Denis DUPOIRON : Centre Paul Papin – ANGERS

Analgésie Intrathécale
en Cancérologie
Pour qui ?
Comment ?
Par qui ?
27/05/2013
POUR QUI ?
27/05/2013
Epidémiologie
• 365 000 nouveaux cas de cancer /an en France (INCA )
• 150 000 décès /an
• Fréquence des douleurs (1)
• Globalement : 50% des patients présentent des douleurs
• Diagnostic & stade initial : 30 % à 45% des patients
• Stade avancé : > 75 % des patients
• Intensité de la douleur (2) (3)
• Moyenne ou forte : 40 à 50 % des patients
• Très forte : 25 à 30 % des patients
(1) JM Andrieu & P Colonna. Cancers : évaluation, traitement et surveillance. Ed ESTEM. 1997.
(2) Krakowski I et al. Recommandations pour une bonne pratique dans la prise en charge de la douleur du cancer chez l’adulte et l’enfant. Bull Cancer, 1996 ; 83 (suppl. 1) : 9s-79s
27/05/2013
(3) Cancer-related pain: a pan-European survey ofprevalence, treatment, and patient attitudes H. Breivik1*, N. Cherny2, B. Collett3, F. de Conno4, M. Filbet5, A. J. Foubert6,
Annals of Oncology 20: 1420–1433, 2009
Caractéristiques
des douleurs cancéreuses
• Intensité élevée
– EPIC 2007 France
• 100% déclarent qu’ils ont des douleurs modérées à sévères (évaluées de 5
à 10 sur EVA)
• 2% considèrent leur douleur comme la pire douleur imaginable
•
•
•
•
•
Multiples localisations
Evolutivité rapide
Retentissement psycho - social
Accès Paroxystiques « breakthrough pain »
Souvent mixte
10
2%
9
6%
8
15%
29%
7
25%
6
5
18%
4
0%
3
0%
2
0%
1
0%
0
0%
0%
– Nociceptives et Neuropathiques
27/05/2013
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
Principes du traitement de la douleur en cancérologie
Echelle de l’OMS :1986 (1)
Trois niveaux de douleurs
Trois niveaux d’antalgie
Objectifs
Uniformiser les pratiques
Développer l’utilisation des morphiniques
Individualiser les traitements
Problèmes
Ancienneté de l’échelle
Nouvelles techniques
Survie prolongée
27/05/2013
(1)Traitement de la douleur cancéreuse.Geneva,
World Health Organization; 1986.
Efficacité de L’échelle de l’OMS
• Consommation Morphine
– + 300% en 20 ans
• Prévalence
– Larue :1995 (605 patients ) (1)
• 57% des patients douloureux
– 38% recevaient un palier III
– van den Beuken : 2007 (méta analyse) (2)
• >50% des patients douloureux
• >30% douleur modérée à sévère
– EPIC: 2007 (5084 patients )(3)
–
Global (n=5084)
UK (n=617)
65%
Switzerland (n=267)
75%
Sweden (n=1051)
20%
Romania (n=327)
• 56% douleur modérée à sévère
ENQUÈTE INCA 2010(1507 patients )
•
56%
61%
Norway (n=302)
66%
Italy (n=457)
Prévalence 53 %
88%
Israel (n=287)
71%
Ireland (n=96)
“pain control in cancer patients is still a major public health problem in France and gains are
minimal in comparison with cancer prevention and curative treatments.” L.Brasseur BMJ 2010
52%
France (n=642)
62%
Finland (n=383)
52%
Denmark (n=373)
54%
Czech Republic (n=282)
(1)Larue F, and al . Multicentre study of cancer pain and its treatment in France BMJ. 1995 Apr 22;310(6986):1034-7
27/05/2013
(2)M. H. J. van den Beuken-van Everdingen and alPrevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years Annals of Oncology 18: 1437–1449, 2007
(3)H. Breivik1*, and al Cancer-related pain: a pan-European survey ofprevalence, treatment, and patient attitudesAnnals of Oncology 20: 1420–1433, 2009
71%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90% 100%
Pourquoi cette absence d’amélioration ?
