Pharmacodynamie

Pharmacodynamique
IFSI Saint-Antoine
27/10/2009
G. DUNOYER
cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009
Sort du médicament dans l’organisme
LIBERATION
Phase galénique
Site actif
actif
Site
Phase
pharmacodynamique
1.
2.
3.
4.
Absorption
Distribution
Métabolisme
Elimination
(activité du médicament
Phase
pharmacocinétique
(système ADME)
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L’Organisation Mondiale de la Santé définit la pharmacologie clinique comme
l’ensemble des activités se rattachant au devenir et aux effets des
médicaments chez l’homme ainsi qu’à leur usage :
1°étude des réponses à l’administration des substanc es :
pharmacocinétique et pharmacodynamie humaine (phases I, II).
2°évaluation de l’efficacité des médicaments: essais cliniques (phases II,
III).
3°étude de la destinée des molécules dans l’organis me:
pharmacocinétique.
4°détection, évaluation, compréhension et préventio n des risques d’effets
indésirables des médicaments : pharmacovigilance.
5°détection, évaluation, surveillance du potentiel a ddictif des médicaments et
substances licites : pharmacodépendance.
6°évaluation des conséquences médico-économiques imp utables à l’usage
d’un médicament par l’analyse des rapports coût/efficacité, coût/utilité du
médicament avant et après AMM : pharmacoéconomie.
7°caractérisation de l’utilisation des médicaments dans les différentes
populations ou groupes sociaux : pharmacoépidémiologie.
8°variation des effets ou de la cinétique des médic aments en fonction des
caractèristiques génétiques de l'individu : pharmacogénétique.
9°interactions multidirectionnelles entre le médica ment, les partenaires
impliqués de sa découverte à son utilisation finale et la société :
pharmacologie sociale.
10°conseil sur les modalités individuelles d’utilis ation du médicament : aide à
la prescription et informations sur le médicament.
PARTIE 1:
MÉCANISMES D’ACTION
DES MÉDICAMENTS
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A. Médicaments à action non spécifique
Pas d’interaction avec site cellulaire ou un
organe spécifique
◦ Propriétés physico-chimiques
◦ Exemples:
Anti-acides (Hydroxyde d’Al+ hydroxyde de Mg
MAALOX®)
Mannitol: diurétique osmotique
Charbon: adsorbant
Protamine: antidote héparine
Huile de paraffine: laxatif
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B. Médicaments à action spécifique
1.
2.
3.
4.
5.
Remplacement d’une substance
endogène
Interaction avec le métabolisme d’une
substance endogène
Interaction avec les cibles des
substances endogènes
Interaction avec les canaux
membranaires ou des systèmes de
transport ionique transmembranaire
Interaction avec des micro-organismes
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B. Médicaments à action spécifique:
1.Remplacement d’une substance endogène
Défaut de synthèse
◦ Insuline
◦ Dopamine
◦ Facteurs anti-hémophiliques
Défaut d’apport
◦ Vitamine D
◦ Vitamine B12
Défaut physiologique de synthèse
◦ Oestrogènes après la ménopause
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B. Médicaments à action spécifique:
2. Interaction avec le métabolisme d’une
substance endogène
Blocage ou stimulation de la synthèse
d’une substance endogène
Blocage ou stimulation de la dégradation
d’une substance endogène
Réaction intra-cellulaire ou extra-cellulaire
Liaisons +/- réversibles
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B. Médicaments à action spécifique:
2. Interaction avec le métabolisme d’une
substance endogène
Inhibiteurs
Faux substrats
Promédicaments
E
E
E
M
PM
M
Effet
Inhibition
de la réaction
normale
Production
d’un métabolite
anormal
R
M
R
Médicament actif
produit à partir
d’une substance
inactive
Relations directes entre les médicaments et les enzymes
(E : enzymes ; M : médicament ; PM : promédicament ; R : récepteur)
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B. Médicaments à action spécifique:
2. Interaction avec le métabolisme d’une
substance endogène
Exemples d’inhibition:
◦ IEC: inhibition de la synthèse de l’angiotensine II à partir de
l’angiotensine I
◦ Statines: inhibition de la synthèse de cholestérol par
inhibition de l’HMG-CoA réductase
◦ AVK: inhibition des vitamines K réductases
Exemples de faux substrats: antimétabolites
◦ Analogue base pyrimidique 5-FU
Exemple de promédicament
◦ Oxcarbazépine et carbamazépine
◦ Fosphénytoïne et phénytoïne
