Troubles fréquents chez nos patients souffrant de cancer: nausée
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Troubles fréquents chez nos patients souffrant de cancer: nausée / vomissements et fatigue Pr D. Betticher, MHA HFR Fribourg Hôpital cantonal Conflit d’intérêts Actavis, Amgen, Astellas, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer Ingelheim, Celgene, Gilead, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, Merck, MSD, Mundipharma, Novartis, Roche, Pfizer, Sanofi, Takeda, TevaMepha, Vifor Les troubles liés au cancer Les symptômes non spécifiques • Douleurs • Fatigue / asthénie • Constipation • Insuffisance respiratoire • Nausée • Vomissements • Délire • Dépression 80-90 % 75-90 % 70 % 60 % 50-60 % 30 % 30 % 40-60 % Les symptômes spécifiques = signaux d'alarme (exemples) • Hémoptysie • Méléna, alternance entre constipation / diarrhée, etc. • La fatigue • Fatigue, asthénie – – – – Non associée à une activité Persistante, durable Le repos n’améliore par les troubles Troubles du sommeil fréquents (insomnie, hypersomnie) • Classification – Fatigue après le diagnostic / sous traitement – Après la fin du traitement (syndrome de fatigue chronique des survivants) Diagnostic de la fatigue L’échelle visuelle analogique (EVA) EVA 1-3: n’empêche pas les activités quotidiennes (« promouvoir l’hygiène ») EVA >4: examens (métaboliques, etc.), traitement spécifique et non spécifique Causes de la fatigue • Diagnostic du cancer – Peur, douleur, dépression • Traitement du cancer – Chimiothérapie / traitement ciblé, chirurgie, radiothérapie • Anémie – liée au traitement, liée à la tumeur • Médicaments – Calmants, antidépresseurs, (dérivés de la) morphine, méd. neuropathiques, bêtabloquants, etc. • Cause métabolique – Perte de poids, baisse de l’appétit, troubles de la fonction gastrointestinale • Comorbidités – Infection, insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique, endocrinopathie (thyroïde, diabète, insuffisance surrénale, carence androgénique, etc.) Troubles non associés à la fatigue • Marche maladroite • Vertiges • Céphalées • Insuffisance respiratoire • Douleurs thoraciques • Perte de motivation Examens possibles en cas de fatigue • Hémogramme • – Fer libre (Fe), transferrine, capacité de liaison au fer, ferritine – Hb, Lc, Tc • Electrolytes – Na, K, Cl, Mg • • Thyroïde: – TSH, T4 libre Chimie – Créatinine, transaminases (ASAT / ALAT), bilirubine, glucose, LDH, albumine, phosphatase alcaline Niveau de fer: • Hypogonadisme: – FSH, LH, testostérone, œstradiol ? Une patiente • Femme au foyer de 45 ans, 3 enfants (22, 18 et 15 ans) • Fumeuse lorsqu’elle travaillait comme secrétaire (pendant 15 ans, 1 paquet / jour) • Depuis 2 mois, – toux, pas de sang à l’expectoration – perte d’appétit, perte de poids de 5 kg (PC : 65 kg) – fatigue croissante • Sinon, a toujours été en bonne santé, – contrôles de gynécologie normaux (préménopause) • Examens: – CT / thoracique: nodule dans le lobe supérieur gauche, métastases osseuses et hépatiques – bronchoscopie: adénocarcinome, peu différencié Traitements Informations / soutien: - Consultation avec le mari et les enfants: explications sur le cancer, la chimiothérapie, le pronostic - Consultation infirmière: infos sur les autres mesures et traitements possibles - Soutien psycho-oncologique Chimiothérapie avec traitement de soutien: - 4 cycles de cisplatine / pémétrexed - Antiémétique (aprépitant / palonosétron / dexaméthasone) - Protecteur de l’estomac: pantoprazole - Calmant: Temesta Evolution • Après le premier cycle de cisplatine / pémétrexed – Recul de la toux – Pas de changement dans la perte d’appétit et la fatigue • Dès le premier entretien – Mesure de résilience (coping): basse, inférieure à la moyenne – EVA de la fatigue: 7 • Examens correspondants: – Thyroïde: TSH, T4 libre, normal – Hémogramme: Hb 102 g/l, Lc 4,5 x 109/l, Tc 353 x 109/l, légèrement anémique – Glucose: 5,3 mmol/l, normal – Niveau de fer: • Fe 10 Mol/l, transferrine 2 g/l, capacité de saturation 15 % • Ferritine 30 g/l Fatigue <=> carence en fer ? 