• Douleur neuropathique
– Traitement spécifique
• Anti-epileptiques (gabapentine..)
• antidépresseurs (amitriptyline..)
• Survie prolongée des cancers
– 89/97 :53% à 5 ans
– 99/2006 : 66% à 5 ans
• Accès douloureux paroxystiques
• Prise en charge
– Sous estimation du problème
– Formation des soignants et des patients
– Manque de consultations spécifiques
• Douleurs réfractaires
27/05/2013
Douleurs réfractaires
Niveau IV ?
•
Douleurs réfractaires
–
–
–
–
•
Persistantes malgré un TTT bien conduit
Respect de l’échelle
rotation des opioïdes
Doses > 300mg/j E.M.O.
Effets indésirables insupportables
– Somnolence
– Constipation
– nausées….
•
Prévalence
– Meuser :2001(1)
– 15 % de douleurs rebelles
•
Proposition d’un niveau 4 ?
– Rafael Miguel 2000 (2)
– Antalgie : techniques interventionnelles
27/05/2013
(1) Meuser T,, et al: Symptoms during cancer pain treatment following WHO-guidelines; a longitudinal follow-up study of symptom prevalence, severity
and etiology. Pain , 2001, 93 247-257
(2) Rafael Miguel : Interventional treatment of cancer pain: The fourth step in the WHO analgesic ladder? Cancer Control 7,2 :149-156,2000
Techniques interventionnelles
o Radiologie
o Alcoolisations
o Radiofréquence
o Cimentoplasties
o Radiothérapie
o Métaboliques
o Ciblées
o Chirurgie
o Stabilisation
o Décompression
o Neurochirurgie
o Analgésie spinale (2%) (1)
o Péridurales
o Intrathécales
27/05/2013
(1) Epidural and Intrathecal Analgesia Is Effective in Treating Refractory Cancer Pain
Allen W. Burton, Arun Rajagopal, Hemant N. Shah, MD,* Tito Mendoza, ,†Charles Cleeland,, Samuel J. Hassenbusch III,,‡ and James F. Arens,
Pain Medecine 2005, 3 , 2004 239 -247
Indications
• Douleur rebelle
– Nociceptive – Neuropathique ou mixte
– Doses élevées morphiniques >200mg/J (Equiv. Morph. Oral)
• Effets indésirables graves
– Somnolence
– Nausées -vomissements
• Localisations particulières
– Pancréas
– Localisations pelviennes
• Utérus
• Colo –Rectaux
• Sarcomes abdomino –pelviens
27/05/2013
Sélection des patients
•
La douleur
–
–
–
–
–
Localisation de (s) douleurs
Type - intensité
Accès paroxystiques
Niveau des traitements
Effets secondaires
•
•
•
•
Nausées – vomissements
Somnolence
constipation
Espérance de vie
– Choix du type de dispositif
•
Projet médical
– Traitements en cours
•
•
•
Chimio
radiothérapie
Projet patient - famille
– Retour à Domicile ?
– Environnement
27/05/2013
Evaluation multidisciplinaire
Arbre décisionnel
Epidural and Intrathecal Analgesia Is Effective in Treating Refractory Cancer Pain
Allen W. Burton, MD,* Arun Rajagopal, MD,* Hemant N. Shah, MD,* Tito Mendoza, PhD,† Charles Cleeland, PhD,† Samuel J. Hassenbusch III, MD, PhD,‡ and James F. Arens, MD*
PAIN MEDICINE Volume 5 • Number 3 • 2004
27/05/2013
Pathologies
Pathologie initiale
50
45
40
Frequency
35
30
25
20
15
10
5
0
27/05/2013
COMMENT ?