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B. Médicaments à action spécifique:
3. Interaction avec les cibles des substances
endogènes
Concept de «ligand» et de «récepteur»
Médicament [M]+ Récepteur [R] [M-R]
Action pharmacodynamique→ effet thérapeutique
Interaction entre médicament et une cible
protéique:
◦ Récepteur membranaire
◦ Enzyme
◦ Canal ionique
◦ Récepteur intracellulaire
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3.1- Récepteur membranaire:
1. Généralités sur les récepteurs (Rc)
Structure macromoléculaire protéique
+ Ligand endogène
Activité intrinsèque α
Agoniste: ligand capable de se fixer sur un Rc et
provoque une activité pharmaco: α>0
Antagoniste: ligand capable de se fixer et α=0
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3.1- Récepteur membranaire:
1. Généralités sur les récepteurs (Rc)
◦ Complémentarité de structure entre Rc et ligand
Ligand naturel d’un récepteur= hormone endogène
Analogie de structure entre mdt et ligand endogène
◦ Spécificité
◦ Saturabilité
◦ Affinité et liaison de faible énergie, réversible
Compétition entre mdt et ligand endogène
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3.1- Récepteur membranaire:
2. Classification
Récepteur couplées à une protéine G
(RCPG)
◦ Mise en jeu d’un canal ionique
◦ Action enzymatique
Modulation d’un canal
Récepteurs-enzymes
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a. RCPG
Diversité des ligands: petites molécules (NAd, Ad, Ach,
His…), peptides, protéines, lumière..etc.
3 éléments:
◦ Récepteur monomérique à 7 hélices
transmembranaires
◦ Protéine G capable de fixer du GTP ou GDP
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a. RCPG
◦Effecteur:
soit un canal ionique
Rc muscariniques M2 de l’Ach
soit une enzyme
Récepteur H1 de l’histamine:
phospholipase C PIP2 IP3+DAG…
contraction de la fibre musculaire lisse
Récepteur ß adrénergique: adénylate
cyclase AMPc PKA…
relaxation de la fibre musculaire lisse
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a. RCPG
Transduction: passage de l’info du milieu extra
cellulaire →intra cellulaire
Amplification du signal: 2d msger intra-cellulaire
processus biochimique: Rc métabotrope
Couplé à une enzyme
Couplé à un canal
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b. Récepteur polymérique incluant un canal
ionique
Rc mb= assemblage de plusieurs protéines
◦ Rc nicotinique de l’Ach: canal Na+, K+, Ca2+
◦ Rc GABA-A: canal Cl◦ Rc 5HT3: canal Na+
Fixation du ligand sur Rc module le
fonctionnement du canal: ouverture ou
fermeture
Rc ionotrope: mvts ioniques
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b. Récepteur polymérique incluant un canal ionique
Exemple des récepteurs 5-HT3 de la
sérotonine
Action par blocage périphérique du
récepteur 5-HT3 sur les afférences
vagales intestinales
Entrée de cationsdépolarisation potentiel d’action jusqu’au centre du
vomissement
Sétrons=antagonistes Rc 5-HT3,
antiémétiques ttmt par Cisplatine
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c. Récepteurs-enzymes
Monomérique avec 1 hélice transmembranaire
Ligand: protéine extra-cellulaire
Chaîne intra-cellulaire du Rc possède un site enz
Rc à activité tyrosine kinase: médiateurs endogènes
ex.: insuline, facteurs de croissance
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3.2- Récepteur intracellulaire:
Protéine polymérique constituée
◦ soit de sous-unités identiques
◦ soit de sous-unités différentes
Ligands hydrophobes
passage transmembranaire et action au niveau
d’un site intra-cellulaire
Ex: hormones thyroïdiennes, stéroïdes
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4.Interaction avec les canaux membranaires ou des
systèmes de transport ionique transmembranaire
Pompes ioniques: structures protéiques qui
assurent des échangent d’ions à contre-courant
des gradients de concentrations
Exemple:
◦ pompe Na/K ATPase digitaliques
◦ pompe Na/H ATPase IPP
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4.Interaction avec les canaux membranaires ou
des systèmes de transport ionique
transmembranaire
Exemple:
pompe à
protons
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4.Interaction avec les canaux membranaires ou
des systèmes de transport ionique
transmembranaire
Canaux ioniques dont l’ouverture est activée par le potentiel
de membrane
Canaux Ca 2+ : cible des «anticalciques» ou «antagonistes
calciques» :Vérapamil, Diltiazem et Dihydropyridines.
