Consultation génétique pour les cancers colorectaux
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Consultation génétique pour les cancers colorectaux, risques familiaux Dr Julien SCANZI – Hépato-gastroentérologue - CH Thiers & CHU Estaing Sommaire Introduction – Oncogénétique et cancer colorectal Formes héréditaires des cancers colorectaux Polyposes colorectales • Polyposes adénomateuses familiales : FAP/MAP • Polyposes hamartomateuses Forme héréditaire non polyposique de cancer colorectal : le syndrome de Lynch • • • • Définition Quand faut-il y penser ? Risques tumoraux dans le syndrome de Lynch Modalités de surveillance La consultation d’oncogénétique Étude génétique moléculaire par séquençage haut débit (NGS) Conclusion Oncogénétique du cancer colorectal 2 Introduction Oncogénétique et cancer colorectal Qu’est-ce que l’oncogénétique ? Discipline médicale d’apparition relativement récente (CJP 1er centre en 1988 – début années 90) Identifier sur le plan personnel et familial des situations de prédisposition héréditaire au développement de pathologies cancéreuses • cancers multiples chez un individu donné • agrégation familiale de cancers d’un même type ou de cancers génétiquement liés • âges aux diagnostics inhabituellement jeunes Proposer une prise en charge adaptée aux personnes concernées (cas index, apparentés) Oncogénétique du cancer colorectal 4 Cancer colorectal 3ème cancer le + fréquent en France (43.000 en 2015), 2ème en terme de mortalité (17.500 en 2015) Répartition globale CCR sporadiques (70%) CCR liés à des ATCD familiaux (25%) CCR liés à une prédisposition génétique (5%) CONSULTATION D’ONCOGENETIQUE - Identification des cas index - Dépistage précoce des apparentés - Surveillance optimale des personnes atteintes Syndrome de Lynch Polyposes Données de l’ INCa. www.e-cancer.fr Oncogénétique du cancer colorectal 5 Intérêt du dépistage dans le cancer colorectal Survie à 5 ans = 56% pronostic lié au stade du cancer au moment du diagnostic • 94% stade I (muqueux/sous-muqueux) 5% stade IV (métastatique) • 100% stade pré-cancéreux (polype) Intérêt d’un diagnostic précoce, si possible avant le cancer = dépistage • Séquence « adénome 1000 adénomes cancer » 100 > 10mm Polype (adénome) Oncogénétique du cancer colorectal 25 cancers en 10-20 ans Cancer colique 6 Différents groupes à risque (HAS) Les modalités du dépistage dépendent du niveau de risque du patient Risque moyen Population âgée de 50 à 74 ans sans histoire familiale ni antécédents personnels d’adénome ou de cancer colorectal et ne présentant pas de symptôme évocateur • • Population générale • ARDOC • Risque élevé Antécédents personnels d’adénome(s) ou de cancer colorectal Antécedent familial de cancer colorectal ou d’adénome > 1 cm chez un apparenté au 1er degré < 65 ans Maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) : rectocolite hémorragique et maladie de Crohn, en cas de pancolite d’évolution prolongée Acromégalie Risque très élevé Sujets appartenant à une famille atteinte d’un syndrome génétique prédisposant au cancer colorectal : • la polypose adénomateuse familiale (PAF), forme classique ou atténuée • le syndrome de Lynch (anciennement HNPCC) Oncogénétique + Suivi rapproché Coloscopies régulières Oncogénétique du cancer colorectal 7 L’oncogénétique en France en 2013 Les 25 laboratoires avec financement DGOS/INCa INCa. Synthèse de l’activité d’oncogénétique 2013. Consultations et laboratoires. Décembre 2014. Disponible sur www.e-cancer.fr, consulté le 11/10/2015. Oncogénétique du cancer colorectal 8 Formes héréditaires des cancers colorectaux Les formes héréditaires des cancers colorectaux Affections rares : 5% de l’ensemble des cancers colorectaux Risques tumoraux majeurs : Incidence cumulée CCR : • Syndrome de Lynch : 46 % (femmes) à 54 % (hommes) à 70 ans • P. hamartomateuses : 30 % au cours de la vie (Peutz-Jeghers) • PAF liée à la mutation du gène APC : 100 % à 40 ans Nécessité d’une prise en charge spécifique d’efficacité démontrée Possibilité de dépistage chez les apparentés à risque Les formes « polyposiques » Contexte génétique → consultation oncogénétique Les formes « non polyposiques » Phénotype identique à celui du cancer sporadique Gryfe R. Inherited colorectal cancer syndromes. Clinics in colon and rectal surgery 2009;22(4):198-208. Caron O, Consolino E, Byrde V et al. Oncogénétique colorectale : acquis récents. Hépato-Gastro 2009;16(5):329-339. HAS. Dépistage et prévention du cancer colorectal. Actualisation du référentiel de pratiques de l’examen périodique de santé (EPS). Juin 2013. Oncogénétique du cancer colorectal 10 Les polyposes colorectales selon analyse histologique Les polyposes adénomateuses Les polyposes hamartomateuses Polypose adénomateuse familiale (mutation APC) Forme « classique » et forme atténuée Familial Adenomatous Polyposis Polypose de Peutz-Jeghers (mutation STK11/LKB1) Polypose adénomateuse associée à MUTYH (mutation bi-allélique MUTYH) MYH-Associated Polyposis (MAP) de transmission autosomique récessive Les polyposes hyperplasiques et festonnées (gènes ?) Polypose juvénile (mutation SMAD4 ou BMPRA1) Maladie de Cowden* (mutation PTEN) Ganglioneuromatoses* 1 caractéristique architecturale commune : aspect festonné de la lumière des cryptes (saw-tooth pattern) * Non associées à une augmentation significative du RR de cancers colorectaux Buecher B. Apport de l’oncogénétique en cancérologie digestive. Association française de Formation Médicale Continue en Hépato-gastro-Entérologie Post’U 2010 :163-172. Chambonnière ML, Porcheron J, Scoazec JY. La ganglioneuromatose intestinale diagnostiquée chez l’adulte. Gastroenterol Clin Biol 2003;27:219-224. Oncogénétique du cancer colorectal 11 Les formes héréditaires non polyposiques Le syndrome de Lynch +++ Mutation germinale d’un des gènes du système MMR MLH1, MSH2 +++ MSH6, PMS2 Le syndrome « X » Groupe hétérogène Déterminisme génétique inconnu (oligogénisme ?) Buecher B. Apport de l’oncogénétique en cancérologie digestive. Association française de Formation Médicale Continue en Hépato-gastro-Entérologie Post’U 2010 :163-172. Oncogénétique du cancer colorectal 12 Polyposes colorectales Polyposes adénomateuses familiales : FAP/MAP Polypose adénomateuse familiale : forme « classique » PAF liée à APC forme classique (FAP) • • • • • • Transmission autosomique dominante Pénétrance ≈ 100 % Mutation de novo 20-30% des nouveaux cas >> 100 adénomes Risque CCR 100% (âge moyen 39 ans) Autres atteintes digestives : tumeurs desmoïdes du grêle (6%), adénomes duodénaux/ampullaires (60-90%), polypes glandulo-kystiques (65%) • Autres atteintes non digestives : cancer de la thyroïde, médulloblastome, hépatoblastome, ostéomes (mâchoire), kystes épidermoïdes, hypertrophie de l’épithélium pigmentaire de la rétine Caron O, Consolino E, Byrde V et al. Oncogénétique colorectale : acquis récents. Hépato-Gastro 2009;16(5):329-339. Syngal S, Brand RE, Church JM et al. ACG clinical guideline: Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol. 2015 Feb;110(2):223-62 Half E, Bercovich D and Rozen P. Familial adenomatous polyposis. Orphanet J of Rare Disease 2009;4:22. Oncogénétique du cancer colorectal 15 Polypose adénomateuse familiale : formes atténuées PAF liée à APC forme atténuée (AFAP) • Transmission autosomique dominante • 20-100 adénomes • Risque CCR 70 % (âge moyen 58 ans) PAF liée à une mutation bi-allélique de MUTYH (MAP) • • • • • Transmission autosomique récessive 15-100 adénomes Risque CCR 60 % (âge moyen 48 ans) Autres atteintes : adénomes duodénaux, kystes sébacés Risque CCR augmenté pour les hétérozygotes ? (RR = 2 si mut Y165C) Caron O, Consolino E, Byrde V et al. Oncogénétique colorectale : acquis récents. Hépato-Gastro 