ces cellules ne vont pas s’attacher plus longtemps et vont sortir du ganglion par la voie lymphatique. Par contre si ce lymphocyte T qui rentre dans le ganglion lymphatique reconnait un antigène présenté par une CPA à ce moment-là le contact qui a été initié par les molécules de liaison va se prolonger et on va avoir une activation du lymphocyte T qui va commencer à proliférer. B. Adhésion Pour qu’il y ait possibilité de reconnaissance entre l’antigène et le TCR un contact est important entre la CPA (Cellule Présentatrice d’Ag) et le LT Il faut que le LT soit immobilisé pendant une certaine période avec la CPA. Ce sont les molécules d’adhésion (intégrines…) qui font ce contact et qui le maintiennent. Ici on a plusieurs types de molécules d’adhésion, on retrouve des molécules de la famille des CAM, des LFA-1 qui vont permettre ce contact entre la CPA et le LT. Ce contact entre les deux cellules va permettre d’avoir éventuellement une interaction entre le CMH qui présente l’antigène et le récepteur. C. Signal de co-stimulation (important) L’activation des LT va nécessiter la reconnaissance du peptide présenté par le CMH (1er signal) mais ce signal seul n’est pas suffisant. On aura aussi besoin d’un signal costimulateur (2ème signal) qui va être donné par une Cellule Présentatrice d’Antigène (CPA). Cette co-stimulation passe par l’interaction des molécules B7.1 ou B7.2 situées à la surface de la CPA (qui sont également appelées CD80 et CD86) et CD28 situé à la surface du LT. Mais aussi par l’interaction du récepteur CD40 exprimé par la CPA et le CD40L exprimé par le LT. Une autre protéine va intervenir, CTLA-4 qui est un autre récepteur capable de lier B7 mais qui lui ne va pas induire l’activation du Lymphocyte. Le couple B7/CD28 est un activateur du Lymphocyte. Alors que le couple B7/CTLA-4 est un inhibiteur du Lymphocyte. Pour revenir à un niveau basal, suite à l’activation du Lymphocyte, on aura l’expression de CTLA-4 pour diminuer cette activation. Donc on aura le signal très important B7-CD28, également l’interaction CD40-CD40L et on aura par la suite l’action de CTLA-4 pour contrôler cette activation. Le signal de co-stimulation il est très important puisqu’on ne peut avoir une activation du lymphocyte T sans ce signal. Et c’est de l’expression de B7 à la surface des CPA que va dépendre l’activation de ces cellules par les antigènes. Si vous avez une CPA qui n’est pas activée, elle n’exprimera pas B7 mais elle pourra quand même présenter des antigènes. Ces antigènes pourront être reconnu par les LT mais comme il n’y aura pas le signal de costimulation, le LT ne sera pas activé et entrera en Anergie. Il va être détruit par la suite. Par contre lorsque la CPA est activé elle va présenter l’antigène et B7 et donc pourra activer des LT. Donc selon l’environnement et l’activation des CPA on pourra avoir ou pas l’activation du LT. Pour comprendre l’anergie : si on a des antigènes du soi qui sont porté par une CPA (à priori cette CPA ne va pas être activée) elle n’exprime donc pas B7 et donc il n’y aura pas de co-stimulation. Ce qui permet d’éviter qu’un LT qui reconnait les antigènes du soi d’être activé : il devient anergique. En général les LT ou LB qui reconnaissent les cellules du soi sont des cellules qui n’ont pas passé la sélection négative. Schéma récapitulatif On voit juste l’activation du lymphocyte T via la CPA et grâce au signal de co-stimulation et au CMH. II. Les cellules présentatrices d'antigène On a principalement 3 types de cellules qui sont présentatrices d'Ag: les cellules dendritiques, les macrophages et les lymphocytes B. 1. Les cellules dendritiques Les cellules dendritiques sont sous forme immature au niveau des tissus périphériques. Parmi ces cellules immatures et inactivées ont va retrouver des cellules qui vont exprimer du CMH de classe I, du CMH de classe II, des molécules d'adhésion type intégrines. Elles vont