Des lésions pré-néoplasique à la métastase.
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Cancérologie 04/11 de 16h à 17h Pr V Lindner Ahmadova Shams et Delalonde Fanny Des lésions pré-néoplasique à la métastase. Remarque : la prof a dit qu’à priori elle ne posera pas de question sur cette heure de cours (à moins qu’elle soit tirée au sort). De plus les photos n’ont pas été incluses car elles n’apporteraient rien en noir et blanc. Elles sont disponibles dans le diaporama. I. Définitions Lésion : altération morphologique des organes, des tissus ou des cellules, décelable par tout moyen d’observation. C’est le signe des maladies Pas de corrélation entre l’importance des lésions et son expression clinique ou biologique Causes variées par exemples : génétique, infectieuse, physique, vasculaire, nutritionnelle, métabolique, H, immunitaire, sénescence … II. La démarche anatomo-pathologique Corrélation anatomo-clinique – Renseignements cliniques : permet d’orienter le diagnostique – Biologie, par exemple : élévation sérique des marqueurs – Imagerie : si on a une biopsie à analyser il nous manque des éléments macroscopiques tel que la façon dont la tumeur siège dans l’organe, sa vascularisation, sa taille … L’imagerie comble ces manques Élaboration d’un diagnostic Préciser le pronostic, par exemple : bénin ou malin Préciser une prise en charge thérapeutique : via des réunions de cancérologie pluridisciplinaire dans lesquelles sont présentés des cas différents pour discuter avant et après la prise en charge Évaluer les effets thérapeutiques, par exemple selon le type histologique. Ainsi dans le cas d’un cancer du poumon il sera proposé une chimiothérapie plutôt qu’une exérèse puis on attendra de voir s’il y a récidive, disparition ou apparition de nouvelles lésions. En cas de nouvelles lésions il faut savoir si c’est réellement une nouvelle lésion ou si elle était déjà présente mais non visible à l’époque. De même on cherche à savoir si la tumeur nécrose ou si elle reste viable après traitement. III. En pratique… (exemple d’un bronchocarcinome) Des lésions pré-néoplasique à la métastase. Page 1 sur 15 Cancérologie 04/11 de 16h à 17h Pr V Lindner Ahmadova Shams et Delalonde Fanny Un patient tousse. Il va chez son médecin traitant qui lui demande de passer une radiographie du thorax. Sur la radio il apparait une boule : on se demande si c’est une tumeur, une inflammation ou une embolie. On a donc une suspicion de tumeur. On demande alors au patient de faire une endoscopie bronchique pour visualiser directement la possible tumeur. On fait une biopsie et on l’envoie en anatomo-pathologie. Après observation au microscope il apparait que c’est un broncho carcinome. Selon l’évolution du cancer on choisira une thérapie, par exemple une lobectomie. Dans le service d’anatomo-pathologie il est réalisé : • Les prélèvements cytologiques (on frotte avec une brossette puis on dépose sur une lame) et tissulaires • L’enregistrement : N° d’identification – Identité du patient – Renseignements cliniques, endoscopiques, biologiques et d’imagerie – Antécédents : autres cancers, métastase ou primitif • Les techniques d’étude des cellules et des tissus Quelques mots sur les techniques des tissus Le but est de faire des tranches dans la pièce opératoire après l’avoir peser et mesurer. On prend la pièce opératoire et on la divise en plusieurs prélèvements que l’on met dans des K7. Ces K7 seront mises dans un VIP et passeront dans différents bains afin d’obtenir un bloc de paraffine que l’on pourra découper. Le traitement permet de se débarrasser de l’eau et du formol (dans lequel on avait mis les tissus pour éviter qu’ils pourrissent) ainsi : l’alcool permet l’extraction de l’eau, le xylène permet l’extraction des graisses et la paraffine chaude permet la solidification. Une fois le bloc d’inclusion obtenu on le met dans un microtome qui via une lame de rasoir permet d’obtenir les lames. Après si on veut colorer le prélèvement il faut retirer la paraffine. Enfin on peut regarder au microscope. IV. Définition d’une tumeur A. Ancienne définition de la tumeur Toute augmentation de