1528 patients souffrant d’un cancer; analyses du niveau de fer (saturation de la transferrine ≤20 %) 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Saturation de la transferrine <20% Anémie <120 g/l Patients souffrant Pts avec cancer de cancer Ludwig H. et al. Ann Oncol 2013;24:1886 Carence en fer ID, iron deficiency Ludwig H. et al. Ann Oncol 2013;24:1886 Fer non fonctionnel ? Saturation de la transferrine 0% 20 % 50 % 75 % Zone de transition 0 g/l 30 g/l 800 g/l 1200 g/l Ferritine Taux de ferritine élevé et saturation de transferrine => fer non fonctionnel Raison : IL1, IL6, TNF, => hepcidine => baisse de la ferroportine => le fer est fixé dans les réserves Gilreath JA et al. Am J Hematol 2014;89:203 Quand procéder à une substitution de fer? Surcharge de fer pour ferritine > 800 ng/ml => pas de substitution du fer FIDA = fonctional iron deficiency anemia (+ carence, p. ex. : aversion à la viande, cancer de l’estomac métastasé) = fer i.v. AIDA = absolute iron deficiency anemia (p. ex. : cancer du côlon) = fer i.v. Gilreath JA et al. Am J Hematol 2014;89:203 Evolution ultérieure • 4 cycles de chimiothérapie avec réponse favorable • 2 x Ferinject 500 mg i.v. => baisse de la fatigue (et augmentation du niveau de ferritine à 540 mol/l) • Poursuite du traitement au pémétrexed • Soutien psycho-oncologique • Diététicienne (=> poids corporel stable) => Bon état général, objectif du traitement palliatif La fatigue: autres traitements Cause organique: - Douleurs: traitement antalgique suffisant - Hyperglycémie: ajustement de la glycémie (antidiabétique oral ou insuline) - Hypothyroïdie: substitution de la thyroxine - Anémie, Hb <100 g/l: transfusion de concentré d’érythrocytes - Carence en cortisol: corticothérapie - Progression de la tumeur: traitement antitumoral adapté Cause psychique (et organique): - Etats anxieux / dépression: soutien psycho-oncologique, antidépresseur - Perte d’appétit: conseils diététiques, prise fréquente d’aliments, vitamines (?), ginseng (?) - Manque d’activité physique: physiothérapie, gym (Ligue contre le cancer) - Troubles du sommeil: consommation temporaire de somnifères, yoga Yoga : une étude randomisée Etude de phase III: yoga vs contrôle Objectif de l’étude: différences en termes de fatigue, de vitalité et pour les marqueurs de l’inflammation 100 pts 200 pts Patientes post-cancer du sein (Stade < IIIA) N = 318 « Survivor » Yoga* 2x/semaine, 90 min b Contrôle, liste d’attente 100 pts * Séances de yoga, 24 positions, sous la direction d’un professeur de yoga Kiecolt-Glaser JK et al. J Clin Oncol 2014;32:1040 Yoga: une étude randomisée Fatigue Vitalité Dépression Kiecolt-Glaser JK et al. J Clin Oncol 2014;32:1040 Yoga: une étude randomisée Interleukine 6 Facteur de nécrose tumorale Interleukine 1 Kiecolt-Glaser JK et al. J Clin Oncol 2014;32:1040 Fatigue Take home messages • Fréquence: symptôme « secondaire » très fréquent, souvent présent (30-80 %) • Demander / examiner activement ! • Trouver la cause (organique, psychique) • Traitement adéquat • Réévaluation toutes les 2-4 semaines Les troubles liés au cancer Les symptômes non spécifiques • Douleurs • Fatigue / asthénie • Constipation • Insuffisance respiratoire • Nausée • Vomissements • Délire • Dépression 80-90 % 75-90 % 70 % 60 % 50-60 % 30 % 30 % 40-60 % Les symptômes spécifiques = signaux d'alarme (exemples) • Hémoptysie • Méléna, alternance entre constipation / diarrhée, etc. • Patiente de 35 ans Femme de 35 ans avec boule auto-palpée dans le sein gauche: • PAF: cellules d’adénocarcinome malignes • Tumorectomie et stadification axillaire: tumeur de 2,5 cm, 4/10 ganglions lymphatiques touchés • Récepteurs: ER 60% PR 40%, Her-2 ++, FISH nég. • Examens de stadification: pas d’indication de métastases à distance • Traitement: - Adriblastine 100 mg i.v. jour 1 - Endoxan 