27/05/2013
Historique
•
Théorie
– 1965 : Melzack et Wall
•
Théorie du Gate control
– 1973 : Pert et Snider
•
•
Récepteurs morphiniques
Clinique
– 1885 : Corning
•
Inject cocaïne intrathécale ou péridurale
– 1898 August Bier
•
6 Patients : cocaïne
– 1976 : Yaksh et rudy
•
Premier essai animal
– 1979 : Wang
•
•
Premier essai clinique humain
8 patients / Cathéter externe
– 1991 : validation FDA des pompes Synchromed II
– 2002 : Smith : Essai multicentrique randomisé
27/05/2013
Bases Physiologiques
Voies de la douleur
o
o
o
o
Message nociceptif
o
Fibre Aδ et C
Relais Spinal :
o corne postérieure de la moelle
o Interneurones : enképhalines
Contrôle descendant
o Gate Control (1) : modulation
Modulation :
o Physique (massage)
o Émotionnelle (anxiété)
o Mentale (focalisation)
27/05/2013
Modulation médullaire
du signal nociceptif
Pré synaptiques
o
Morphiniques : μ et δ
o
α2 adrénergique : clonidine
o
GABA a :Midazolam
o
GABA b : Baclofène
o
Canaux Ca++ : ziconotide
Post synaptiques
o
α2 adrénergique :Clonidine
o
GABA a : Midazolam
o
Morphinique : μ et δ
o
NMDA : Kétamine
o
Canaux sodiques : Anest. Locaux
27/05/2013
27/05/2013
Intérêt de la voie périmédullaire
• Diminution des doses antalgiques
Doses equi analgésiques morphine
•
•
•
•
•
•
Orale
IV
Péridurale
Intrathécale
300mg
100mg
10 mg
1mg
Amélioration de la tolérance
Puissance d’action
Amélioration qualité de vie
Amélioration de la survie
Maintien à domicile
Utilisation d’analgésiques spécifiques non morphiniques
– Anesthésiques Locaux
– Ziconotide
– Clonidine
27/05/2013
Mécanismes d’action
des traitements péri médullaires
• Action directe sur les récepteurs médullaires
– Structures à traverser
•
•
•
•
•
+/- duremère
Archnoïde
LCR
Piemère
Substance blanche
• Action générale
– Recapture par le système vasculaire
– Drogues lipophiles ++
• Diffusion Rostro – caudale
– Mouvements passifs
– Niveau d’injection
– hydrosolubilité ++
27/05/2013
Distribution des morphiniques
• Distribution limitée
– Flacks et Bernards(1)
– 5 Cochons
– 14 Jours
– Dosage médullaire
27/05/2013
Morphine Distribution in the Spinal Cord After Chronic Infusion in Pigs
SH. Flack, C M. Anderson, C Bernards
Anesthesia-Anlgesia , 2011,112, 2, 460-464
Facteurs de diffusion des
traitements intrathécaux
– Vitesse d’injection
• Diffusion antérieure
• Diffusion rostro caudale
– Niveau d’injection
• Diffusion sur 5- 6 cm
– Type de produit
Bupivacaine : 20µl/mn
• Liposolubilité
• Baricité
• Poids moléculaire
– Individuels
• Sexe
• Age
• Position
27/05/2013
(1) Cerebrospinal Fluid and Spinal Cord Distribution of Baclofen and Bupivacaine during Slow Intrathecal Infusion in Pigs
Christopher M. Bernards, M.D
Anesthesiology : 105(1) : 169-178 july 2006
Bupivacaine : 1000µl/mn
Méthodes
• Voies
– Péridurale
– Intrathécale
• Matériels
– Pompes externes
• Cathéters simples/tunellisés
• Sites implantables
– Pompes internes
• Synchromed II
27/05/2013
Coût des Techniques
• Cathéter +/- site intrathécal
– Cout très faible
– 200€ + hospitalisation
• Pompes implantées
– Evaluer
•
•
•
•
Coût Matériel + intervention
Diminution hospitalisations
Coût des traitements oraux substitués
Amélioration de la qualité de vie ?
– Hassenbruch (1) :
• Cout inférieur à partir de 3 mois en cancérologie
(1) Clinical realities and economic considerations: economics of intrathecal therapy Hassenbusch, S. J.Paice, J. A.Patt, R. B.Bedder, M. D.Bell, G. K.