volume localisée d’un organe ou d’une région du corps. Mais cela correspondait à des processus pathologiques de nature différente. Par exemple : tumeur vraie (néoplasie), pseudo-tumeur inflammatoire, hamartomes, hyperplasie et hypertrophie. B. Définition actuelle Le terme tumeur est employé au sens de néoplasme ou néoplasie soit toute nouvelle formation tissulaire correspondant à une prolifération cellulaire excessive. Le tissu tumoral est ± ressemblant au tissu normal homologue (adulte ou embryonnaire) dont il dérive. Des lésions pré-néoplasique à la métastase. Page 2 sur 15 Cancérologie 04/11 de 16h à 17h Pr V Lindner Ahmadova Shams et Delalonde Fanny C. Points clés de la définition • • • • prolifération cellulaire excessive aboutissant à une masse tissulaire échappant aux règles biologiques de la croissance et de la différenciation cellulaire (autonomie biologique) persistance et accroissement après cessation de la cause (donc si un fumeur arrête de fumer cela n’empêche pas une tumeur de se former) D. Notion de clonalité • • V. clone : ensemble de cellules dérivées d’une seule cellule initiale Tumeur – monoclonale à partir d’une seule cellule – oligoclonale de quelques cellules – polyclonale d’un groupe de cellules Tumeur bénigne, tumeur maligne Tumeur bénigne Tumeur maligne Bien limitée Mal limitée Encapsulée Non encapsulée Semblable au tissu d’origine Plus ou moins semblable Cellules régulières Cellules irrégulières Croissance lente Croissance rapide Refoule sans détruire Envahit les tissus voisins Pas de récidive Récidive Pas de métastases métastases Cependant il n’y a jamais de limites nettes et il existe des exceptions : • Continuum entre tumeurs bénignes et malignes : la progression tumorale correspond à l’acquisition progressive par la tumeur d’un phénotype de malignité et d’anomalies chromosomiques , par exemple : adénomes et adénocarcinome • Tumeurs bénignes avec agressivité locale et générale : - fibromatose = prolifération très importante de tissu conjonctif qui infiltre les tissus voisins - méningiome métastasant • Tumeurs malignes à malignité locale - carcinome basocellulaire cutané : il n’entraine pas de tumeurs ganglionnaires - gliome cérébral • Nature bénigne ou maligne ? parfois on est obligé d’attendre l’apparition de métastases pour savoir. Exemple : corticosurrénalome endocrine Des lésions pré-néoplasique à la métastase. Page 3 sur 15 Cancérologie 04/11 de 16h à 17h Pr V Lindner VI. Composition d’une tumeur • • VII. Ahmadova Shams et Delalonde Fanny Cellules tumorales Stroma = tissu de soutien avec cellules et substances o ne présentant pas les anomalies génétiques des cellules tumorales o vascularisé o il existe des textures différentes, par exemple : stroma fibro-inflammatoire, stroma lymphocytaire, stroma fibreux avec de nombreuses cellules conjonctives o parfois absent (cancer rein, prostate …) Classification des tumeurs A. Bases de la classification • • Elle est fondée sur: - sur le caractère bénin ou malin de la tumeur - sur la différenciation On peut s’aider (en particulier en cas de malignité) : – de colorations spéciales – de l’immunohistochimie – de la biologie moléculaire – de la cytogénétique B. Organisation tissulaire normale C. Détermination • Préfixe = origine cellulaire - ex : adéno- : tumeur glandulaire - ex : léiomyo- : tumeur musculaire lisse … Des lésions pré-néoplasique à la métastase. Page 4 sur 15 Cancérologie 04/11 de 16h à 17h Pr V Lindner Ahmadova Shams et Delalonde Fanny • Suffixe - «ome » = nature bénigne - ex : adénome, léiomyome • Suffixe - « carcinome (épithéliale) ou sarcome (mésenchymateuse)» = nature maligne - ex : adénocarcinome, léiomyosarcome • Précision possible de l’origine tissulaire - ex : adénome colique, thyroïdien … D. Tableau recensant les différentes tumeurs Tissu d’origine Epithélium Mésenchyme Tumeur bénigne Tumeur maligne malpighien papillome Carcinome malpighien glandulaire Adénome Adénocarcinome Conjonctif Fibrome Fibrosarcome Musc lisse Léiomyome Léiomyosarcome Musc strié Rhabdomyome Rhabdomyosarcome Nerveux Schwanome Schwanosarcome Vasculaire Hémangiome Angiosarcome Adipeux