1000 mg i.v. jour 1 Progrès du traitement antiémétique 5HT3 + stéroïdes Contrôle complet pendant 5 jours : NK1 en complément 85 % 75 % 100 % 75 % 50 % 50 % 60 % 50 % 50 % 25 % 0 % 10 % 1980 Cisplatin 1990 2000 2010 «AC» Perception des médecins / du personnel infirmier par rapport à la réalité des patients Chimiothérapie modérément émétogène % der Patienten % des patients 70 60 53 50 37 40 30 24 28 24 20 13 15 13 10 0 Akute Übelkeit Nausée aiguë Akutes Vomissements aiguës Erbrechen MD/RN Prognose Pronostic méd... Verzögerte Nausée retardée Übelkeit Verzögertes Vomissements retardés Erbrechen Patientenerfahrung Exp. rapportées par les patients Grunberg SM et al. Cancer 2004;100:2261-8 Le potentiel émétogène des cytostatiques Le risque émétogène Risque élevé > 90 % sans prophylaxie Risque modéré 30-90 % sans prophylaxie Oxaliplatine Cisplatine Cytarabine > 1 g/m2 Méchloréthamine Carboplatine Streptozotocine Ifosfamide Cyclophosphamide ≥ 1500 mg/m2 Cyclophosphamide < 1500 mg/m2 Carmustine Doxorubicine Dacarbazine Dactinomycine AC Risque faible / minime < 30% sans prophylaxie Paclitaxel Docétaxel Mitoxantrone Topotécan Etoposide Pémétrexed Daunorubicine Méthotrexate Epirubicine Idarubicine Irinotécan Mitomycine C Gemcitabine Cytarabine < 1000 mg/m2 Fluorouracile Bortézomib Cétuximab Trastuzumab Mod. selon Kris et al, 20061 Facteurs de risque individuels • Femmes • Jeune âge • Tempérament anxieux • Faible consommation d’alcool – faible consommation d’alcool (≥5 verres/semaine = protecteur) • Vomissements pendant la grossesse • Mal de mer • Antécédents de chimiothérapie *Gralla R, ASCO 2010; 4: 675-8, Morrow G, Support Care Cancer 2002; 10: 96-105, Warr D, Support Care Cancer 2010 Physiopathologie des nausées / vomissements Antagonistes de R. dopamine Cortex et système limbique Substance P Antagonistes de R. neurokinine Benzodiazépine Méd. : acétylcholine histamine D2 Méd. : dopamine NK1 Centre du vomissement Système vestibulaire de l’oreille interne Chémorécepteurs (area postrema) Antagonistes des 5HT3 5HT3R Nerf des Antagonistes 5HT3 vague 5HT 3R Intestin Méd. : sérotonine, dopamine, autre Production de sérotonine Quels antagonistes de la sérotonine ? Patients avec cisplatine ou AC N=1114 Saito et al. Lancet Oncol. 2009;10:115-124 Antagonistes de la sérotonine ? Palonosétron 0,75 mg + dexaméthasone Contrôle complet : 100% 75 % - NS 75,3 % Granisétron 40 ug/kg + dexaméthasone p = 0,0001 p = 0,0001 73,3 % 56,8 % 50 % - 51,5 % 44,5 % 40,4 % 25% - Aigu Retardé Total Saito et al. Lancet Oncol. 2009;10:115-124 Antagonistes de la sérotonine : Résumé • Aucun antagoniste de la sérotonine de 1re génération ne présente de meilleurs résultats - Ondansétron (Zofran): lingual, en cas de dysphagie • Le palonosétron (Aloxi) de 2e génération est plus efficace en monothérapie et en traitement combiné pour les vomissements retardés (mais aucune étude sur la combinaison avec l’aprépitant !) Palonosétron uniquement au jour 1 ! - 0,25 mg i.v. (pour risque émétique élevé à modéré) - 0,5 mg p.o. (pour risque émétique modéré) Principes des antagonistes de la sérotonine • La dose active la plus basse doit être utilisée – En cas de saturation de tous les récepteurs de la sérotonine, aucune amélioration possible de l’effet • Une fois par jour suffit – Une prise unique est équivalente à des prises multiples • La voie orale suffit – p.o. est équivalent à i.v. – La biodisponibilité s’élève à 50-80 % MASCC 2009, Kris MG et al. J Thorac Oncol 2006;9:Suppl.S32-6 Traitement antiémétique Exemple : Patient sous chimiothérapie hautement / modérément émétogène (Adriblastine 100 mg i.v. + Endoxan 1000 mg i.v.) Aprépitant en cas de chimio modérément émétogène ?? Antagonistes de R. neurokinine - Aloxi - 0,25 mg i.v. (0,5 mg p.o.) avant la chimiothérapie j1 (Navoban 5 mg i.v. / Zofran 8 mg i.v. j1) - Emend - 125 mg (1 comp.) j1, 80 mg (1 comp.) j2-j3 - ou 165 mg (1 comp.) avant la CT (dose unique) - Fortecortin - 