27/05/2013
J Pain Symptom
Management 1997,14,3
Analgésie intrathécale
• Moyens
– Cathéter tunnélisé
– Site
– Pompes implantées
• Technique
– AL+/- NLA
– AG : Pompes implantables
• Avantages
– Action plus diffuse
– Doses plus faibles
– Durée utilisation
27/05/2013
Inconvénients de la voie Intrathécale
• Méthode invasive
– Risques techniques
– Risques infectieux
• Diffusion limitée dans le LCR
– Importance de la position du KT
– Limites supérieures de la technique
• Coût de la technique
– Prix des pompes
• Difficultés de mise en œuvre
– Equipe formée
– Etat du patient
• Lourdeur du suivi
– H24
– 7 jrs/7
27/05/2013
Evaluation Intrathécale
Epidural and intrathécal treatment for cancer painDelhaya, Reynolds, waldman
27/05/2013
Best practice & research clinical anesthésiology 2002 : 16 (4) 651 665
Evaluation
Pompe Intrathécale
100%
•
Etude Multicentrique : T.J Smith,
– Randomisée : 202 patients
– Dose équivalent morphine : 250 mg/J
– Diminution douleur :
• VAS : 7,8 avant IDDS
• VAS : 3,19 après IDDS p<0,001
– Amélioration survie
• Non Implantés : 101 Jrs
• Implantés : 167 Jrs
ns
– Diminution des effets secondaires
Rauck 2003
– Prospective 119 patients
•
•
•
•
80%
IDDS No n-Implanted
CM M Implanted
Survival (%)
•
60%
IDDS Implanted
40%
CM M N o n-Implanted
20%
0%
0
30
60
90
120
150
180
Time in Days
CMM Implanted (n=30)
IDDS Implanted (n=73)
CMM Non-Implanted (n=69)
IDDS Non-Implanted (n=28)
Dose équivalent morphine 106 mg/j
Diminution de la douleur à 1 mois 6.1 à 4.2
Diminution des effets secondaires
Étude Rétrospective Steams
– 43 patients
– Cancer du pancréas Survie à partir de la date de diagnostic
• Non implantés : : 10,8 mois
• Implantés : 14,2 mois
•
(1)
(2)
(3)
Randomized Clinical Trial of an Implantable Drug Delivery System Compared With Comprehensive Medical Management for Refractory Cancer Pain: Impact on Pain, Drug-Related Toxicity, and Survival Thomas J. Smith, Peter S. Staats, Timothy Deer, Lisa J. Stearns, Richard L. Rauck, Richard L. Boortz-Marx, Eric Buchser, Elena Catala`, David A. Bryce, Patrick J. Coyne, and
George EAnnals of Oncology 16, 825-833, 2005
Long-Term Intrathecal Opioid Therapy With a Patient-Activated, Implanted Delivery System for the Treatment of Refractory Cancer Pain
Richard L. Rauck,*,†,‡ David Cherry,‡ Michael F. Boyer,‡ Peter Kosek,‡ Joseph Dunn,‡and Kenneth Alo‡ The Journal of Pain, Vol 4, No 8 (October), 2003: pp 441-447
27/05/2013
L.J. Steams , Pancreatic cancer survivorship: Intrathecal drug delivery system for pain management Journal of clinical oncology , vol24, 18s, 14100, 2006
Mise en œuvre
Préparation
•
Information
– Patient – proches
– 2 consultations hors urgence
– Documentation
•
Imagerie
•
Diagnostique
–
–
•
Repérage
–
–
•
Espaces ponctionnables
Distance
Biologie
•
•
•
Lésions
crane
Coagulation
Globules Blancs
Arrêt des traitements
– Chimiothérapie
– Anticoagulants
– Corticoïdes
•
Antibioprophylaxie
27/05/2013
Mise en place
27/05/2013
Mise en place
27/05/2013
Choix des traitements
27/05/2013
Prescription des traitements
27/05/2013
Sécurisation des préparations
Prescription informatisée
Préparation sous hotte à flux laminaire
Transport conditionné
27/05/2013
Contre Indications
Absolues
– Hypertension intra crânienne
• Absolue en intrathecal
• Relative en péridural
– Obstacle circulation du LCR
• Envahissement
• Fractures compressives
Relatives
– Aplasie
• > 1000 GB
– Epidurite – méningite carcinomateuse
• Efficacité ?