Lipome Liposarcome Cartilage Chondrome Chondrosarcome Os Ostéome Ostéosarcome Naevus Mélanome malin Mélanocytes T hématopoïétique Lymphome …. Parmi les tumeurs issues de l’épithélium on retrouve aussi les tumeurs excréto-urinaire pour la vessie. ( les photos sont sur le diaporama du prof) VIII. Type histologique Il existe différents types histologiques dans chaque classe de tumeur. Déterminer le type a une valeur pronostic , par exemple les cancers à grandes cellules sont plus agressif, donc pronostic plutôt mauvais. Des lésions pré-néoplasique à la métastase. Page 5 sur 15 Cancérologie 04/11 de 16h à 17h Pr V Lindner Ahmadova Shams et Delalonde Fanny A. Exemples : o o o lymphome : petites / grandes cellules adénocarcinome colorectal : type intestinal / type muco acineux … Carcinome à cellules rénales : B. Aide au diagnostique : coloration spéciales - mucus : PAS diastase (acide périodique de Schiff) = tache rouge si présence de mucus , Bleu Alcian mélanine : Fontana graisse : Oil Red O …. C. Aide au diagnostique : caractéristiques immunohistochimique Exemple du lymphome : On fait un marquage au CD45 on colore ainsi en brun le tissus d’origine lymphoïde. Puis on fait un marquage au CD20 pour marquer les lymphocytes B ou au CD3 pour marquer les lymphocytes T. D. Aide au diagnostique : caractéristiques en biologie moléculaire - recherche de réarrangements chromosomiques (translocation) sarcomes, lymphomes, ADK… recherche de mutation cKIT / tumeur stromale (dans le mésenchyme du tube digestif) Kras / cancer colorectal (recherche systématique lors du dépistage) HER 2 / cancer du sein … Des lésions pré-néoplasique à la métastase. Page 6 sur 15 Cancérologie 04/11 de 16h à 17h Pr V Lindner IX. Différenciation • • • • X. Ahmadova Shams et Delalonde Fanny On définit le degré de ressemblance (morphologique et fonctionnel) des cellules tumorales par rapport au tissu et aux cellules d’origine. En général : - bonne différenciation pour les tumeurs bénignes - variable pour les tumeurs malignes Différenciation variable dans la tumeur et dans le temps (clone cellulaire) N’est pas nécessairement celle du tissu qui a donné naissance à la tumeur Exemples : – K malpighien dans la bronche (métaplasique) – Ostéosarcome dans le sein … Histopronostic On prend en compte 2 paramètres anatomo-pathologiques : le grade de différenciation qui tient compte de : o atypies cytonucléaires o architecture o mitose (index et normalité) le stade d’extension UICC o chaque tumeur a son propre système d’évaluation o TNM (OMS) A. Explication sur le stade d’extension UICC - TNM (OMS) T N M tumeur node (ganglion) métastase On ajoute devant TNM: c si stade déterminer après examen clinique p si stade déterminer après examen anatomo pathologique y p : après radio-, chimio-, H-thérapie Pour les organes pleins on prend en compte : la taille de la tumeur et l’envahissement des organes de voisinage Pour les organes creux on prend en compte : l’extension à travers les tuniques pariétales Des lésions pré-néoplasique à la métastase. Page 7 sur 15 Cancérologie 04/11 de 16h à 17h Pr V Lindner Ahmadova Shams et Delalonde Fanny B. Exemple d’UICC pour le carcinome rénal • • • pTx pT0 pT1 • pT2 • pT3 • pT4 pas de tumeur identifiable pas de tumeur primitive limitée au rein et < = 7 cm pT1a < 4 cm pT1b > = 4 cm mais < =7 cm limitée au rein et > 7 cm pT2a > 7 cm mais <=10 cm pT2b > 10 cm envahissement extra-rénal pT3a graisse péri-rénale + graisse sinus + veine rénale pT3b veine cave (VC) sous-diaphragmatique pT3c VC sus-diaphragmatique +/- paroi VC fascia de Gerota ou organes de voisinage ou surrénale Remarque : l’UICC est réactualisé fréquemment par l’OMS. Histoire naturelle des cancers Cancer est avant tout un processus multi-étapes. On distingue : - Les états pré-cancéreux : dysplasie et carcinome in situ La phase locale du cancer : l’invasion La métastase I Processus multi-étapes 1. La transformation cancéreuse d’une cellule 2. L’expansion clonale de la cellule K 3. La croissance de la masse tumorale et l’invasion locale puis régionale 4. La dissémination à distance avec apparition de métastases Comme on le sait le cancer est une pathologie de l’ADN de nature clonale d’une part, marqué par une instabilité génétique expliquant l’hétérogénéité tumorale. 