également exprimer DC-SIGN qui est un marqueur particulier, spécifique aux cellules dendritiques. Et également dans la périphérie elles vont exprimer à la surface une molécule qui est un récepteur appelé DEC 205 qui permet de capter les Ag. → En périphérie, cellule immature, qui capte l'Ag. Lorsque cette cellule est activée et qu'elle devient mature, elle passe de la périphérie et migre dans les organes lymphoïdes. Elle exprime toujours DC-SIGN, CMH de classe I et de classe II, et va exprimer en plus B7.1, et B7.2 qui sont des signaux de co-stimulation qui permettent l'activation des lymphocytes T. Par contre elle n'exprimera plus DEC 205. → On passe donc d'une cellule immature qui capte l'Ag à une cellule mature qui va présenter l'Ag et exprimer les signaux de co-stimulation B7.1 et B7.2. Il est important de bien faire les différences entre les cellules immatures qui captent les Ag et les cellules matures au niveau des organes lymphoïdes qui présentent l'Ag et capable d'activer le lymphocyte T par les signaux de co-stimulation. Sur ce schéma on revoit en périphérie les cellules immatures présentent dans les tissus qui sont capables de capter les Ag. Alors qu'il y aura eu une blessure, une infection et que les pathogènes vont rentrer, ils vont être capté par les cellules dendritiques. Sur la deuxième planche, il y’a activation des cellules dendritiques par réaction inflammatoire locale qui va permettre la migration et la maturation de ces cellules de la périphérie par la circulation lymphatique. Une fois les cellules dendritiques activées, elles peuvent aller présenter l’antigène dans les ganglions lymphatiques. 2. Les macrophages On a le cas d'une bactérie qui va être phagocytée par un macrophage. L'activation de cette cellule va permettre l'expression de B7. On va passer comme pour les cellules dendritiques, de cellules qui n'expriment pas B7 à des cellules qui vont être activées et exprimeront B7. Elles pourront donc présenter les Ag et exprimeront à leur surface les signaux de co-stimulation nécessaire à l'activation des lymphocytes T. Les macrophages ou cellules dendritiques ne vont pas présenter uniquement des Ag pathogènes mais aussi des Ag qui proviennent de protéines du soi. Dans ce cas-là, si on a une présentation par le macrophage de peptides provenant du soi, on aura un seul signal qui va être donnée au Ly T. Ce signal = présentation d'Ag par le CPA sans qu'il y ait de co-stimulation. On a une situation d'anergie. On peut également avoir une situation particulière dans laquelle on a une infection. Il y a activation d'un macrophage, mais ce macrophage peut également présenter des produits qui sont non bactériens qui pourront éventuellement être présentés au Ly T, une CPA qui a été en présence du pathogène va exprimer B7. Situation particulière des Ly T qui seront activés en reconnaissant un Ag qui n'est pas forcement pathogène. Cas intéressant quand on veut faire des vaccins. 3. Lymphocyte B Le Ly B exprime à sa surface des Ig. Un Ly B mature va exprimer à sa surface des Ig D et Ig M qui sont capables de reconnaître des Ag solubles qui vont être internalisés, présentés par le CMH de classe II. Les lymphocytes Peuvent éventuellement exprimer B7 pour pouvoir activer des Ly T. 4. Conclusion CPA Ce tableau reprend ce qui a été dit précédemment. Les 3 types de cellules présentatrices d'Ag: cellule dendritique, macrophage, lymphocyte B. Avec les différentes façons dont ces cellules vont capter l'Ag. Pour les cellules dendritiques ce sera plus par macropinocytose et phagocytose; les macrophages plutôt par phagocytose; pour les Ly B ce sera via leur Ig de surface. L’expression du CMH de classe I et de classe II va être, de façon générale, relativement faible sur les cellules non activées et on va avoir une augmentation importante de l'expression du CMH de classe I et de classe II lors de l'activation des cellules. Quand ces 3 cellules sont