DIU-TEC-IRC-Protocol.. - Recherche Clinique Paris Centre

Naima BELDJOUDI
Unité de Recherche Clinique Paris Nord Val de Seine
02/12/2016
NAISSANCE D’UN PROTOCOLE DE RECHERCHE
IDEE CLINICO-SCIENTIFIQUE : Médecin/Chercheur
PROJET DE RECHERCHE BIOMEDICALE : Médecin
PROTOCOLE DE RECHERCHE BIOMEDICALE :
Investigateur et Promoteur
2
Il y a-t-il une définition précise d’un protocole de
recherche ?
Conformément à l’article R 1123-20 du code de la santé publique,
c’est un document daté, décrivant :
Le ou les objectifs, la conception, la méthode, les aspects
statistiques et l’organisation de la recherche
Intégrant, le cas échéant, les modifications successives
Le contenu des protocoles est fixé selon le type de recherche
3
Existe - il un texte réglementaire définissant le
contenu d’un protocole de recherche ?
Articles L.1121-1 et R.1121-1 du Code de la Santé Publique (CSP)
Arrêté du 24 mai 2006 relatif au contenu et aux modalités de
présentation d’un protocole de recherche biomédicale portant sur
un médicament à usage humain.
Article 1 : le protocole d’une recherche biomédicale qui est joint à
la demande d’autorisation essai clinique à l’ANSM et à une
demande d’avis au CPP doit être approuvé par le promoteur et
l’investigateur coordonnateur
4
Protocoles - RBM
CONTENU REGLEMENTE
Selon l’arrêté du 24 mai 2006 le contenu est défini en 16 items
SOMMAIRE :
1. Informations générales
2. Justification scientifique et description générale de la
recherche
3. Objectifs de la recherche
4. Conception de la recherche
5. Sélection et exclusion des personnes de la recherche
6. Traitement administré aux personnes qui se prêtent
à la recherche
5
Protocoles - RBM
7. Évaluation de l’efficacité / performance
8. Évaluation de la sécurité
9. Statistiques
10. Droit d’accès aux données et documents source
11. Contrôle de la qualité et assurance de la qualité
12. Considérations éthiques
13. Traitement des données et conservation des
documents et des données relatives à la recherche
14. Financement et assurance
15. Règles relatives à la publication
16. Liste des annexes
6
Protocoles - RBM
1/ « Informations générales »
La 1ère page du protocole doit contenir les éléments
suivants :
 Le titre complet de la recherche, le titre
abrégé ou l’acronyme, le code de la
recherche (n° ID RCB + n° de code attribué
par le promoteur) et la date et n° de version.
→ Toute modification au protocole doit être
numérotée et datée
Version initialement soumise : v1-0 du xx/xx/xxxx
Si modification demandée par le CPP : v1-1 du xx/xx/xxxx
Si modification substantielle : v2-0 du xx/xx/xxxx
7
Protocoles - RBM

Le nom et les coordonnées du promoteur et, le
cas échéant, de son représentant légal dans la
communauté
européenne
ainsi
que
de
l’organisme prestataire de service chargé du suivi
de l’essai, s’il s’agit d’un organisme différent du
promoteur

Le nom et la qualité de la ou des personnes
autorisées à signer le protocole et ses
modifications éventuelles au nom du promoteur

Le nom, la qualité du responsable de la recherche
au niveau du promoteur
8
Protocoles - RBM

Le nom et la qualité du ou des investigateurs et
les coordonnées du ou des lieux de recherches.
→ En cas d’essai multicentrique, seules les
coordonnées de l’investigateur coordonnateur
peuvent être indiquées ici, les coordonnées des
autres investigateurs pouvant être indiquées en
pièce jointe ou dans un document distinct.
9
Protocoles - RBM











LE RESUME (Reprend en une page si possible)
Titre de la recherche
Justification
Typologie / Méthodologie / plan expérimental
Objectifs /critères d’évaluation
Principaux CI et de N I: population cible de l’étude
Traitements comparés
Nombre de sujets nécessaires
Durée de la recherche : période d’inclusion et période de suivi
Nombre de centres
Résultats et/ou bénéfices éventuels attendus
10
Protocoles - RBM
2/ «Justification scientifique et description
générale de la Recherche »
RATIONNEL SCIENTIFIQUE