1) Initiation – la première étape de ce processus • - Il existe de nombreux facteurs carcinogènes qui agissent lors de cette etape : Physiques Chimiques Viraux Des lésions pré-néoplasique à la métastase. Page 8 sur 15 Cancérologie 04/11 de 16h à 17h Pr V Lindner - Ahmadova Shams et Delalonde Fanny génétiques On assiste à une accumulation d’anomalies transmissibles du génome, irréversibles pour certaines. L’équilibre est rompu entre stimulation et inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi la cellule échappe à la régulation du cycle cellulaire. Elle est altérée, initialisée, « immortalisée ». Quelles sont donc les anomalies du génome ? Il y a avant tout les modifications génétiques (altération de gènes transmissibles et irréversibles) : cela peut être une inactivation par mutation, délétion, hyperméthylation de gènes suppresseurs de tumeur : p53, Rb, WT1 ou bien activation d’oncogènes par translocation (t8;14 cmyc et Burkitt), mutation (ras), amplification (HER2 et cancer du sein) Il peut aussi s’agir des modifications épigénétiques (portant sur l’expression des gènes, transmissibles mais réversibles) : comme méthylation de l’ADN, modification post traductionnelle des histones, régulation de l’expression génique par les microADN 2) Promotion Il y a une prolifération cellulaire clonale, anarchique et une série d’événements génétiques ou plus souvent épigénétiques comme la stimulation mitogénique (GF, Hormones), des anomalies de médiation (dysrégulation d’apoptose, signalisation), des anomalies veille immunologique (déficit reconnaissance). C’est la phase infraclinique. 3) Progression Ce sera la poursuite d’un processus complexe mêlant : GF, voies de transduction, cycle cellulaire, apoptose, sénescence, réparation, interactions cellulaires, angiogenèse … Accumulation d’anomalies génétiques Des lésions pré-néoplasique à la métastase. Page 9 sur 15 Cancérologie 04/11 de 16h à 17h Pr V Lindner Ahmadova Shams et Delalonde Fanny Les états pré-cancéreux : dysplasie et carcinome in situ C’est la phase initiale de cancérogenèse intra-épithéliale. La dysplasie est une lésion acquise caractérisée par l’association : * d’anomalies de maturation, * d’anomalies de différenciation * d’anomalies de multiplication d’un tissu épithélial * intégrité de la membrane basale c’est la notion de lésion précancéreuse !!! attention à la notion de dysplasie comme anomalie du développement, ce n’est pas le cas ici. Ces états concernent l’épithélium (membrane basale): muqueuse digestive / adénome colorectaux, col utérin, sein / carcinome intracanalaire … La notion de grade est importante: BG (bas grade) / HG (haut grade) – CIS (cancer in situ) pronostic est différent. Il y a une grande variabilité dans l’évolution du CIS. La séquence habituelle est dysplasie – CIS – carcinome infiltrant. Les états pré-cancéreux sont asymptomatiques, on peut poser que le diagnostic microscopique (en se basant sur l’histologie ou cytologie), d’où l’iIntérêt du dépistage, et la possibilité de guérison après traitement local et limité (ex : col, sein …) Lésion pré-cancéreuse Effraction de la membrane basale Cancer invasif 4) Phase locale du cancer : l’invasion Ce sont les cancers non épithéliaux d’emblée invasifs (sauf mélanome, séminome …). Il s’agit d’une infiltration progressive, envahissement et destruction du tissu avoisinant. Il y a aussi le développement d’une stroma-réaction. L’invasion est un processus actif et complexe lié à l’acquisition de nouvelles propriétés biologiques par certaines cellules tumorales. Elle possède de nombreux mécanismes communs avec le processus métastatique. Mécanismes moléculaires Des lésions pré-néoplasique à la métastase. Page 10 sur 15 Cancérologie 04/11 de 16h à 17h Pr V Lindner Ahmadova Shams et Delalonde Fanny Interaction des cellules avec la matrice extra cellulaire (MEC) Il y a une des jonctions intercellulaires (baisse de l’expression des E-cadhérines et de leurs liens avec les caténines) et une diminution