2009;16(5):329-339. Syngal S, Brand RE, Church JM et al. ACG clinical guideline: Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol. 2015 Feb;110(2):223-62 INCa. Synthèse de l’expertise sur la polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH. Collection Etudes & Expertise. Juin 2011. Oncogénétique du cancer colorectal 16 PEC des polyposes adénomateuses familiales PAF classique liés à APC PAF atténuée liée à MUTYH Surveillance colique : - Début à partir de 10-12 ans : rectosigmoïdoscopie / 2 ans - Puis coloscopie annuelle qd polypes Dépistage par coloscopie avec chromoendoscopie - Tous les 2 ans - Début vers 20-25 ans Chirurgie en cas de cancer ou de PEC endoscopique impossible, en général autour de 20 ans - Colectomie + AIR si possible - Coloproctectomie si atteinte rectale ++ Discuter chirurgie en cas de cancer ou de forme profuse - Colectomie + AIR si possible - Coloproctectomie si atteinte rectale majeure Gastroscopie + duodénoscopie avec chromoendoscopie dès 20 ans, tous les 1-4 ans selon le score de Spigelman Gastroscopie + duodénoscopie avec chromoendoscopie tous les 1-4 ans selon le score de Spigelman Surveillance rectale (ou réservoir) / 6-12 mois Résection à l’anse des adénomes > 6mm, destruction APC des petits adénomes Résection à l’anse des adénomes > 6mm, destruction APC des petits adénomes Palpation abdo + écho thyroïde / an Oncogénétique du cancer colorectal 17 Polyposes hamartomateuses Les polyposes hamartomateuses colorectales Polypose de Peutz-Jeghers (mutation STK11/LKB1) Polypose juvénile (mutation SMAD4 ou BMPRA1) Maladie de Cowden* (mutation PTEN) Ganglioneuromatoses* * Polyposes hamartomateuses ne correspondant pas stricto sensu à des formes héréditaires de cancers colorectaux Hamartome : malformation pseudo-tumorale caractérisée par un trouble de la répartition tissulaire aboutissant à un assemblage désordonné de tissus identiques à ceux de l’organe considéré, avec un excès éventuel de l’un ou de plusieurs d’entre eux Buecher B. Apport de l’oncogénétique en cancérologie digestive. Association française de Formation Médicale Continue en Hépato-gastro-Entérologie Post’U 2010 :163-172. Chambonnière ML, Porcheron J, Scoazec JY. La ganglioneuromatose intestinale diagnostiquée chez l’adulte. Gastroenterol Clin Biol 2003;27:219-224 Jelsig AM, Qvist N, Brusggaard K et al. Hamartomatous polyposis syndromes : a review.. Orphanet J of Rare Diseases 2014;9:101. Oncogénétique du cancer colorectal 19 Le syndrome de Peutz-Jeghers Génétique moléculaire • Mutation du gène STK11 / Transmission autosomique dominante Phénotype Histologie • Polypose digestive : IG (jéjunum proximal) ++ • Lentiginose péri-orificielle Risques tumoraux • • • • Tube digestif / Pancréas Sein / Col utérin Poumon Tumeurs gonadiques Jelsig AM, Qvist N, Brusggaard K et al. Hamartomatous polyposis syndromes : a review.. Orphanet J of Rare Diseases 2014;9:101. Oncogénétique du cancer colorectal 20 La polypose juvénile Polypose hamartomateuse digestive : colorectale ou disséminée • Deux gènes potentiellement en cause : SMAD4 (20-30 % des cas) et BMPR1A (20-30 % des cas) • Plus grande prévalence de l’atteinte gastrique et majoration du risque de cancer gastrique en cas de mutation germinale du gène SMAD4 • Association lésionnelle décrite avec la maladie de Rendu Osler uniquement en cas de mutation germinale du gène SMAD4 Jelsig AM, Qvist N, Brusggaard K et al. Hamartomatous polyposis syndromes : a review.. Orphanet J of Rare Diseases 2014;9:101. Oncogénétique du cancer colorectal 21 Polyposes festonnées Les polypes festonnés (polypes dentelés, serrated polyps) 1 caractéristique architecturale Commune : aspect festonné de la lumière des cryptes (saw-tooth pattern) Polype hyperplasique (de type microvésiculaire) Adénome festonné sessile avec dysplasie (SSA with dysplasia) Adénome festonné sessile Polype festonné