Justification scientifique et clinique de la recherche (revue
de la littérature, explication du problème scientifique…)

Résultats précliniques et cliniques disponibles et
pertinents vis-à-vis des objectifs de la recherche

Type de population concernée et évaluation de la balance B/R
pour la population qui va se prêter à la recherche

Retombées et/ou perspectives attendues
11
Protocoles - RBM

Dénomination et description du ou des médicaments
expérimentaux / DM / produit

Résumé des résultats des essais non cliniques et des
essais cliniques disponibles et pertinents au regard de
la recherche concernée (la BI doit être mentionnée ici
le cas échéant / notice d’utilisation pour les DM)

Résumé des bénéfices, le cas échéant, et des risques
prévisibles et connus pour les personnes se prêtant à
la recherche
12
Protocoles - RBM

Description et justification

de la voie d’administration ou de la technique opératoire,

des modalités d’utilisation du ou des DM (le cas échéant)

de la posologie, du schéma d’administration (1ère dose
administrée, dose max prévue, rythme de progression des doses)
et de la durée du traitement pour les médicaments et modalité
d’utilisation et durée de traitement pour les DM

Déclaration indiquant que la recherche sera conduite
conformément au protocole, aux BPC et aux dispositions
législatives et réglementaires en vigueur

Description et justification de la population à étudier
(volontaires sains ou non…)

Références à la littérature scientifique et aux données
pertinentes servant de référence pour la recherche 13
Protocoles - RBM
3/ « Objectifs de la recherche »

Description de l’objectif principal de la
recherche et, le cas échéant, des objectifs
secondaires ainsi que les objectifs de toute
étude ancillaire éventuelle
OBJECTIF PRINCIPAL
Il ne doit y avoir qu’un seul objectif principal
LES OBJECTIFS SECONDAIRES
Il peut y avoir un ou plusieurs objectifs secondaires
14
Protocoles - RBM
4/ « Conception de la recherche »

Caractéristiques méthodologiques

multicentrique, randomisé, ouvert/double ou simple
insu, en groupe // , essai croisé, durée de l’étude
(période inclusion et période de suivi); N sujets nécessaires

Description des mesures pour éviter les biais



Critères d’évaluation



procédure de randomisation
procédure de mise en insu
Critère d’évaluation principal (hypothèse attendue)
Critères d’évaluation secondaires
Pour les DM, description des paramètres d’évaluation
et méthodes pour mesurer, recueillir et analyser ces
paramètres
15
Protocoles - RBM


Déroulement de la recherche, circuit du patient
Décrire étape par étape le déroulement de la
recherche et le suivi des patients





Inclusion : où? par qui? comment ?
L’information au patients : quand ? délai de réflexion ?
La signature du CST: à quel moment ? Avant tout acte
spécifique de la recherche
Actes, bilans et examens réalisés : période d’inclusion +
période de suivi
Distinction soin habituel et actes spécifiques de la
recherche (Réaliser un tableau synoptique)


Bien identifier les actes pratiqués dans le cadre du soin de ceux qui relèvent de
la recherche : Impact  typologie, risque, NIFC, doc CPP, budget surcoûts
hospitaliers
Logistique « terrain » circuit des prélèvements, collection biologique
16
Protocoles - RBM

Description détaillée des modalités de réalisation de la recherche
(spécifique selon essai)

1. Posologie et modalités d’administration du ME, description de la
forme unitaire, du conditionnement, étiquetage du ME

2. Utilisation du DM sur lequel porte la recherche et les procédures
médicales /chirurgicales impliquées dans la mise en œuvre du DM

3. Des produits utilisés, des actes pratiqués et méthodes utilisées et le
cas échéant, idem que 1 pour le produit expérimental

4. Modalités d’administration et description de la technique
opératoire, du conditionnement, des conditions de conservation,
étiquetage, forme unitaire, éléments de traçabilité qui accompagnent
le produit
17
Protocoles - RBM

Durée prévue de participation des personnes, description de la
chronologie et de la durée de toutes les périodes de l’essai

