Question 1 : Les protéines humaines recombinantes sont des molécules thérapeutiques puissantes. Dans le cadre d’une thérapeutique substitutive chez des patients présentant un déficit génétique, décrivez la réponse que le patient risque de développer, et sa conséquence sur l’efficacité thérapeutique de la molécule : Anticorps neutralisants (5) Dans le cadre de l’activation des lymphocytes B T dépendante, par un antigène protéique « exogène » (compléter le texte) (5) Quelle est la cellule présentatrice d’antigène qui va prendre en charge l’antigène en périphérie ? Cellules dendritiques La protéine antigénique est dégradée en peptides qui sont présenté par le CMH de classe II à la surface des cellules présentatrices d’antigènes. Une fois activées, ces cellules migrent dans les ganglions lymphatiques Les lymphocytes T CD4 naïves criblent les cellules dendritiques activées. Si le TCR du lymphocyte est activé par la reconnaissance du CMH de classe II chargé avec le peptide , le lymphocyte T quitte la zone T du ganglion lymphatique et migre vers les follicules où résident les lymphocytes B. A l’aide d’un schéma, décrivez la synapse immunologique entre ces 2 cellules (5) Peptides et CMH de classe II == Recepteur T et CD3 plus CD4 qui vont donner un signal issu du TCR Signal de costimulation CD28 sur les L et B7 1 /2 sur les cellules dendritiques Dans le même temps l’antigène protéique exogène circulent dans le système lymphatique à travers les ganglions lymphatiques et deviennent accessibles aux cellules B qui ont la capacité de le reconnaître via les immunoglobulines IGM (BCR) à leur surface. L’interaction du BCR et de l’antigène induit un signal de transduction qui active les cellules B. Les cellules B internalisent l’antigène et présentent les peptides antigéniques via le CMH de classe II . Ceci est le premier signal qui induit la prolifération et la différentiation des cellules B et la migration des cellules B vers la zone où les lymphocytes T activés ont migré. (5) Le second signal est apporté par l’aide T CD4 aux cellules B à travers une synapse immunologique. A l’aide d’un schéma, décrivez la synapse immunologique entre ces 2 cellules (5) Un troisième signal est nécessaire pour la maturation des cellules B en plasmocytes. Il est apporté par des cytokines et/ou l’activation de TLR . Cette maturation induit la communation isotypique et la maturation de la réponse anticorps. (3) Décrivez en quelques lignes « maturation de la réponse anticorps » (7) Question 2 : Décrire brièvement quatre principales conséquences biologiques de l’activation du complément. Citer les composants du complément responsables de ces effets biologiques. 1/ Activité lytique par le CAM ; cytolyse, neutralisation virale… 2/ C3b, C3bi : opsonisation-endocytose de MO, CIC, cellules étrangères via des récepteurs cellulaires CR1 et CR3 phagocytose de MO 3/ C3b, C3bi : solubilisation, élimination des CIC 4/ Petits peptides, anaphylatoxines C3a, C4a, C5a sont responsables d’activités proinflammatoires par différents mécanismes : - Dégranulation des PN neutrophiles ou mastocytes et libération de médiateurs de l’inflammation qui vont augmenter la perméabilité vasculaire et la vasodilatation - Chimiotactisme (cellules phagocytaires; monocytes, macrophages) Question 3 Dualité fonctionnelle des lymphocytes NK : expliquer en 10 lignes maximum. 1/ Cellule productrice de cytokines Participation au développement de la réponse immune en relayant les signaux émis par les CDs et macrophages. Au cours d’une infection virale, l’IL12 produite par les macrophages, les neutrophiles et les cellules dendritiques active les NK. Sous l’influence de l’IL12, les NK sont une source majeure d’interferon gamma (coopération NK-CD) 2/ Cellule « Tueuse » du système immunitaire 2 types de cytotoxicité : - Les NK font partie de l’immunité innée cellulaire (comme les macrophages et les polynucléaires) et exercent une cytotoxicité dite « naturelle » (sans immunisation préalable) Les