P2-UE9-JJH-Immunité anti tumorale

UE 9 – Immunologie JJH.
Date:22/04/16 Horaire:10h45/12h45
Promo:P2 2015/2016 Enseignant : JJH
Ronéistes : SANDJAKIAN Léna
SINCERE Elodie
Immunité Anti-tumorale.
I. Introduction
II. Immunosurveillance, immunoactivation, destruction de tumeur.
1. Les cellules immunes de l'immunosurveillance.
2. Les antigènes tumoraux.
A) Les antigènes spécifiques tumoraux.
B) Les antigènes surexprimés.
C) Les antigènes résultant d'altérations géniques.
3. Immunité classique anti tumorale.
A) Immunité anti tumorale LyT dépendante.
B) Immunité anti tumorale NK dépendante.
C) Immunité anti tumorale macrophages dépendante.
D) Immunité anti tumorale anticorps dépendante.
III. Immunosuppression par les cellules tumorales et persistance.
1. Les mécanismes d'échappement à la réponse anti tumorale.
2. Bilan.
IV. Traitement anti-cancéreux.

I. Introduction
Qu'est-ce qu'une cellule cancéreuse ?
Cellules qui ont une croissance indéfinie et ont la particularité d'être en différenciation terminale (arrêt de
différenciation). De plus, elles perdent le mécanisme d'inhibition de contact : même au contact des autres
cellules, elle continue à proliférer. Tout cela entraîne l'apparition d'un phénomène invasif (franchissement
de la lame basale) qui déclenchera différents mécanismes tels que l’angiogenèse (développement de
nouveaux vaisseaux).
Stades du développement cancéreux :
(a) Une cellule est modifiée (stress oxydatif, mutations) et acquiert les différentes caractéristiques vues
précédemment. Elle devient alors une cellule tumorale. A ce stade, on ne peut pas parler de tumeur. Les
premières transformations = modifications de croissances.
(b) Cette cellule commence à proliférer et on aboutit à la formation d'une masse tumorale localisée =
tumeur bénigne. Elle n’envahit pas l’organisme pour l’instant, uniquement le microenvironnement.
(c) Les cellules tumorales deviennent invasives. Elles franchissent la lame basale et envahissent tissus
sous-jacents : on parle alors de tumeur maligne (= cancer). Les cellules perdent l’inhibition de contact et
vont se disséminer dans l’organisme.
(d) La masse tumorale commence à se disséminer. Les cellules tumorales envahissent les vaisseaux
sanguins pour former des métastases dans d'autres régions de l'organisme.
Comment une tumeur peut-elle donc se développer ?
Puisqu'on produit des cellules tumorales tous les jours, il faut bien s'imaginer que notre SI possède des
capacités de détection de celles-ci, pour les éliminer. Si à un moment donné on développe un cancer, cela
veut dire qu'un équilibre a été rompu.
En effet, les cellules de notre SI infiltrent les tissus & ont la capacité d'aller vérifier l'état de nos cellules.
Parce qu’une grande majorité des cellules tumorales vont exprimer des antigènes tumoraux, qui va
permettre au SI de les reconnaître et de les éliminer.
Cependant, les cellules tumorales vont pouvoir dans certains cas : - ne pas présenter d'AG tumoraux (ce qui
rendra leur identification difficile), - ou développer un complexe qui va les maintenir dans un « site
immunopriviligié » et dans lequel le SI va avoir du mal à agir.
Donc pendant très longtemps, avant qu’une tumeur ne se développe, les cellules tumorales vont pouvoir se
maintenir pendant des durées relativement importantes. Et à un moment donné, elles vont mettre en place n
mécanismes d'échappement/d'évasion qui va inhiber le SI et leur permettre de développer une masse
tumorale et de devenir cancéreuses.