non-activées, on ne va pas avoir l'expression de signaux de continuation B7. L'activation de ces cellules va permettre d'avoir une expression importante de B7 qui permettra d'avoir une activation correcte des Ly T. On retrouve différents types d'Ag présentés selon le type de CPA: peptides, Ag viraux, allergènes pour les cellules dendritiques; Ag particulaires, pathogènes intra et extra-cellulaires pour les macrophages; Ag solubles, toxines, virus pour Ly B. On va retrouver ces cellules dans les tissus lymphoïdes en général. Les cellules dendritiques sont retrouvées particulièrement dans les épithéliums et tissus conjonctifs. Les macrophages vont être retrouvés dans les cavités, par ex au niveau des poumons. Les lymphocytes B sont essentiellement présents dans la circulation. III. Propriétés des lymphocytes T 1. L'interleukine 2 Nous allons voir maintenant une cytokine qui est importante dans l'activation et la prolifération des Ly T qui est l'interleukine 2. Les T naïfs circulent dans l’organisme et peuvent rester naïfs pendant des années sans se diviser en phase G0. Ce T naïf, une fois activé dans les organes lymphoïdes secondaires, va rentrer dans un cycle cellulaire, va proliférer et devenir un effecteur. Cela va se faire par l'intermédiaire de l'IL-2 qui est produit par le Ly T lui-même. L'IL-2 va se fixer sur un récepteur. Ce récepteur comporte 3 sous-unités: α, β et γ. Les Lymphocytes T naïfs au repos vont exprimer à leur surface des récepteurs qui n'auront que 2 sousunités: β et γ. Sous cette forme, ces récepteurs sont de faible affinité pour IL-2. Lorsque ce T est activé par 2 signaux qu'on a abordé précédemment (la reconnaissance de l'Ag et les signaux de co-stimulation), il va produire 2 types de protéines de façon importante: IL-2 (qui est secrétée) et la chaine α du récepteur de l'IL-2. Le récepteur passe donc d'une faible affinité à une forte affinité. L'IL-2 va se fixer à un récepteur de forte affinité et va induire la prolifération des Ly T. On parle d’expansion clonale de Ly T car les cellules sont identiques et possèdent le même récepteur, le même TCR. On a parlé tout à l'heure d’anergie, on avait un seul signal qui était la reconnaissance de l'Ag présenté par le CMH par le TCR. Les Ly T anergiques ne sont plus capables de produire de l'IL-2 donc plus capable de proliférer et ne seront pas des effecteurs. (Un facteur de transcription particulier qui est important dans la production d'IL-2 et de la chaine α du récepteur: NFAT (Nuclear Factor Activating T-Cells). Le rôle important de l'IL-2 a fait qu'elle a très vite été prise pour cible de thérapie. Il y a plusieurs molécules qui peuvent interagir avec l'action de l'IL-2 comme la cyclosporine, le tacrolimus, la rapamycine. Ce sont des immunosuppresseurs qui vont intervenir soit dans la signalisation soit la production de l'IL-2. Ils interviennent sur les étapes qui précèdent la prolifération des Ly T. 2. Les propriétés des lymphocytes T effecteurs On va voir des T naïfs qui vont être activés par des CPA; on l’a dit 2 signaux sont nécessaires pour l'activation des Ly T. Ces Ly T vont être activés et produire de l'IL-2 qui va agir sur le récepteur de l'IL-2 pour avoir une prolifération et une activation. Les Ly T passent de naïfs à effecteurs qui vont avoir leurs capacités spécifiques. On peut différencier les T effecteurs des naïfs qui sont au repos, par la présence de molécules à la surface des T naïfs et inversement il existe des molécules à la surface des T effecteurs qu'on ne retrouve pas chez les naïfs. On pourra donc les différencier par cytométrie de flux. Les CD8 naïfs vont devenir des T cytotoxiques en étant activés. Les CD4 naïfs eux vont pouvoir devenir des T helper, TH1 ou TH2. En ce qui les concerne, les CD4 naïfs vont proliférer, ils vont donner ce qu'on appelle des TH0 qui sont immatures et qui pourront se différencier soit en TH1 soit en TH2. Ils ont des fonctions