sessile (SSA) Adénome festonné classique (traditional serrated adenoma) Oncogénétique du cancer colorectal 23 Les adénomes festonnés sessiles (avec ou sans dysplasie) Aspect endoscopique Surface lisse et régulière +/- nappe de mucus adhérente Narrow-band Imaging Oncogénétique du cancer colorectal Indigo carmin 0,2% 24 Les adénomes festonnés sessiles (avec ou sans dysplasie) Oncogénétique du cancer colorectal 25 Les adénomes festonnés sessiles (avec ou sans dysplasie) Oncogénétique du cancer colorectal 26 Polyposes hyperplasiques, festonnées et mixtes Polypose hyperplasique Polypose festonnée Polypose mixte Polypes hyperplasiques +++ Autres polypes festonnés Adénomes festonnés ++ Polypes hyperplasiques Polypes festonnés Polypes adénomateux Oncogénétique du cancer colorectal 27 Polyposes hyperplasiques, festonnées et mixtes Agrégation familiale observée dans au maximum 50% des cas Évocatrice d’une transmission autosomique récessive ou dominante Tr. autosomique récessive Tr. autosomique dominante Déterminisme génétique ? Mutations constitutionnelles de MUTYH (bi-alléliques), de BMPR1A et de APC rapportées, essentiellement dans le contexte des polyposes mixtes Oncogénétique du cancer colorectal 28 Formes héréditaires non polyposiques des cancers colorectaux : le syndrome de Lynch (anciennement HNPCC) Le syndrome de Lynch Les arguments du diagnostic (phénotype colique non spécifique) • Jeune âge au diagnostic • Atteintes multiples synchrones ou métachrones chez un même individu • Agrégation familiale de cancers colorectaux : transmission autosomique dominante, pénétrance incomplète (50-80%) • Association à d’autres types tumoraux Endomètre, ovaires Estomac, intestin grêle Voies biliaires, voies excrétrices urinaires Phénotype moléculaire (syndrome de Lynch) : dMMR (deficient MMR) • Instabilité des microsatellites (MSI = MicroSatellite Instability) • Défaut d’expression de la protéine codée par le gène défectueux Buecher B. Apport de l’oncogénétique en cancérologie digestive. Association française de Formation Médicale Continue en Hépato-gastro-Entérologie Post’U 2010 :163-172. Buecher B, De Pauw. Instabilité des microsatellites et cancers colorectaux. Fiche technique. Cancéro dig. 2011;3(3):200-203 Oncogénétique du cancer colorectal 30 Le syndrome de Lynch DÉFINITION « MOLÉCULAIRE » Phénotype tumoral particulier « dMMR » Ac anti-MLH1 Mutation germinale d’un des gènes du système MMR MLH1, MSH2 +++ MSH6, PMS2 MSI Gènes impliqués dans la réparation des mésappariements d’ADN (MisMatch Repair) Défaut expression protéique IHC Constant mais non spécifique Valeur prédictive négative +++ Buecher B, De Pauw. Instabilité des microsatellites et cancers colorectaux. Fiche technique. Cancéro dig. 2011;3(3):200-203 Bibeau F, Boissière F, laurent-Puig P. Formes familiales des cancers colorectaux : techniques diagnostiques. Côlon & Rectum 2011;5(3):179-184. Oncogénétique du cancer colorectal 31 Intérêt de l’étude du phénotype tumoral dans la stratégie diagnostique du syndrome de Lynch IHC Phénotype MSS (pMMR) Biologie moléculaire Phénotype « compatible » (MSI, dMMR) Diagnostic exclu Diagnostic possible Pas d’indication de recherche de mutation Indication de recherche de mutation Oncogénétique du cancer colorectal Prélèvement sanguin 32 Le syndrome de Lynch : En pratique, quand faut-il y penser ? Le syndrome de Lynch est sous-diagnostiqué 2009 2013 Évolution Nombre total de consultations dédiées au syndrome seins-ovaires 20 855 32 039 + 54 % Nombre total de consultations dédiées aux pathologies digestives 7 734 9 363 + 21 % CCR < 50 ans : 15% - 39% seulement ont un test d’instabilité Lynch : déficit de détection vs BRCA • Depuis 2003, identification de : 17 443 mutés BRCA seulement 6 534 mutés MMR • alors que les incidences de ces 2 syndromes sont proches « L’identification, par le dispositif d’oncogénétique, des personnes