• Voie intrathécale
– Infection
• Traiter
– Traitements anticoagulants
• Relais des AVK
• Thrombopénie : transfusion
– Ascite
• C.I. Pompe
– Localisations
• Thoraciques hauts et céphaliques
– Abord chirurgical
– Intraventriculaire
27/05/2013
Evolution Survie
N
Mean
PIT
157
148,77
KT
74
46,45
1
0,9
0,8
pompe interne
Probability
0,7
Pompe externe
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
50
100
Durée IT
27/05/2013
150
200
Intérêt du test ?
Consensus 2011 (T .Deer)
Although the panel supports the practice of trialing
when deemed necessary by the implanting physician, it
recommends reconsideration of mandatory IT trials
particularly for patients near the end of life. Substantial
evidence supports the use of IT therapy in providing
significant pain relief for patients with cancer-related
pain (108,109). As such, clinicians are urged to prevent
delays in administering effective analgesia to patients
with progressive cancer by foregoing an IT trial,
provided they are otherwise reasonable candidates for
an implantable drug delivery device. For many cancer
patients with uncontrolled pain, few options exist aside
from IT therapy to provide sufficient pain relief. The
compassionate and appropriate approach in treating
these individuals requires clinicians to act expeditiously
in deciding to proceed with IT therapy.
Efficacité prouvée du traitement
Test non prédictif
Eviter les délais de mise en œuvre chez des patients évolutifs non contrôlés
27/05/2013
Intérêt des
pompes intrathécales
• Autonomie
– Retour à domicile
– Remplissage moins fréquents ?
• Asepsie
– Risque infectieux moindre
• Programmation
– Modification des débits
– Débits modulable /24 H
• Fiabilité
– Pannes exceptionnelles
• Bolus
– Adaptation des doses
– Sécurisant pour le patient
• Sécurité
– Pas de manipulation possible
– Mémoire des événements
27/05/2013
Inconvénients des pompes internes
• Prix
– 7000 €
• remplissage
– Formation des soignants
– Réservoir limité ( 40cc)
– Difficulté des déplacements en fin de vie
• Limitation des doses
– Pas de bupivacaïne 4mg/ml en France
– Remplissage parfois fréquents
27/05/2013
Modalités d’Administration
• Bolus simple
– Réservé à la morphine
– Risque infectieux élevé
– Risque de surdosage
• Continu
– Efficace et évalué
– Le plus utilisé
• Continu + bolus
– Une seule évaluation (1)
• Soulagement en 30’ en moyenne
• Satisfaction des patients
• Pas de changements sur la douleur de fond
(1) Patient-controlled Analgesia in Intrathecal Therapy for Chronic Pain: Safety and Effective Operation of the Model 8831 Personal Therapy Manager with a Pre-implanted SynchroMed Infusion System
Jan Maeyaert, Eric Buchser, Jean-Pierre Van Buyten, Nikolai G. Rainov, Ralf Becker
27/05/2013
Neuromodulation,
Volume 6, Number 3, 2003 133–141
Limites de la technique
• Technique invasive
– « Primum non nocere »
• Maladie souvent rapidement évolutive
– Voir les patients tôt
– Adapter le dispositif à la survie prévisible
• Limites
– Localisations Thorax haut et cervico facial
• Cathéter difficiles à monter en thoracique haut
• Risque respiratoires
– Obstacles médullaires
• Péridurale seule alternative
27/05/2013
PAR QUI ?