Définition de la fin de recherche si elle ne correspond pas au terme
de la participation de la dernière personne qui se prête à la recherche
et la justification de cette définition

Description des règles d’arrêt définitif ou temporaire


De la participation d’une personne à la recherche
D’une partie ou de la totalité de la recherche

Procédures de comptabilité des UT/DM/produit de la recherche (le
cas échéant)

Disposition mise en œuvre en vue du maintien de l’insu et procédures
de levée d’insu, le cas échéant

Identification de toutes les données recueillies directement dans le
CRF, qui seront considérées comme des données sources
18
Protocoles - RBM
5/ « Sélection et exclusion des personnes de la recherche »

Critères d’inclusion et de non inclusion

Procédures d’arrêt prématuré de traitement / DM et d’exclusion
(arrêt de traitement et arrêt du suivi)




Critères et modalités d’arrêt de traitement et d’exclusion
d’une personne de la recherche
Modalités et calendrier de recueil pour ces données
Modalités de remplacement de ces personnes
Modalités de suivi des personnes
19
Protocoles - RBM

Modalités de prise en charge médicale des personnes
prévue en fin de recherche, si elle est nécessaire, ainsi
qu’en cas d’arrêt prématuré du traitement et en cas
d’exclusion de la recherche

Description des modalités de recueil du consentement
des personnes se prêtant à la recherche et la
justification de l’inclusion de personnes protégées
(femmes enceintes, personnes privées de liberté,
mineurs, hors d’état d’exprimer le consentement,
faisant l’objet d’une mesure de protection légale…),
notamment lorsque la recherche est mise en œuvre
dans des situations d’urgence.
20
Protocoles - RBM

Le cas échéant, interdiction pour les personnes de
participer simultanément à une autre recherche et la
période d’exclusion prévue à l’issue de la recherche

A titre exceptionnel, lorsque dans l’intérêt d’une
personne malade le diagnostic de sa maladie n’a pu lui
être révélé, la mention de la possibilité pour
l’investigateur, de réserver certaines informations liées
à ce diagnostic. Dans ce cas, le protocole de la
recherche doit mentionner cette éventualité.
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Protocoles - RBM
6/ «Traitement administré/distribué aux personnes
qui se prêtent à la recherche »

Description de tout médicament, DM, traitements
(expérimentaux et autres) nécessaires à la réalisation
de la recherche

Médicaments, traitements…
pendant la recherche

Méthode de suivi de l’observance

Conditions de stockage et de conservation
autorisés
et
interdits
 Souvent élaboration d’un « circuit pharmaceutique »
22
Protocoles - RBM
7/ « Évaluation de l’efficacité ou de la performance
(DM)»
(Hypothèse attendue)
Description précise des paramètres cliniques, biologiques et
morphologiques qui permettront d’évaluer si la nouvelle stratégie
thérapeutique testée doit être considéré comme un succès ou un échec
(efficace ou pas).
23
Protocoles - RBM
7/ « Évaluation de l’efficacité ou de la performance
(DM)»
(Hypothèse attendue)
Description précise des paramètres cliniques, biologiques et morphologiques qui
permettront d’évaluer si la nouvelle stratégie thérapeutique testée doit être
considéré comme un succès ou un échec (efficace ou pas).


Description des paramètres d’évaluation de l’efficacité / des
performances
Méthodes et calendrier prévus pour mesurer, recueillir et analyser
ces paramètres d’évaluation (prise en charge chronologique des
personnes et les circuits mis en place pour cette recherche)
→ Exposer précisément les mesures du critère
d’évaluation principal et des critères d’évaluations
secondaires.
24
Protocoles - RBM
8/ « Évaluation de la sécurité»
 Description des paramètres d’évaluation de la sécurité
(définitions des EI, EIG attendu ou inattendu et des
faits nouveaux).
 Dispositions à prendre en vue d’assurer la sécurité en
cas de défaillance ou dysfonctionnement du DM
 Procédures mises en place en vue de l’enregistrement
et de la notification des EI/EIG
Le document servant de référence pour déterminer le
caractère attendu ou inattendu d’un EIG peut être mis
en annexe avec les fiches types de déclarations des
EIG
 Modalités et durée du suivi des personnes suite à la
survenue d’évènements indésirables
25
Protocoles - RBM