prédisposées héréditairement à une pathologie digestive reste par conséquent largement insuffisant » INCa. Synthèse de l’activité d’oncogénétique 2013. Consultations et laboratoires. Décembre 2014. Disponible sur www.e-cancer.fr, consulté le 11/10/2015. Kessel K, Eidder HH, De Groot NL et al. Adherence to microsatellite instability testing in young-onset colorectal cancer patients. Dis Colon Rectum 2013; 56(7):825-33. Desselle F, Verset H, Polus M et al. Le syndrome de Lynch et l’instabilité des microsatellites : revue de littérature. Rev med Liège 2012;67(12):638-643.1 Oncogénétique du cancer colorectal 34 Le syndrome de Lynch est sous-diagnostiqué Une évolution non favorable • Pour la 1re fois en 11 ans, infléchissement entre 2012 et 2013 : – 6% • Ratio seins-ovaires/digestif le plus élevé depuis 2003 : 3,4 INCa. Synthèse de l’activité d’oncogénétique 2013. Consultations et laboratoires. Décembre 2014. Disponible sur www.e-cancer.fr, consulté le 11/10/2015. Oncogénétique du cancer colorectal 35 Critères de Bethesda modifiés CCR précoce • < 50 ans • < 60 ans + histologie évocatrice Différenciation mucineuse ou en bague à chaton Architecture médullaire Infiltrat lymphocytaire dense, « Crohn-like », du stroma tumoral CCR + ATCD personnel (quel que soit l’âge au diagnostic) • CCR, synchrone ou métachrone • Autre cancer du spectre Lynch, synchrone ou métachrone CCR + ATCD familial • Au moins 1 apparenté au 1er degré avec cancer du spectre Lynch < 50 ans • Au moins 2 apparentés au 1er ou 2e degré avec cancer du spectre Lynch (quel que soit l’âge au diagnostic) Umar A, Boland CR, Terdiman JP et al. Revised Bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004;96:261-8. Hampel H, Frankel WL, Martin E et al. Screening for the Lynch syndrome. N Engl J Med 2005;352:1851-60. Oncogénétique du cancer colorectal 36 Critères de Bethesda modifiés Critères complexes et peu sensibles (Se 82%) Plusieurs études ont testé systématiquement tous les nouveaux cas de CCR (tout âge ou < 70 ans) par IHC et/ou recherche MSI • 2,4-3,7% Lynch • 12-28% de Lynch manqués avec les critères de Bethesda • Approche coût-efficace Recos actuelles aux USA Hampel H, Frankel WL, Martin E et al. Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:5783-8. Pinol V, Castells A, Andreu M et al. Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of patients with HNPCC. JAMA 2005;293:1986-94. Syngal S, Brand RE, Church JM et al. ACG clinical guideline: Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol. 2015 Feb;110(2):223-62 Oncogénétique du cancer colorectal 37 Il pourrait être plus simple de... Demander IHC/MSI pour tout cancer du spectre Lynch avant 60 ans • • • • • • • Côlon/rectum Endomètre Ovaires Estomac Grêle Voies biliaires Voies urinaires INCa. Principales recommandations de prise en charge des patients porteurs d’une mutation d’un gène MMR dans le syndrome de Lynch. Avril 2009 Caron O, Consolino E, Byrde V et al. Oncogénétique colorectale : acquis récents. Hépato-Gastro 2009;16(5):329-339. Buecher B, De Pauw. Instabilité des microsatellites et cancers colorectaux. Fiche technique. Cancéro dig. 2011;3(3):200-203 Bignon YJ. Indications des tests génétiques dans le cadre du syndrome de Lynch. Association. Association HNPCC – Lynch 2012. Disponible sur : http://www.hnpcc-lynch.com Oncogénétique du cancer colorectal 38 Formes héréditaires du cancer colorectal : risques tumoraux dans le syndrome de Lynch Les risques tumoraux associés au syndrome de Lynch Étude ERISCAM (Estimation des RISques de Cancer chez les porteurs de mutation des gènes MMR) ▪ 537 familles avec mut. MMR (MLH1: n=248; MSH2: n=256; MSH6: n=33) ▪ 40 centres français de consultation d’oncogénétique JAMA 2011; 305: 2304-2310 Spectre « étroit » Localisation Incidence cumulée à 70 ans (%) Cancer colorectal ▪ Hommes ▪ Femmes 38% (25-59) 31% (19-50) Cancer de l’endomètre 33% (16-57) Cancer de l’ovaire 9% (04-31) Cancer des voies excrétrices urinaires 1,9% (0,3-5,3) Cancer de l’intestin grêle 0,6% (0,1-1,3) Cancer de l’estomac 0,7% (0,08-4,4) Cancer des voies biliaires 0,6% (0,07-2,5) Tout cancer du spectre ▪ Hommes ▪ Femmes 45% (32-59) 54% (41-70) Bonadona V, Bonaiti B, Olschwang S. Cancer Risks Associated With Germline mutatons in MLH1, MSH2 and MSH6 Genes in Lynch Syndrome. JAMA 2011; 305:2304-2310 INCa. Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique. Syndrome HNPCC/LYNCH. Recommandations & Référentiels. Juin 2009. Oncogénétique du cancer colorectal 40 Syndrome de Lynch – HNPCC Risques tumoraux Incidence cumulée à 70 ans : • • • • • • • Colon/rectum* 40% Endomètre* 30% Ovaire 7% Voies excrétrices urinaires* (bassinet et uretère) 2% Estomac <1% *Spectre étroit du Lynch Intestin grêle* <1% Voies biliaires <1% Risque augmenté de CCR métachrone : • 15-20% après colectomie segmentaire (à 10 ans) • 5-10% après une colectomie subtotale ? Toujours discuter une colectomie subtotale avec AIR en cas de tumeur colique sur Lynch en fonction de la compliance du patient vis-à-vis de son suivi endoscopique ultérieur Bonadona V, Bonaiti B, Olschwang S. Cancer Risks Associated With Germline mutatons in MLH1, MSH2 and MSH6 Genes in Lynch Syndrome. JAMA 2011; 305:2304-231 INCa. Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique. Syndrome HNPCC/LYNCH. Recommandations & Référentiels. Juin 2009. Oncogénétique du cancer colorectal 41 Dépistage du cancer colorectal dans le syndrome de Lynch : Comment dépister ? À quelle fréquence ? Caractéristiques des lésions coliques au cours du syndrome de Lynch Age jeune au diagnostic de CCR : Lynch 44-61 ans vs sporadiques 69 ans Séquence adénome-cancer accélérée : 35 mois vs 10-15 ans Lésions précurseurs • • • • Prédominance proximale des lésions Lésions planes Contingent villeux Dysplasie haut-grade (même pour petites lésions) Intérêt de la chromoendoscopie +++ Syngal S, Brand RE, Church JM et al. ACG clinical guideline: Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol. 2015 Feb;110(2):223-62 De Jong A, Morreau H, Van Puijenbroek M et al. The Role of Mismatch Repair Gene Defects in the Development of Adenomas in Patients With HNPCC, Gastroenterology 2004;126:42-48 Rondagh E, Gulikers S, Gomez-Garcia E et al. Nonpolypoid colorectal neoplasms : a challenge in endoscopic surveillance of patients with Lynch syndrome. Endoscopy 2013;45(04):257-264. Oncogénétique du cancer colorectal 43 Modalités de la surveillance colique - Lynch Efficacité démontrée du dépistage endoscopique • ↓incidence des CCR (- 62 %, p=0,02) • ↓mortalité globale et spécifique (- 65 %, p=0,003) • Diagnostic précoce des CCR Modalités : Coloscopie totale Début à 25 ans (ou 5 ans avant l’âge du cas index le plus précoce dans la famille) Tous les 1-2 ans maximum Préparation optimale Chromoendoscopie à l’indigo carmin Jarvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000 HAS. Dépistage et prévention du cancer colorectal. Actualisation du référentiel de pratiques de l’examen périodique de santé (EPS). Juin 2013. Oncogénétique du cancer colorectal 44 Recommandations INCa Surveillance colique : • Dès 20 ans • Endoscopie colorectale complète avec chromoscopie par indigo-carmin • Réalisée tous les 2 ans Place de la chirurgie colique : • Pas de chirurgie prophylactique • A discuter en cas de diagnostic de cancer colique : colectomie segmentaire ou subtotale avec AIR INCa. Principales recommandations de prise en charge des patients porteurs d’une mutation. Disponible sur www.e-cancer.fr.2009 Oncogénétique du cancer colorectal 45 Chromoendoscopie : indigo carmin vs électronique Chromoendoscopie à l’indigo carmin pancolique versus coloscopie standard pour la détection de lésions néoplasiques : essai randomisé sur deux centres PCC groupe (n=496) n (%) Groupe