◦ Blocage de l’entrée de Ca2+- du milieu extracellulaire vers le
milieu intracellulaire via les canaux Ca2+ -VOC.
Canaux Na+ : cible des anesthésiques locaux
◦ Blocage du passage du courant sodique et dépolarisation de la
membrane cellulaire, bloquant ainsi la genèse ou la conduction
de l’influx nerveux.
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B. Médicaments à action spécifique:
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B. Médicaments à action spécifique:
Cinétique d’ effet
action ionique: effet rapide de l’ ordre de la milliseconde
liaison à un récepteur: action dans les secondes qui suivent la
liaison ligand-récepteur
mise en œuvre ou inhibition d’une activité enzymatique: effet en
quelques minutes
interaction avec le noyau entraînant une modification
transcriptionnelle: effet en quelques heures
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5.Interaction avec des micro-organismes
Inhibition de la synthèse d’un constituant
indispensable à leur développement ou à leur
survie
Exemples:
◦ Béta-lactamines: inhibition synthèse paroi bactérienne
◦ Quinine, chloroquine: inhibition du cycle de maturation de
P. falciparum
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Variabilité de la réponse aux
médicaments
• d’ordre
chronopharmacologique
liées au moment
d’administration du
médicament
• d’ordre pharmacocinétique
liées au devenir du
médicament dans
l’organisme.
• ou d’ordre
pharmacodynamique
liées au mode d’action du
médicament.
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Variabilités pharmacodynamiques
Variabilité des effets pharmacologiques, biologique ou
physiologique, d’un médicament
◦ d’un individu à l’autre
◦ chez un même individu
indépendamment des doses ou de la PK
Modifications d’efficacité ou de durée d’action
Implications cliniques
◦ Sources de variabilités pharmacodynamiques bien établies +
implications cliniques significatives: recommandations de
prescription
précautions d’emploi,
mises en garde
contre-indications de prescription spécifique à chaque
médicament et inclus dans les RCP.
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Variabilités pharmacodynamiques
Sources de variabilité pharmacodynamique
multiples :
◦ sensibilités réceptorielles individuelles (génétiques ou non),
◦ effets propres des médicaments (tolérance, dépendance),
◦ interactions entre médicaments et environnement, aux
associations médicamenteuses,
◦ état physiologique (âge, grossesse) ou pathologique
(insuffisance rénale, hépatique, cardiaque, pathologie
endocrinienne …) du patient.
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Variabilités pharmacodynamiques
1. Sensibilités réceptorielles individuelles
Augmentations ou diminutions du nombre de récepteurs
Modifications de l’efficacité du couplage des récepteurs aux
mécanismes effecteurs
Ces modifications peuvent être d’origine génétique ou non.
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Variabilités pharmacodynamiques
2. Tolérance, dépendance
Tolérance :diminution de l’effet pharmacologique d’une dose
de médicament lors de l’administration répétée de cette
même dose.
Pour retrouver l’effet de la dose initiale, il est nécessaire
d’augmenter la dose administrée. Lorsque la tolérance
apparaît rapidement, dès les premières doses, on parle de
tachyphylaxie.