27/05/2013
Mise en œuvre d’équipe
Oncologue
Généraliste/HAD
Soins de
Support
27/05/2013
Chirurgien
/Anesthésiste
Pharmacien
Suivi des patients
Initial
• Cicatrisation
– Revoir à 8 jours
• Adaptation des doses
– Toujours nécessaire
– Intérêt des bolus
• Retour à domicile
– Gérer précocement
– Formation des proches
– Information des soignants
27/05/2013
Long terme
• Astreinte H24
– Indispensable
• Equipe formée
– Gestion des incidents
– Gestion des recharges
• Médecins
• Pharmacie
• Infirmières
• Fin de vie
– Déplacements difficiles
– Patient conscient ?
– Coopération avec les S. Palliatifs
A quel moment envisager
une technique interventionnelle ?
27/05/2013
R.F.E.
Il est recommandé de réaliser une analgésie intrathécale dans les
douleurs chroniques cancéreuses réfractaires malgré un traitement
antalgique bien conduit suivant les recommandations de l’OMS, et
chez les patients ayant des effets indésirables graves aux traitements
antalgiques.
A l’exception des symptomatologies localisées, chez les patients
ayant une espérance de vie courte,
il ne faut probablement pas recommander de réaliser l’analgésie
péridurale dans la douleur chronique cancéreuse réfractaire.
Grade 1+
27/05/2013
Techniques Interventionnelles
Niveau IV ?
• Techniques invasives
– Réservées aux douleurs rebelles
• « Primum non nocere »
– Difficiles à mettre en œuvre
• Equipes spécialisées
• Consommatrices de ressources
– Coût / Bénéfice
• Temps hospitalisation
• Matériel
27/05/2013
Palier 4
Douleurs réfractaires
Techniques
Interventionnelles
Palier 3
Opioïdes forts
Douleurs sévères
Morphine- fentanyl- oxycodone
Hydromorphone -methadone
Palier 2
Opioïdes Faibles
Douleurs modérées à sévères
codéine
Dextropropoxyphène tramadol
Palier 1
Non opioïdes
Douleurs légères à modérées
Salicylés -AINS
Paracétamol - nefopam
Techniques Interventionnelles
Niveau III ?
• Intérêt du palier II ?
– Peu de drogues
• Tramadol et codéine
• Arrêt du dextropropoxyphène
– Palier I à III
• 2 Publications (11-12)
– Marinangeli (n=100)
– Maltoni (N=54)
• Amélioration significative de la douleur
27/05/2013
Palier 3
Douleurs réfractaires
Techniques
Interventionnelles
Palier 2
Opioïdes forts
Douleurs sévères
Morphine- fentanyl- oxycodone
Hydromorphone -methadone
Palier 1
Non opioïdes
Douleurs légères à modérées
Salicylés -AINS
Paracétamol - nefopam
Techniques Interventionnelles
Mise en œuvre Parallèle
• Diminution des effets secondaires
• Mobilisation
• Maintien à domicile
27/05/2013
Techniques
Interventionnelles
• Pourquoi ?
– Efficacité
• Compressions
• Stabilisations
– Amélioration qualité de vie
Palier 3
Opioïdes forts
Douleurs sévères
Morphine- fentanyl- oxycodone
Hydromorphone -methadone
Palier 2
Opioïdes Faibles
Douleurs modérées à sévères
codéine
Dextropropoxyphène tramadol
Palier 1
Non opioïdes
Douleurs légères à modérées
Salicylés -AINS
Paracétamol - nefopam
Avenir
• Disponibilité de la technique
– Disponibilité des mélanges
• Dosages prospectifs
– Remplissages au plus près du domicile
• Medecins HAD
• Nouvelles drogues
–
–
–
–
Conotoxines
TRPV1
Bupivacaïne
Hydromorphone
• Nouveaux dispositifs
– Catheters Ascenda !
– Synchromed III
27/05/2013
Conclusion
• Technique innovante en France
– Définir les indications
• Référentiel en cours
– Organiser la prise en charge
– Pharmacie adaptée
• Problèmes non résolus
–
–
–
–
Douleurs thoraciques céphaliques
Accès à ces techniques pour tous les patients potentiels
Drogues non disponibles
Difficulté des essais cliniques
27/05/2013