cellules NK sont capables de discriminer les cellules „normales“ ou „anormales“ dangereuses (cellules tumorales ou infectées par un virus) via l‘expression simultanée de récepteurs NK activateurs et inhibiteurs à leur surface. - Fonction de cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC : « Antibody Dependant Cell Cytotoxicity ») Question 4 Concernant les mécanismes d’action des thérapeutiques immunosuppressives, remplir les blancs dans chacune des propositions ci-dessous. - Azathioprine (ou IMUREL) est un anti-métabolite et un inhibiteur mitotique utilisé pour bloquer la prolifération des lymphocytes T. Le Mycophenolate mofetyl (ou acide mycophenolique ou CELLCEPT) est un immunosuppresseur plus récent qui a un mécanisme d’action similaire mais agit de façon sélective au niveau des lymphocytes. - La Ciclosporine (ou SANDIMMUM ou NEORAL) et le FK506 (ou tacrolimus ou PROGRAF) bloquent les phases précoces de l’activation lymphocytaire T. Ils interférent avec une voie de transduction du signal qui conduit à l’activation du facteur de transcription NFAT. - La rapamycine (ou sirolimus ou RAPAMUNE) bloque la prolifération des lymphocytes T en inhibant la transduction du signal de l’IL-2 après fixation sur son récepteur. Un patient, sans déficit immunitaire, est infecté par Mycobacterium tuberculosis. 1) Où va se faire la présentation antigénique de ce pathogène? Quels types cellulaires entrent en jeu initialement lors de cette présentation? La réponse immunitaire se déroulera principalement dans les organes lymphoïdes secondaires et mettra en jeu principalement les macrophages, les cellules dendritiques et les lymphocytes T. 2) Quelle est la principale sous population lymphocytaire mise en jeu dans le cas d'une réponse adaptée à ce pathogène? Quel rôle jouera-t-elle sur le site infecté ? Citez la principale cytokine et la principale molécule de costimulation impliquées. La réponse adaptée est médiée par les lymphocytes T helpers 1 (Th1), ces lymphocytes provoqueront le phénomène d’activation macrophagique pour détruire les bactéries. Cytokines : IFNγ , CD40L (acceptées TNFα , LTα) 3) Cette réponse immunitaire se met en place, décrivez le mode d'action des cellules activées par les lymphocytes. Activation macrophagique Fusion phagosome lysosome facilitée Production de radicaux oxygénés Relargage de peptides antimicrobiens Augmentation de synthèse de CMH-I Production de cytokines IL-12, TNFα.... Recrutement de cellules immunitaires Les macrophages sains activés sont moins infectés par les bactéries Lutte contre l’échappement bactérien Formation de granulome QUESTION 6 : (Dr A. Prigent) Une de vos patientes présentant des arthralgies et des manifestations cutanées vient vous voir avec les résultats biologiques suivants: Anticorps anti nucléaire: 1/1280 Anticorps anti ADN: positifs Anticorps nucléaires solubles: négatifs 1) Quel est le diagnostic le plus probable? Lupus érythémateux disséminé 2) Quel est l'aspect typique de l’immunofluorescence nucléaire dans ce contexte? Fluorescence homogène 3) D'un point de vue physiopathologique, quelles cellules sont particulièrement ciblées dans cette maladie? Les cellules apoptotiques 4) La patiente vous informe de la survenue d'une fausse couche l'été dernier: quels anticorps complémentaires recherchez vous? Anticorps anti phospholipides Anticorps anti cardiolipines Anticorps anti Β 2GP1 Anticoagulant circulant (bonus) 5) Comment s'appelle le phénomène qui va aboutir à une réponse spécifique contre un deuxième autoantigène du même complexe antigénique que le premier? Epitope spreading QUESTION 7 Déficits primitifs de l'immunité humorale - quel est le principal signe d'appel ? - quels sont les principaux germes impliqués dans les infections ? - quelle analyse indispensable faut-il prescrire en première intention chez un individu chez qui on suspecte un déficit de l'immunité humorale ? - citer au moins 2 déficits de l'immunité humorale. - quel est le traitement ?