de l’adhésion aux constituants de la matrice (laminine et fibronectine), modification des intégrines (lien avec la Membrane Basale, la MEC…) Dégradation de la membrane basale et de la MEC Cela est possible grâce à la sécrétion d’enzymes par les cellules cancéreuses et les cellules du stroma stimulées par des facteurs diffusibles. Les enzymes sont les métalloprotéases (surtout collagénase de type IV), les cathepsines, les plasmines… Migration des cellules L’accumulation de microfilaments sous la membrane plasmique avec déplacements par pseudopodes contribuent à la migration. Il y aura aussi l’action de facteurs autocrines de motilité et de facteurs chimiotactiques (scatter F, TNF, FGF a et b, autocrine motility factor…) Néoangiogenèse Ce mécanisme est nécessaire à la survie cellulaire à partir d’un volume tumoral de qq mm. Mais dans le cas du cancer il y a un déséquilibre activation / inhibition avec recrutement de facteurs angiogéniques par le stroma tumoral. On connaît le signal produit par les cellules tumorales ( VEGF) stimulant la prolifération des vaisseaux sanguins voisins. Ce processus nécessite la rupture de la MB (par les protéases), la prolifération des cellules endothéliales (induite par GF), la migration des cellules endothéliales (grâce aux molécules d’adhésion). Finalement il y aura également la sécrétion de GF par les cellules endothéliales stimulant les cellules cancereuses. Les mécanismes moléculaires vont en parallèle avec le pronostic. Pour ce qui est de la Prolifération : c’est un élément pronostique, l’évaluation se fait par Immuno Histo Chimie (Mib1), ou par évaluation in vitro / in vivo (avec BrdU, Thymidine tritiée …). Néoangiogenèse est tout aussi important : la densité vasculaire est « proportionnelle » au risque métastatique, l’évaluation se fait aussi par IHC (F8, CD31 …). Finalement ce qu’on prend aussi en considération c’est l’apoptose : l’évaluation morphologique se fait par méthode Tunel (sur l’image coloration en brun) Conséquences loco-régionales de l’invasion Le rythme de croissance est très variable selon les tumeurs. Il y a une corrélation avec le degré de différenciation. Mais la prolifération est aussi sensible à la chimiothérapie. L’Invasion locale possède des voies préférentielles. L’extension tumorale progresse avec destruction des tissus normaux et se propage par les voies de faible résistance (autour des Des lésions pré-néoplasique à la métastase. Page 11 sur 15 Cancérologie 04/11 de 16h à 17h Pr V Lindner Ahmadova Shams et Delalonde Fanny nerfs, dans les vaisseaux et tissu conjonctif lâche …). On observera une masse arrondie dans un organe plein, et un envahissement des plans pariétaux dans un organe creux. L’Invasion régionale quant à elle concerne des structures adjacentes et des organes voisins. Elle sera symptomatique et cliniquement décelable. Invasion locale et régionale : notion de TNM En fonction de l’envahissement des différents couches on parlera des stades variables. La métastase Foyers cancéreux développés à distance de la tumeur primitive et dont la croissance est autonome. Presque tous les cancers en développent (exception gliomes et carcinome basocellulaire). Le moment de l’apparition par rapport à la tumeur primitive est variable : Révélatrice – Synchrone – Tardive. C’est liée à une sélection positive de sous clones cellulaires à capacité métastasiante. Son risque est corrélé avec l’agressivité (croissance et taille) mais les exceptions sont nombreuses. Les localisations des métastases sont : ganglionnaires, pulmonaires, hépatiques, surrénaliennes, osseuses, dans SNC … Les mécanismes moléculaires de la métastase Il y a tout d’abord le détachement cellulaire et invasion de la MEC. Cela passe par perte de l’ancrage cellulaire (interaction molécules d’adhésion), par dégradation de la MEC (avec les protéases extracellulaires). On attache une grande importance à la stroma réaction et à l’angiogenèse. Puis c’est l’étape d’Intravasation, les cellules passent soit dans les néovaisseaux, soit dans les vaisseaux lymphatiques. Des lésions pré-néoplasique à la métastase. Page 12 sur 15 Cancérologie 04/11 