différentes: Les TH1 activent les macrophages. Ils sont pro-inflammatoires. Les TH2 activent les Ly B. Ils activent la réponse Ac. On aura un équilibre qui est très important entre les TH1 et les TH2, qui permettra de basculer d'une réponse plutôt inflammatoire à une réponse plutôt type Ac. Cet équilibre entre TH1 et TH2 se fait par différentes molécules notamment certaines cytokines qui vont avoir une grande importance. On a 3 classes de Ly T qui vont avoir comme rôle de tuer les cellules surinfectées. →Les CD8 tuent les cellules infectées. →Les TH1 activent les macrophages. →Les TH2 activent les Ly B pour produire des plasmocytes capables de secrétés des Ig. Pour chacune de ces cellules ont aura également des cellules mémoires qui vont permettre d'avoir des réponses plus rapides s'il y a une 2e infection. Des contacts vont se faire entre des T effecteurs et des cellules cibles dans le cas des T cytotoxiques. Ils vont aller dans la circulation et éventuellement dans les tissus s'il y a eu des infections. Ces T cytotoxiques vont entrer en contact avec des cellules et rester en contact par des molécules d'adhésion, des intégrines. On retrouve l'importance de ces molécules qui permettent le contact entre le CD8 cytotoxique et les cellules cibles. S’il n’y a pas d’interaction entre le TCR et les antigènes présentés, le CD8 se détache et passe à une autre cellule. S’il y a une reconnaissance de l’antigène présenté, le CD8 provoque la mort de la cellule infectée. Le T cytotoxique présent dans la circulation scanne les cellules pour voir celles qui sont infectées. Une cellule cytotoxique avec organisation traditionnelle, lorsqu'on a reconnaissance de l'Ag on va avoir une réorganisation du cytosquelette et une polarisation de la cellule. Il y aura une organisation particulière du réticulum et du golgi qui vont produire des granules. Ces dernières seront orientés vers la cellule cible. On va avoir une dégranulation qui va être ciblée dans la direction de la cellule en contact. Ces CD8 vont reconnaître les cellules qui expriment à leur surface les CMH de classe 1 par leur TCR. Ces T cytotoxiques vont produire des granules qui vont être sécrétées vers les cellules cibles. Il va y avoir également d'autres molécules qui vont induire l'apoptose notamment l'expression de Fas Ligand qui est une des cytokines qui appartient à la famille des TNF. Fas ligand va se lier à Fas (étant exprimé quasi ubiquitairement par les cellules) pour induire l'apoptose. Il y a également les perforines et les granzymes. Elles sont contenues dans ces granules. Elles vont être capables de créer des pores sur la cellule cible. Le T cytotoxique va également produire d'autres cytokines qui n'ont pas forcement d'effet immédiat sur la cellule cible mais qui vont intervenir dans la réponse immune, notamment les interférons et le TNF. Ces cytotoxiques vont être capables de reconnaître des cellules qui sont infectées et les tuer par apoptose. On va avoir des cellules cytotoxiques qui vont être capables de reconnaître spécifiquement des cellules cibles. Étant capables de se polariser, elles vont être capables d'éliminer une cellule cible sans interférer avec les cellules adjacentes pour éviter 3. Activation des macrophages par les TH1 Les TH1 vont être capables d’activer les macrophages pour qu’ils éliminent les pathogènes intracellulaires présents dans des vésicules. C’est ce qui est représenté sur ce schéma où il va y avoir des macrophages qui sont affectés avec des pathogènes intra vésiculaires. On aura donc le TH1 qui est un effecteur qui va reconnaître des Ag présentés par le CMH du macrophage et ce TH1 activé va envoyer des signaux vers le macrophage pour l’activer. Les signaux qui seront envoyés, c’est notamment la production d’IFN γ, produits par le TH1 effecteur, qui iront activer le récepteur présent sur les macrophages. On aura également le TH1 qui va exprimer du CD40 