témoin (n=512) N (%) Différence P ≥ 1 lésion 349 (70.4) 298 (58.2) 12.2 <0.001 ≥ 1 lésion festonnée 229 (46.2) 151 (29.5) 16.7 <0.001 ≥ 1 adénome 233 (46.2) 186 (36.3) 9.8 0.002 ≥ 1 adénome > ou = 5 mm 151 (30.4) 119 (23.2) 7.2 0.012 ≥ 1 lésion néoplasique stade avancé 74 (14.9) 57 (11.1) 3.8 0.076 ≥ 1 adénome > ou = 10 mm 64 (12.9) 48 (9.4) 3.5 0.092 ≥ 1 carcinome 12 (2.4) 12 (2.3) 0.1 1.000 Patients avec Pohl J, Schneider A, Vogell H et al. Pancolonic chromendoscopy with indigo carmine versus standard colonoscopy for detection of neoplastic lesions: a randomised two-centre trial Gut 2011;60;485-490 Oncogénétique du cancer colorectal 46 Chromoendoscopie : indigo carmin vs électronique Recommandations françaises (HAS) : Indigo carmin Recos europééennes ESGE 2014 Seule étude comparant indigo carmin vs NBI (étude SFED) = en cours Kamiński MF, Hassan C, Bisschops R et al. Advanced imaging for detection and differentiation of colorectal neoplasia: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy. 2014 May;46(5):435-49. Oncogénétique du cancer colorectal 47 Dépistage des cancers extracoliques dans le syndrome de Lynch : que proposer ? Recommandations INCa Surveillance utéro-ovarienne : • Dès 30 ans, échographie endo-vaginale tous les 2 ans +/- prélèvement endométrial • Hystérectomie avec ovariectomie prophylactique : peut être envisagée à la ménopause ou après accomplissement du projet parental Surveillance gastrique : • FOGD couplée à la 1ère coloscopie, avec recherche d’une infection par H. Pylori et éradication si besoin Pas d’autre surveillance recommandée INCa. Principales recommandations de prise en charge des patients porteurs d’une mutation. Disponible sur www.e-cancer.fr.2009 Oncogénétique du cancer colorectal 49 Recos américaines 2015 Estomac : • FOGD + biopsies à 30-35 ans • Eradication HP si biopsies + • Suivi tous les 3-5 ans si ATCD familiaux K gastriques ou duodénaux Endomètre, ovaires : • Echo endo-vaginale + biopsie endométriale annuelle • Proposer hystérectomie + annexectomie bilatérale à partir de 40-45 ans Pancréas, voies urinaires, intestin grêle, voies biliaires, prostate, sein : • Pas de surveillance recommandée Giardello F, Allen J, Axilbund J et al. Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch Syndrome: a consensus statement by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Am J of gastroenterol 2014;109: 1159-1179. Syngal S, Brand RE, Church JM et al. ACG clinical guideline: Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol. 2015 Feb;110(2):223-62 Oncogénétique du cancer colorectal 50 La consultation d’oncogénétique en pratique La consultation d’oncogénétique en pratique Démarche volontaire du patient, +/- proposée par un médecin Cs longue (1h), préparée en amont (arbre généalogique) Conseiller(ère) en génétique Informations : bases de la génétique, possibilités diagnostiques et de prévention Consentement éclairé Prélèvement génétique (sang+/-jugal) Aide psychologique si besoin Rendu du résultat lors d’une 2ème cs (délai 3 à 12 mois) Recommandations de suivi pour le cas index (PPS) et ses apparentés • Intérêt concret pour le patient et sa famille Oncogénétique du cancer colorectal 52 La consultation d’oncogénétique en pratique Oncogénétique du cancer colorectal 53 Indications de consultation d’oncogénétique Critères d’Amsterdam II modifiés : • 2 apparentés au 1er degré, 2 générations, 1 cas < 50 ans CCR ou cancer endomètre < 40 ans ATCD cancer du spectre Lynch CCR avec MSI (BRAF-) ou dMMR en IHC Toutes les polyposes • Une recherche de mutation MUTYH doit être réalisée pour tout patient avec 15 adénomes quel que soit l’âge ou plus de 10 adénomes < 60 ans • Les Américains recommandent même une analyse de APC + MUTYH Oncogénétique du cancer colorectal 54 Étude génétique moléculaire par séquençage haut débit (NGS) Étude génétique moléculaire Séquençage