de 16h à 17h Pr V Lindner Ahmadova Shams et Delalonde Fanny Puis les cellules vont survivre dans la circulation. Il y aura une agrégation des cellules tumorales + plaquettes + fibrine = formation d’emboles (c’est un mécanisme de protection contre destruction mécanique, immunologique ou autre). L’étape suivante est l’Extravasation, qui est identique aux mécanismes d’invasion locale. Ca commence par contact adhésif de la cellule cancéreuse et cellule endothéliale (via cadhérine, les sélectines des cellules endothéliales, l’intégrine et son ligand endothélial (cytosquelette, MEC), le CD44 (MEC), s’ensuit la rétraction des cellules endothéliales et fixation de la cellule cancéreuse à la membrane basale par des récepteurs, après cela il y aura la dégradation enzymatique et perforation de la MB (via les plasmines, les cathépsines, les métalloprotéases). A la fin il y a une atteinte de la MEC (facteurs de motilité) Finalement on assiste à la Prolifération locale. Elle se passe sous l’effet de GF et facteurs autocrines. Lors de la prolifération il y aura également la néoangiogenèse et l’échappement à la réponse immunitaire anti-tumorale. Le délai de survenue est variable : immédiat ou différé (parfois plusieurs années). Les différentes voies de migration Dissémination lymphatique Est surtout utilisé par les carcinomes, mais aussi par le mélanome, (les sarcomes rarement). Les cellules passent par les voies de drainage ganglionnaire normal de la région atteinte. Ex : cancer du sein / ganglions axillaires ; cancer de la prostate / ganglions ilio-obturateurs. Le ganglion sentinelle est le premier relais ganglionnaire de drainage, il mène à l’atteinte des autres relais ganglionnaires et au déversement des cellules cancéreuses dans la circulation générale par le canal thoracique avec dissémination ubiquitaire. Dissémination hématogène Voie empruntée par les sarcomes, carcinomes et mélanome. C’est un envahissement capillaire ou veineux direct ou après passage lymphatique. La répartition des métastases dépendra du mode de drainage veineux de l’organe atteint. On décrit 4 types de migration : pulmonaire, hépatique, cave, porte Des lésions pré-néoplasique à la métastase. Page 13 sur 15 Cancérologie 04/11 de 16h à 17h Pr V Lindner Ahmadova Shams et Delalonde Fanny Ensemencement des cavités naturelles Les localisations sont variables : la cavité pleurale ou péritonéale (séreuses), les voies urinaires, les canaux biliaires, la cavité articulaire, les espaces méningés. Cela arrive par envahissement direct ou par voie lymphatique, mais la rupture tumorale dans une cavité est aussi possible. L’essaimage et greffe est favorisée par la stase. Ex : carcinome ovarien / cavité péritonéale, ou bien néphroblastome par rupture de la tumeur … On parle du phénomène d’affinité élective des métastases pour certains organes. Localisation préférentielle est au niveau des organes « filtres » : les ganglions, le poumon, le foie ; ou d’autres organes : os, ovaire. Ils existent quand même des exceptions : rate, thyroïde. Les mécanismes de l’affinité : selon la localisation tumorale (drainage lymphatique, drainage veineux), ou bien selon « adressage » (interaction entre chimiokines et récepteurs ? ). Ex : os cancer du sein, du rein, du poumon, de la thyroïde, de la prostate. Ovaire cancer gastrique, digestif, lymphome … Et pour finir ; ) L’ Abord anatomo-pathologique des métastases On regarde la morphologie de ces cellules par rapport au cancer primitif : elles peuvent être - identiques - moins ou dé-différenciées - plus matures ( en tumeurs germinales post chimiothérapie) Si on est dans le cas de métastase révélatrice( on n’était pas au courant du cancer, ce qu’on a découvert ce sont les métastases), alors on cherche à identifier le cancer primitif non connu, on effectue la biopsie ou l’exérèse (ganglionnaire) des métastases, et on étudie la morphologie standard ou on a recours à l’ImmunoHistoChimie Des lésions pré-néoplasique à la métastase. Page 14 sur 15 Cancérologie 04/11 de 16h à 17h Pr V Lindner Des lésions pré-néoplasique à la métastase. Ahmadova Shams et Delalonde Fanny Page 15 sur 15