Pharmacodépendance :usage répété, compulsif, d’un
médicament ou d’un produit non médicamenteux pour le
plaisir chimique qu’il procure ou pour éviter les effets
désagréables de sa suppression (= syndrome de sevrage).
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Variabilités pharmacodynamiques
3. Interactions médicament – environnement
Alimentation
◦ Aliments riches en vit.K et AVK
◦ Réglisse (glycirrhizine: effet type aldostérone) et
spironolactone: ↘K+ mdts hypokaliémiants, digoxine
Alcool
◦ Effet sédatif et dépresseur du SNC: BZD, Anti H1
◦ Action sur muqueuse gastro-intestinale: AINS
◦ Inhibition néoglucogénèse: risque hypoglycémie
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Variabilités pharmacodynamiques
4. Associations médicamenteuses
Interactions médicamenteuses de type
pharmacodynamique
◦ propriétés pharmacologiques des médicaments donc sont
généralement prévisibles
◦ actions simultanées des médicaments sur un même
récepteur, sur des voies de transduction communes ou sur
une même fonction physiologique ou sur l’équilibre de
plusieurs fonctions physiologiques.
◦ 3 types:
additivité,
potentialisation
inhibition des effets des médicaments concernés.
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Variabilités pharmacodynamiques
5. Populations physiologiques particulières
Age
Sexe
Grossesse et l’allaitement
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Variabilités pharmacodynamiques:
5. Populations physiologiques particulières
5.1 L’âge
Enfant
◦ Immaturité de l’organe cible
Variation du nbre de Rc
Ex: digoxine poso + élevée
Altération du couplage Rc-effecteur
Personne âgée
◦ altérations des récepteurs, des voies de signalisation, du
fonctionnement cellulaire, de l’homéostasie physiologique
◦ Associées à des modifications pharmacocinétiques et
polypathologie
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Variabilités pharmacodynamiques:
5. Populations physiologiques particulières
5.2 Le sexe
Aucune variation pour la plupart des mdts
◦ modifications hormonales du cycle menstruel
◦ Femmes + sensibles aux allongements du QT
◦ effets analgésique et dépresseur respiratoire de la
morphine à plus faibles concentrations chez la femme
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Variabilités pharmacodynamiques:
5. Populations physiologiques particulières
5.3 Grossesse et allaitement
Risque existant chez le fœtus
◦ Évaluation selon période d’exposition au médicament
risque tératogène max du 8ème jour après la conception jusqu’à la 10ème
semaine. Après cette période, persistance d’un risque de malformations et de
perturbations au niv du cerveau
Risque d’accidents en période néonatale pour des
médicaments administrés en fin de grossesse
Effets indésirables liés à la grossesse mais concernant
directement la femme enceinte
◦ appréciation du risque tératogène ou toxique en fonction du bénéfice
Risque de passage des médicaments dans le lait
◦ Évaluation de la nécessité de l’allaitement maternel
effets du traitement
de la quantité de médicament réellement absorbée
sensibilité particulière de l’enfant nouveau-né.
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Variabilités pharmacodynamiques
6. Populations pathologiques particulières
Insuffisance rénale
Insuffisance hépatique
certaines pathologies ou particularités cardiaques
l’insuffisance respiratoire
les pathologies endocriniennes, métaboliques et
l’obésité
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PARTIE 2:
EFFETS SECONDAIRES
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Relation dose/effet/temps
Efficacité= concentrations efficaces au
site d’action à intervalles +/- longs
◦ Limite inférieure: inefficacité
◦ Limite supérieure: effet maximal +/- EI
de dose effet et durée
durée/ t1/2
Doublement de la dose durée effet+
t1/2
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Marge thérapeutique
2 éléments:
◦ Dose induisant les EI
◦ Dose induisant les ET
Marge thp= dose EI/dose ET
◦ Marge thp grande=10
◦ Marge thp faible=2
Exemples:
anticoagulants, digitaliques, lithium, théophylline,
aminosides
Nécessité d’ajuster la dose
◦ Surveillance du ttmt
◦ Dosages sanguins du mdt
◦ Détection sujets à risque: IR, IH, métaboliseurs lents
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Définitions
Evénement indésirable :
Toute manifestation nocive chez un patient ou un
participant au groupe traité dans une
expérimentation, qui n’est pas nécessairement liée
à ce traitement
Effet indésirable :
Toute réaction nocive et non désirée liée à un
médicament expérimental ou une expérimentation,
quelle que soit la dose administrée. Ceci implique
qu’il y ait une relation entre le médicament
administré ou l’expérimentation et l’effet
indésirable observé.