haut débit et étude de panels de gènes Nouvelle technologie de séquençage haut débit Progrès liés à l’utilisation du NGS Rapide (délai de réponse < 1 mois pour un panel de gènes) Coût-efficace Gallego C, Shirts B, Bennette C et al. Next-Generation Sequencing Panels for the Diagnosis of Colorectal Cancer and Polyposis Syndromes: A Cost-Effectiveness Analysis. JCO 2015;33(18):2084-2091. Oncogénétique du cancer colorectal 56 Étude génétique moléculaire Séquençage haut débit et étude de panels de gènes Les recommandations de prise en charge seront faites lors de la consultation de génétique Gène(s) complémentaire(s) étudié(s) : BMPR1A, BRCA1, BRCA2, CDH1, POLD1, POLE, PTEN, SMAD4, STK11 Analyse d'un pale de gènes dans le cadre d'une suspicion de prédisposition aux cancers du colon (Attention ce compte-rendu comporte 3 pages) Nom, Prénom Nom de naissance Date de naissance NIP Curie N° Dossier génétique : : : : 1506699 : 20105001 Médecin prescripteur : Dr BUECHER Bruno Date du(des) prélèvement(s) Date de réception du(des) prélèvement(s) Nature du(des) prélèvement(s) Matériel N° de série : 04/05/2015 : 04/05/2015 : Sang total : ADN génomique : 258 (G9R85) Résultats complémentaires : Aucune mutation délétère ponctuelle détectée sur les gènes ABMPR1A, BRCA1, BRCA2, CDH1, POLD1, POLE, PTEN, SMAD4, STK11 Conclusion complémentaire : Par les stratégies actuelles d'analyse, aucune mutation délétère ponctuelle n'a pu être détectée sur les gènes complémentaires étudiés. Enrichissement en gènes d’intérêt Séquençage haut débit Confirmation par séquençage Sanger Gène(s) étudié(s) : APC, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH Résultats : Aucune mutation délétère détectée sur les gènes APC, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH Conclusion : Par les stratégies actuelles d'analyse, aucune mutation délétère n'a pu être détectée sur les gènes étudiés. Il n'est donc pas possible actuellement de mettre en place de tests génétiques chez les apparentés du sujet. La présence d'un facteur génétique de prédisposition autre ne peut pas être exclue. Oncogénétique du cancer colorectal Stratégie d'analyse : 1) Séquençage sur NextSeq (ILLUMINA), enrichissement SureSelect QXT (AGILENT) 2) Vérifications par séquençage Sanger en Big Dye Terminator sur ABI 3500XL. 3) Recherche de réarrangements de grande taille par analyse bio-informatique ou par Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) sur ABI 3130XL (MRC Holland) le cas échéant (les réarrangements de grande taille ne sont pas recherchés pour les gènes complémentaires). 4) PCR long range ou RT - PCR encadrant la zone délétée le cas échéant. 5) Analyse in-sillico des modifications nucléotidiques identifiées (Alamut, Interactive Biosoftware). La sensibilité des techniques utilisées est estimée à 95%. Seuls sont rapportés les variants nucléotidiques de classe 3 (signification inconnue), 4 (probablement causal) et 5 (causal) lors de l'analyse des gènes principaux (1ère page) et seuls les variants nucléotidiques de classe 5 (causal) pour les gènes complémentaires (2ème page le cas échéant). 57 En conclusion Penser au Lynch devant tout nouveau CCR • Histoire familiale ? ATCD pers de cancer du spectre Lynch ? • Détermination du phénotype tumoral dans la stratégie diagnostique du syndrome de Lynch : analyse somatique sur les biopsies ou la pièce tumorale si âge < 60 ans : IHC et/ou MSI (+/- BRAF) Cs oncogénétique d’emblée • • • • si CCR < 40 ans si agrégation familiale (critères Amsterdam II modifiés) si polypose (> 14 adénomes ou > 9 adénomes avant 60 ans) si histoire familiale de Lynch ou de polypose Surveillance des risques de CCR et des tumeurs extra-digestives Evolution technologique (NGS) Oncogénétique du cancer colorectal panels de gènes de susceptibilité 58 Merci de votre attention Tel: 04 73 755 300 [email protected] [email protected]