Relation tumeur / Immunité.
→ Le SI possède des capacités à reconnaître des déterminants
antigéniques présents à la surface des cellules tumorales, et
donc d'éliminer ces tumeurs. Généralement, l'élimination de
ces tumeurs fait intervenir principalement l'activité
cytotoxique des LT, des macrophages, des AC.
→ En contrepartie, les cellules tumorales, vont développer au
cours du temps, des capacités à contrôler et inhiber le SI
(= mécanismes d’échappement).
Contrôle immunologique par la tumeur.
On sait aujourd'hui que le passage au mécanisme d'échappement, se fait très progressivement. Cela va être
corrélé avec des modifications au niveau de la tumeur, qui va au cours du temps :
 modifier ses propriétés de prolifération,
 diminuer sa sensibilité à l'apoptose (voie de signalisation couplée aux récepteurs de mort cellulaire,
de moins en moins fonctionnelle).
 stimuler la Réaction immunitaire (RI), pour la bloquer (= activité immunosuppressive). C'est ce que
l'on appelle le « cancer immunoediting » cad la capacité qu'ont les cellules tumorales à orienter la
réponse immunitaire vers une réponse anti inflammatoire.
Tumeur et Immunité.
Quand on parle de tumeur, il faut prendre en compte :
 Immunosurveillance, le travail que fait notre SI tous les jours.
 Immunosuppression, induite par les cellules tumorales ( ou diminution des capacités de notre SI ).
II. Immunosurveillance, immunoactivation, destruction de tumeur
On sait depuis longtemps (par Burnet et Thomas, 1950) que le
système immunitaire possède une fonction
d'immunosurveillance dans l'apparition de cancers;
surveillance permanente de l’organisme par le système
immunitaire pour reconnaître et détruire toutes les cellules
anormales. Il arrive que des cellules échappent à cette
surveillance et forment une tumeur maligne.
Des études ont été menées (preuves indirectes) chez des
populations d'immunodéprimées (déficit immunitaire primitif
ou induit (greffe)). Pour savoir si quand le SI est affaibli, il y a
plus de chances de développer une tumeur ou pas. Et
effectivement c'est ce que l'on observe. On se rend compte que
chez ses personnes l'immunosuppression est source de
développements tumoraux plus fréquents que chez les
personnes qui ne le sont pas. Cela va plus loin, on s'est rendu
compte que le stress chronique (surpoids, obésité) favorise le
développement de cancers.
Tout cela pour souligner, qu'il existe un axe hypothalamo-
hypophyse-surrénale. Il y a un système de rétrocontrôle qui
s'effectue entre ces axes, notamment via les glandes
surrénales qui produisent des glucocorticoïdes naturels.

L'hypothalamus lui produit des facteurs hormonaux, qui contrôlent la production des glandes surrénales.
Tout cela régule l'homéostasie des tissus. Lors de dérégulation (obésité, stress etc.. ) de ce système, on va
assister à une production anormale de glucocorticoïdes qui vont avoir leur activité anti inflammatoire. A ce
moment-là, on a des risques accru de développement cancéreux.
Pour aller un peu plus dans le concret, des études ont été menées sur des greffés d'organes. Et on s'est rendu
compte que dans certains cas, les greffons étaient porteurs de cellules tumorales, qui ont entraîné chez les
greffés (sous traitement immunosupresseurs) des cancers beaucoup plus rapidement que chez le donneur. Ce
qui montre bien que l'immunosuppression facilité le développement cancéreux. Les tumeurs apparaissent
plus rapidement chez le greffé que chez le donneur.
Preuve expérimentale de l'immunité anti tumorale. (Expérience animale).
On dispose ici de modèles murins chez
lesquels on développe puis prélève une
tumeur A. On l’injecte ensuite à une autre
souris de la même lignée, on provoque ainsi
l’apparition de cette même tumeur A chez
l’autre souris. Avant que des métastases
n’apparaissent, on prélève puis on réinjecte à
nouveau les cellules tumorales à cette même
souris : celle-ci ne développera pas de tumeur.
Cela fonctionne comme une vaccination anti-
tumorale. Le SI a appris à reconnaître cette
tumeur et uniquement celle-là.
En effet, si on injecte à une souris un autre type de tumeur et qu’on reprend cette même souris qui est
protégée et qu’on lui injecte les cellules tumorales d’un autre type de cancer, cette souris va développer une
tumeur différente. Le système d’immunisation est spécifique de la tumeur; ce qui indique bien que l’on se
trouve dans un système d’immunisation classique et que notre SI est capable de reconnaître des déterminants
antigéniques associés aux tumeurs afin de les éliminer.
1. Les cellules immunes de l'immunosurveillance.
Les principales cellules qui interviennent dans la lutte anti tumorale sont : les lymphocytes et les
macrophages. On retrouve également des cellules dendritiques (DC), granulocytaires, des mastocytes,
Lymphocytes NK / NKT qui sont susceptibles d'infiltrer la tumeur et avoir une action bénéfique sur
l'évolution de la tumeur. Toutes ces cellules sont capables de produire des cytokines pro inflammatoires,
permettant de stimuler le SI pour qu'il réponde à la tumeur.
Notamment dans ces tumeurs on a trouvé des :
→ LT cytotoxiques : CD8, on les appelle des TIL (lymphocytes T infiltrant les tumeurs). Ils sont
spécifiques des Ag associés aux tumeurs, infiltrants et permettent la lyse des cellules tumorales. Leur
présence dans le cancer est un critère de pronostic favorable. (= réponse cellulaire).
→ On peut avoir également, une réponse humorale. Les LB peuvent produire des AC dirigés vers les Ag
tumoraux.
Ex : coupe prise dans le cancer de l'ovaire, CD20 (marqueur
des LB), CD3 (marqueur LT), CD4, CD8, CD25/FOX P3
(marqueur des lymphocytes régulateurs).Généralement, on
estime que l'infiltration des masses tumorales par les cellules
du SI vont dans un sens de bon pronostic. Dans le sens, où ils
arrêtent la prolifération tumorale ou au moins la retarde. Ce
qui indique bien que le SI joue un rôle dans le contrôle des
masses tumorales.