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Définitions
Effet indésirable inattendu :
Effet indésirable dont la nature ou la gravité ne concorde pas
avec les informations relatives au produit contenues dans la
brochure de l’investigateur (pour un produit expérimental non
autorisé) ou dans la notice jointe au RCP(pour un produit avec
AMM)
Effet indésirable grave: Effet indésirable entrainant
◦ - le décès
◦ - la mise en jeu du pronostic vital
◦ - une hospitalisation (ou prolongation de celle-ci)
◦ - une invalidité ou une incapacité significative
(handicap/incapacité important ou durable)
◦ - une anomalie ou une malformation congénitales (mdt pris par la
mère avant ou pt la grossesse)
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Mécanismes des effets
indésirables des médicaments
3 mécanismes:
◦ Effet directement lié à l’effet
pharmacologique principal
◦ Effet lié à une propriété pharmacologique
parallèle de la molécule
◦ Effet non lié à une propriété
pharmacologique connue du médicament
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I. Effet directement lié à l’effet
pharmacologique principal
1.Effet pharmacologique recherché
◦ Dose-dépendant, posologie excessive
◦ Susceptibilité particulière du malade
Exemples:
◦ Hémorragies sous anticoagulant
◦ Hypoglycémie après admin. d’insuline
◦ BZD et effets sédatifs
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I. Effet directement lié à l’effet
pharmacologique principal
2. Effet pharmacologique non recherché
◦ Dépendant du mécanisme d’action
◦ Action sur un tissu autre que la cible principale
recherchée en thérapeutique
◦ Présence de site d’action semblables au niveau
d’organes multiples
Exemples:
◦ AINS: inhibition synthèse PG→ personne âgée et
IRA, ulcère, risque hémorragique
◦ Anticancéreux: altération cellules à renouvellement
rapides →cellules tumorales et saines
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II. Effet lié à une propriété pharmacologique
parallèle de la molécule
Effet pharmaco principal + effets
accessoires
◦ Exacerbation de l'une des nombreuses
propriétés pharmacologiques d'une même
molécule
Exemples:
◦ effet anticholinergique des antihistaminiques de
type H1
◦ Antidépresseurs tricycliques (ex LAROXYL®):
ptés atropiniques
◦ Diazoxide: hyperglycémiant et hypotenseur
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Les 2 premiers types d’EI sont décelés
avant mise sur le marché au cours des EC
Choix du mdt le plus spécifique à posologie
la plus faible qui permet un effet thp
suffisant
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III. Effet non lié à une propriété
pharmacologique connue du médicament
Mécanisme mal connu, survient chez un
nbre limité de patients, dose-indépendant
◦ Réactions type immuno-allergique
Survient après une sensibilisation de plusieurs jours ou
après plusieurs contacts
◦ Réactions toxiques
Exemples:
◦ Agranulocytoses
◦ Hépatites
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Imputabilité
Réflexion sur le rôle causal du médicament=
imputabilité
◦ Éléments chronologiques
Compatibilité entre délai d’apparition et prise du médicament
Disparition de l’effet à l’arrêt du médicament
Réapparition de l’effet à la reprise du médicament
◦ Éléments sémiologiques
Symptomatologie clinique
Examens paracliniques
◦ Éléments bibliographiques
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Pharmacovigilance
Détection, évaluation, compréhension
et prévention des risques d’effets
indésirables des médicaments
Obligation légale pour tout
professionnel de santé de déclarer
tout événement indésirable
via formulaire Cerfa
31 CRPV
Transmission à l’AFSSAPS
PARTIE 3:
INTERACTIONS
MEDICAMENTEUSES
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