ligand, qui va se fixer sur le CD40 du macrophage et qui va être un autre moyen d’activer ce macrophage. Donc le macrophage va passer d’un état de repos à un état activé, caractérisé par l’expression à sa surface de B7 = molécule de co-stimulation. Il va également y avoir une augmentation de l’expression de CMH de classe I et II, il va aussi produire du TNFα : le macrophage, qui possède des Rc au TNFα sera également stimulé (action autocrine) et cela renforce sa stimulation + production de microbicides tels NO et O2° (radicaux libres) pour éliminer les pathogènes. Au final, toutes ces actions vont permettre de faciliter la présentation et l’activation d’autres LT. Cependant, les radicaux libres ainsi produits pourront endommager des « éléments du soi » donc il faut un mécanisme de rétrocontrôle pour contrôler ces cascades d’activation. &Ces mécanismes de contrôle passent par la production de cytokines anti-inflammatoires produits par le TH2, qui sont capables de diminuer l’activation des macrophages : TGF-beta, IL-10, IL-4 ou IL-13. (À connaître +++) Les TH1 ont cette fonction d’activation des macrophages mais ils vont également intervenir à d’autres niveaux : Production de l’interferon-γ et du CD40 ligand, qui vont être des molécules capables d’activer le macrophage pour éliminer les pathogènes. Production de FAS ligand (dont le Rc est présent sur quasi toutes les cellules de l’organisme) et de TNF-β qui permettront éventuellement de tuer des cellules qui sont infectées de façon chronique Production des IL-2 qui vont être des facteurs autocrines permettant la prolifération de lymphocytes T Production de facteurs intervenant dans l’hématopoïèse pour favoriser la production de macrophages : IL-3 ou le M-CSF. Production du TNF-α et du TNF- β favorisant la diapédèse. Production de chimiokines type MCP-1 permettant le recrutement de ces macrophages au niveau du site de l’infection. Cependant il y a un des cas où les pathogènes vont résister aux effets microbicides des macrophages activés, et on peut avoir dans ces cas là des formations de macrophages qui seront de façon chronique infectés et qui vont donner des granulomes : maintien de cellules infectées et résistantes qui vont parfois fusionner, pour avoir des cellules géantes multinuclées qui seront entourées de cellules TH1 essayant d’activer les macrophages pour qu’ils éliminent les pathogènes intra-vésiculaires sans y arriver totalement. Donc on aura ce genre d’image en histo, avec ces zones riches en macrophages entourés de lymphocytes T essayant d’activer ces cellules. 4. Activation des lymphocytes B par les TH2 Nous allons voir la réponse immune humorale qui va faire intervenir les TH2. Les TH2 vont permettre l’activation de ces lymphocytes B, leur différenciation en plasmocytes dont les Ig auront différentes actions comme la neutralisation, l’opsonisation, ou l’activation du complément. Il existe 2 mécanismes d’activation : Ag thymo – dépendants et Ag thymo – indépendants. A. Antigènes thymo-dépendants Cela signifie que les LB auront besoin des LT pour être activés. On aura besoin de 2 signaux pour activer le Ly B : - la reconnaissance par les Ig de surface des lb de l’Ag - l’activation par le LT CDA « Helper »qui va reconnaître les molécules présentées par le CMH 2. Il active le LB par la stimulation de son CD40 (hmm hmm) avec le CD40-L (L = ligand). B. Antigènes thymo-indépendants Ici on n’a pas besoin de LT. On peut aussi avoir des Ag thymo-indépendants (ayant une structure répétée) et dans ce cas-là, l’Ag qui aura une structure un peu particulière permettant d’avoir les 2 signaux en une fois. En effet l’Ag sera capable de réaliser des contacts entre les Ig et aussi d’activer des récepteurs au niveau de la surface des Ly B. Reconnaissance liée : Pour qu’on ait une activation des Ly B on va sur les Ac T-dépendants, qui ont besoin des Ly T helper typer TH2, donc on va avoir besoin d’une