La présence de lymphocytes in situ de la tumeur TIL (Lymphocytes Infiltrant la Tumeur = Ly TCD3)
est corrélée avec un facteur de bon pronostic de survie.
Etude de Zhang et Al : 186 adénocarcinomes de l’ovaire stade III et IV montre une corrélation positive entre
le taux de survie à
5 ans et la présence de TIL CD3+ :
 38% de survie pour le groupe TIL+,
 4,5% de survie seulement pour le groupe TIL-.
2. Les antigènes tumoraux
Il existe globalement deux types d'Ag tumoraux (qu’on appelle Ag de transplantation donc TA):
 TSTA : spécifique d'une tumeur donnée (« tumor specific transplantation Antigen»)
 TATA : partagé par plusieurs tumeurs apparentées (= ubiquitaires). (« tumor associated
transplantation antigen »).
Des exemples d'Ag tumoraux : - Ag spécifiques tumoraux, Ag surexprimés, Ag résultant d'altérations
géniques.
A) Les antigènes spécifiques tumoraux (TSTA)
MAGE-1 (Melanoma Associated Gene) (produit de réactivation de gènes embryonnaires) (Boon et al,
Science 2001) = réactivation de gènes embryonnaires au sein de la tumeur.
→ Soit lié à des mutations (développement tumoraux souvent associé à des mutants), soit des mutations qui
vont faire apparaître de nouveaux Ag que le SI ne connait pas.
Ag de différenciation spécifiques de tissus : tyrosinase, MART-1, GP100, GP75 exprimé par les
mélanocytes ; PSA exprimé dans la prostate.Ces Ag sont le plus souvent surexprimés donc peuvent aussi
faire partie de la catégorie ci-dessous.
→ Ils peuvent être des néo antigènes (réactivation des gènes fœtaux), ou des Ag surexprimés.
B) Les antigènes surexprimés.
Oncogènes : HER-2/neu par exemple, ubiquitaire surexprimé dans les cancers du sein et de l’ovaire.
Protéines virale : E6, E7 du HPV16 dans les kératinocytes du col de l'utérus.
C) Les antigènes résultant d'altérations géniques.
Mutations : CDK4, CASP-8, Béta-caténine. La forme sauvage est ubiquitaire, on retrouve la forme mutée
dans plusieurs mélanomes. (Souvent impliqué dans les voies d’apoptose).
Protéines de fusion : BCR-ABL : inhibition voie apoptose.
Gènes suppresseurs de tumeurs (APC, DCC, P53), ubiquitaires et altérés dans plus de 50% des tumeurs.
Les cellules vont rester dans un statut prolifératif.
Aujourd'hui on essaie de développer des vaccins contre les tumeurs, puisque du moment qu'on a des AG
particuliers associés aux tumeurs, on peut le faire. Mais ça pose problème, puisque les AC ne semble pas
être efficace pour éliminer les tumeurs, au contraire, ils ont tendance à favoriser l'élimination des Ag
tumoraux de la surface des cellules par l'internalisation des récepteurs (donc c'est contreproductif).
3. Immunité classique anti tumorale.
Quand on a des cellules cancéreuses, leurs Ag tumoraux (si existants) vont être captés par les CPA qui vont
initier la réponse immunitaire innée, pour détruire les cellules tumorales, si elles peuvent y accéder.