4-8 mg i.v. avant la chimiothérapie j1 -4 mgp.o. j2-j3 - En cas d’états anxieux : Temesta (expidet) - 1 mg le soir, j1-j5 Antagonistes des 5HT3R Production de sérotonine Benzodiazépine Chimiothérapie MEC Traitement par un des cytostatiques suivants : – Carboplatine (Paraplatin) – Oxaliplatine (Eloxatine) – Epirubicine (Farmorubicin) – Idarubicine (Zavedos) – Ifosfamide (Holoxan) – Irinotécan (Campto) – Daunorubicine (Adriblastin) – Doxorubicine (Adribalstin) – Cyclophosphamide i.v. (< 1500 mg/m2) (Endoxan) – Cytarabine i.v. (> 1 g/m2) (Cytosar) Rapoport B et al. Support Care Cancer 2010;18:423-431 Objectif principal: pas de vomissements ∆ = 14 % (P < 0,01) Sans vomissements ,% 100 76% 80 60 ∆ = 11 % (P < 0,01) ∆=8% (P < 0,01) 84% 92% 78% 67% 62% 40 20 0 n = 407n = 425 n = 406n = 425 Overall (0–120 h) Acute (0–24 h) Active control regimen (n=407) n = 407n = 425 Delayed (25–120 h) Aprepitant regimen (n=425) ∆ représente l’amélioration absolue pour le traitement à base d’aprépitant vs contrôle actif. Rapoport B et al. Support Care Cancer 2010;18:423-431 Aprépitant (Emend) Conclusions • • • L’aprépitant est également actif en cas de chimiothérapies MEC Même en cas de chimiothérapie AC = confirmation de l’activité publiée auparavant L’aprépitant (Emend) a été globalement bien toléré Enregistrement • • • Emend 165 mg p.o. = 1 capsule au jour 1 Emend 125 mg => 2 x 80 mg = 1 capsule durant 3 jours Ivemend 150 mg = une perfusion par jour Rapoport B et al. Support Care Cancer 2010;18:423-431 Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:2822–2830. Nouvelles évolutions Combinaison Palonosétron + nétupitant Dans une capsule: - Inhibiteur NK-1 R: nétupitant - Antagonistes de la sérotonine: palonosétron Prise unique au jour 1 Sur le marché en Suisse (LS) Combiné à la dexaméthasone chez l’adulte En cas de nausées / vomissements retardés dans le cadre d’une chimiothérapie fortement à modérément émétogène Aapro M et al, Ann Oncol 2014;25:1328 Hesketh PJ et al, Ann Oncol 2014;25:1340 Gralla RJ et al, Ann Oncol 2014;25:1333 Vomissements réfractaires • Médicaments pris? Observance? • Antagonistes de l’acide gastrique (Nexium, Pantozol, ...) • Entretien, calmants (benzodiazépines, Temesta, ...) • Médicaments: – Passer à la dose supérieure (p. ex. : aprépitant en complément, Emend, ...) – En plus: Primpéran (à haute dose) – En plus: neuroleptiques (Haldol, Nozinan) Sondage écrit auprès des patients 9. Le lendemain de la chimiothérapie et les jours suivants, avez-vous dû vomir à votre domicile ou avez-vous souffert de nausées ? 0_________________________________________________________________100 non, pas du tout oui, tout à fait 10. Le lendemain de la chimiothérapie et les jours suivants, avez-vous ressenti les effets secondaires suivants : Nausées Vomissements Diarrhées Constipation Inflammation de la muqueuse buccale, aphtes Sondage, octobre 2013 Sondage auprès des patients Nausées ou vomissements ? 50 45 % des patients 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Pas du tout Absolument pas Certainement Certainement Sondage, octobre 2013 Sondage auprès des patients Effets secondaires de la chimiothérapie 70 60 % des patients 50 40 30 20 10 0 Nausée Nausée Vomissement Diarrhée Vomissements Diarrhées Constipation Constipation Aphtes Nausée Mucite Mucite Sondage, octobre 2013 Nausées / Vomissements Take home messages • La fréquence des nausées / vomissements est souvent sous-estimée par les médecins et le personnel infirmier. • Env. 25 % des patients prenant un traitement modérément / fortement émétogène souffrent de nausées / vomissements. • La trithérapie dexa / aprépitant / palonosétron (ou dexa / nétupitant / palo.) est le standard pour les traitements modérément / fortement émétogènes. • En complément: traitement calmant, conseils diététiques, inhibiteur de l’acide gastrique. • Situation réfractaire: rechercher la cause, traitement plus intensif (Temesta, neuroleptiques)