reconnaissance liée / croisée d’Ag. Pour comprendre ce mécanisme, je vous invite (trop de bonté en moi, disons Jésus) à prendre l’exemple d’un virus qui serait reconnu par les Ig de surface des LB : - Reconnaissance par les Ig des molécules de surface au niveau du virus - Internalisation de ces virus dans le Ly B - Dégradation avec des protéases acides qui vont digérer dans les vésicules les protéines du virus - Production de peptides issus du virus qui seront présentés à la surface du Ly B par le CMH de classe II. (le peptide présenté n’est pas le même que celui reconnu !) - Reconnaissance du peptide par un TH2, lui permettant d’activer ce LB - Différenciation du LB en plasmocytes et production d’Ig dirigées contre la protéine de surface du virus C’est cette notion qu’il faut bien comprendre sur cette reconnaissance liée : l’Ig de surface du Ly B reconnait un épitope de surface du virus, le TCR va reconnaitre un épitope différent de ce même virus, ce qui permet l’activation du Ly B qui produit des Ig dirigées contre l’antigène de surface du virus. Mais ces deux épitopes différents sont liés par le fait qu’ils proviennent du même pathogène/antigène. Vaccination : Ce concept permet d’avoir des approches vaccinales basées sur cette reconnaissance liée, c’est le cas par exemple de vaccination contre Haemophilus influenza qui est une bactérie qui provoque des méningites chez les enfants. En fait chez l’adulte cette bactérie va provoquer de réaction correcte du type thymo – indépendant mais chez les enfants on n’aura pas cette réponse immune adaptée contre cette infection, donc c’est pour ça qu’on a des cas de méningites assez graves chez les enfants et qu’on a des vaccins contre cette bactérie, pour pallier à cette déficience. Pour développer des vaccins qui protègent les enfants, on va développer des molécules hybrides pour lesquelles on va avoir la partie polysaccharide de la bactérie avec une partie de la toxine tétanique (non toxique). Seule la partie polysaccharidique est reconnue. Cela entraîne l’internalisation du peptide, sa digestion, et la présentation de peptide en surface. Ces peptides sont reconnus par le TH2 et permet la production de plasmocytes dont les LB mémoire. Cette première sensibilisation va permettre d’entraîner une réponse plus efficace contre la bactérie lors d’une deuxième rencontre : reconnaissance par les Ac des parois bactériennes et l’internalisation. On aura présentation par le CMH ce qui permettra d’activer les Ly B qui vont produire des Ac dirigés contre la paroi bactérienne. Enfin bref, le vaccin permet de sensibiliser, et ainsi d’entraîner une réponse plus forte et efficace lors d’une seconde rencontre. Un vaccin QUOI ! Wallah ! C. Influence des cytokines Comme on l’a vu pour les Ly T cytotoxiques (CD8), lors du contact entre le Ly B et le TH2, le TH2 se réorganise au niveau du cytosquelette, se polarise et va libérer des cytokines qui vont agir spécifiquement sur le Ly B qui va entrer en contact avec lui. C’est l’IL-4 qui va être juste sécrété par les Ly TH2 et qui va agir directement sur les Ly B Ici réorganisation du cytosquelette. Polarisation du Ly TH Coloration de l’IL-4 qui montre cette production ciblée vers le Ly T. A ce stade, et selon l’environnement cytokinique (donc pas de manière aléatoire si t’avais révisé son cours sur la diversité et la variabilité des Rc aux Ag, tu le saurais mon gars), des commutations de classe qui vont intervenir permettant de produire des Ig des différentes classes et sous-classes possibles. Selon les combinaisons de cytokines présentes, on pourra favoriser une classe d’Ig. Par ex si vous avez beaucoup d’IL-4, favorisation des Ig1 et IgE, Si IL-5 vous allez avoir une commutation de classe qui va plutôt s’orienter vers des IgA. Si on revient sur le trajet et ce qui se passe au niveau des organes lymphoïdes secondaires par exemple au niveau de la rate on va avoir des Ly B et Ly T qui vont rentrer dans ces organes lymphoïdes. Les Ly T vont reconnaître des peptides présentés par des CPA, comme les cellules dendritiques. Les cellules capables de reconnaitre l’Ag présenté vont être bloquées au niveau de ces cellules dendritiques qui vont avoir des signaux d’activation du Ly T pour permettre leur prolifération. Ces Ly TH2 activés pourront alors reconnaître les Ly B qui ont une spécificité via leur Ig pour un antigène, et on aura une activation des Ly B et leur prolifération qui vont ensuite migrer des organes lymphoïdes secondaires, vers des zones de prolifération. On a vu le développement des Ly B dans la moelle osseuse qui vont ensuite passer dans la circulation après maturation et ils vont passer par les systèmes de circulation sanguine et lymphatique dans les organes lymphoïdes II comme les ganglions dans lesquelles ils pourront, reconnaître des Ly T qui vont les activer. On aura migration, au sein des ganglions, des Ly B qui vont former des régions de prolifération qui vont ensuite former dans le cortex de ces ganglions, des follicules primaires puis des centres germinatifs, qui sont des régions de forte prolifération de Ly B qui seront spécifiques de l’Ag reconnu. Les hypermutations somatiques interviennent à ce niveau là, après activation des LyB, ces évènements qui vont permettre d’augmenter l’habilité des Ig de surface interviennent donc au niveau des centres germinatifs. Une fois que ces cellules auront proliféré et se seront différenciées en plasmocytes on aura quelques plasmocytes qui vont rester au niveau des ganglions et quelques plasmocytes qui vont migrer vers la MO où ils produiront des Ac qui repasseront dans la circulation et qui pourront aller ensuite sur des sites d’infection pour se fixer sur les pathogènes ou pour éventuellement neutraliser des toxines présentes dans le milieu. On a une coupe d’un centre germinatif, avec un marquage à la fluorescence. On a un marqueur de la prolifération « KI 67 » qui permet ici de voir les cellules qui sont en forte prolifération (Ly B). On retrouve aussi une zone où on a des interactions avec les cellules dendritiques qui sont marqués en rouge et on a aussi des Ly TH marqués par le CD4 en bleu. IV. Immunoglobulines et anticorps 1) Distributions et fonctions des immunoglobulines IgA = épithélium sécrétoire toi-même tu sais IgG qui sont ubiquitaires. Il est le seul à passer la barrière placentaire IgE au niveau de la peau des épithéliums Les IgG et IgA vont pouvoir neutraliser les toxines bactériennes. Certaines toxines peuvent se fixer sur des récepteurs avec une partie toxique et la fixation va entraîner leur internalisation et la libération d’autres toxines qui le sont aussi pour la cellule. On peut avoir une production d’Ig qui vont se fixer sur le récepteur de ces toxines empêchant l’interaction entre la toxine et la cellule, bloquant ainsi son effet toxique. Les Ig peuvent également empêcher l’entrée de virus qui utilisent des récepteurs pour entrer dans la cellule et l’infecter. Si on a des Ig qui sont dirigées contre des épitopes de surface d’un virus, cela peut empêcher l’interaction virus/récepteur. Certaines Ig peuvent interférer avec des bactéries interagissant avec des cellules par des récepteurs ou des molécules d’adhésion. Si ces Ig se fixent sur ces bactéries, on peut empêcher l’entrée de ces bactéries via des récepteurs particuliers tout comme avec les virus. D’autres Ig peuvent intervenir dans l’activation des compléments Elles peuvent également faciliter la phagocytose d’éléments pathogènes fixés par ces anticorps, en fixant via leur fragment Fc sur des récepteurs de ces macrophages. L’opsonisation des bactéries peut favoriser l’élimination et la phagocytose de ces bactéries. 2) Destruction des pathogènes : les anticorps On a également des récepteurs aux parties Fc des Ig, présents dans différents types de cellule permettant d’avoir des effets des Ig sur ces cellules. C’est le cas par exemple des IgE qui vont interagir avec les récepteurs FcεR1 (partie constante des IgE) notamment chez les mastocytes permettant leur dégranulation. 3) Déroulement de la réponse adaptative face à une infection 1) Infection : entrée dans l’organisme du micro-organisme qui va proliférer 2) si l’infection ne s’arrête pas d’elle-même : rép de l’immunité innée (action locale) 3) Si l’immunité innée ne suffit pas, que le pathogène continue à proliférer : mise en place de l’immunité adaptative avec production de LyB, LyT et d’Ig qui vont permettre l’élimination de l’agent infectieux. 4) Mise en place d’une réponse mémoire qui permettra de répondre plus rapidement en cas de seconde infection par un pathogène identique (Un schéma pépouz qu’on a déjà vu les p’tits loupiots) - Chez les individus avec les 2 types d’immunités, la réponse aboutira à l’élimination du micro-organisme assez rapidement dans la majorité des cas. - Chez des souris/animaux déficientes pour RAG (LB et LT) / patients immunodéficients, le contrôle sera juste dû à l’immunité innée et beaucoup moins bon, l’infection va être limitée mais va perdurer. - 3e cas : Immunodéficience + pas d’immunité innée : pas de contrôle de l’infection. Sans réponse innée, pas de réponse adaptative car celle-ci crée l’inflammation et les conditions « environnementales » à la mise en place de l’immunité adaptative. Un petit schéma qu’il est bien pour nous rappeler le mécanisme de diapédèse. Lorsque ces T naïfs entrent dans des ganglions lymphatiques (org. lymphoïdes IIdaires), on aura une période de quelques jours pendant laquelle ils y seront bloqués (interaction LT / CPA). Il y aura prolifération & activation de ces LT avant qu’ils ne ressortent en effecteurs, pour rejoindre le site de l’infection. Ceci rappelle le délai qu’il existe pour la mise en place de la réponse adaptative. En fonction du pathogène, on aura une réaction qui sera plus TH1 ou TH2. Par exemple lors d’une infection à une bactérie ou un virus (1er cadran), on aura une action entre cellule dendritique et cellule NK. L’IL12 va agir sur les NK qui produiront l’IFN-γ = cytokine pro-TH1 activation des macrophages. Dans le cas de vers par exemple (cadran 2), on aura des NK activées qui produiront l’IL-4 = cytokine pro-TH2. activation des Lb, inhibition des macrophages et du TH1. il y aura donc un équilibre entre la réponse Th1 et Th2. Ils s’inhibent l’un l’autre C’est un équilibre au départ assez instable, mais qui, selon le type d’infection, permettra ensuite d’avoir une différenciation soit Th1 soit Th2. Les Th1 et Th2 ont une capacité de production de cytokines différentes : TH1 produit des cytokines pro-inflammatoires (TNF, interféron γ) & les TH2 plutôt anti-inflammatoire (IL10, IL4). V. La réponse mémoire (Mr passe vite sur cette partie – connaître les grands principes) Il y a le même type de mémoire immunologique pour les lymphocytes T que pour les lymphocytes B. On a ici la réponse des LT au moment de la première injection puis d’injections successives. En ce qui concerne les LB, on va avoir au cours des différentes immunisations, une évolution de la spécificité des anticorps qui va augmenter en passant des IgM puis IgG et IgA. Ainsi la réponse primaire va surtout impliquer des IgM alors que les réponses secondaires tertiaires vont plutôt impliquer des IgG. Les réponses secondaires et tertiaires sont plus efficaces que la primaire. NB : les IgM sont des Ig assez peu affines et peu spécifiques contrairement aux IgG (et IgA) dont l’affinité (par hypermutations somatiques) pour les antigènes va augmenter au cours des immunisations. Les lymphocytes T mémoire qui pourront survivre très longtemps et auront besoin pour cela de signaux de survie. Il y a présence de marqueurs sur les cellules qui permettent de distinguer les T effecteurs des T mémoire. Voilà tout, bisous doux sur vos têtons, bye !