Méthodes et calendrier prévus pour mesurer, recueillir et analyser
ces paramètres d’évaluation (comité de pilotage, comité de
surveillance indépendant, comité indépendant d’évaluation des
évènements critiques)
Comité Indépendant de Surveillance CIS ou Data Safety Monitoring
Board (DSMB) : obligation d’en désigner sous réserve d’en justifier
l’absence
Rôle : veiller à garantir la sécurité des patients qui participent à la
recherche au regard des données de tolérance transmise par le promoteur.
 Consultatif : sollicité par le promoteur qui garde la responsabilité de la
recherche
 Risque ajouté à la recherche C ou D :
exemples : nouvelle indication d’un médicament sur une population fragile :
(enfants) , nouvelle stratégie d’exploration chez la femme enceinte ; première
administration d’un médicament à l’homme
 Composition : Indépendance
26
 Modalités de fonctionnement : fréquence des réunions…

Protocoles - RBM
9/ «Statistiques»

Nom et lieu d’exercice de la personne responsable de l’Analyse
Statistique

Description des méthodes statistiques prévues, avec le calendrier
des analyses intermédiaires (si applicable)

Nombre prévu de personnes à inclure dans la recherche avec sa
justification statistique et nombre dans chaque lieu de recherche

Degré de signification statistique prévu

Critères statistiques d’arrêt de la recherche

Méthode de prise en compte des données manquantes, inutilisées
ou non valides

Gestion des modifications apportées au plan d’analyse de la
stratégie initiale

Choix des personnes à inclure dans les analyses
27
Protocoles - RBM
10 / Droits d’accès aux données et documents
sources
Paragraphe type à insérer
« Les personnes ayant un accès direct conformément aux
dispositions législatives et réglementaires en vigueur, notamment
les articles L.1121-3 et R.5121-13 du code de la santé publique (par
exemple, les investigateurs, les personnes chargées du contrôle de
qualité, les moniteurs, les assistants de recherche clinique, les
auditeurs et toutes personnes appelées à collaborer aux essais)
prennent toutes les précautions nécessaires en vue d'assurer la
confidentialité des informations relatives aux médicaments
expérimentaux, aux essais, aux personnes qui s'y prêtent et
notamment en ce qui concerne leur identité ainsi qu’aux
résultats obtenus. Les données collectées par ces personnes au
cours des contrôles de qualité ou des audits sont alors rendues
anonymes »
28
Protocoles - RBM
11/ Contrôle et assurance qualité
Procédures Opératoires Standard du promoteur pour le
monitoring










POS promoteur
Conformément aux BPCs
Procédures de monitoring
Risque de la recherche et niveau de monitoring adapté
Rôle des ARCs
Stratégie d’ouverture
Monitoring
Fermeture des centres etc….
Audit : « contrôle du contrôle promoteur »
Inspection (autorité compétente = ANSM)
29
Protocoles - RBM
12/ Considérations éthiques

Le promoteur

Soumission aux instances réglementaires (CPP et
ANSM) de même pour les modifications
substantielles

CNIL (si méthodologie de référence ou non)

NIFC : modalité de l’information et du recueil de
consentement si pas déjà décrit dans le
déroulement de l’étude

Rapport final : 1 an après fin de la recherche
30
Protocoles - RBM
13/Traitements des données et conservation des documents
et des données relatives à la recherche»
Archivage : durée, liste des documents à archiver…
 15 ans pour les RBM médicaments, RBM HPS et DM
 30 ans pour les RBM produits sanguins labiles, des organes, des tissus
d'origine humaine ou animale, ou des préparations de thérapie
cellulaire
14/ Financement et assurance
15/ Règles relatives à la publication
Le promoteur :
 propriétaire des données et aucune utilisation ou transmission à un
tiers ne peut être effectuée sans son accord préalable.
 mentionnée comme étant le promoteur /soutien financier
 apparaître dans l’adresse des auteurs.
31
Protocoles - RBM
16/ Liste des annexes

N° annexe en cohérence avec le texte du protocole

Scores, échelles, critères diagnostiques spécifiques…

Liste des centres à jour avec les noms et coordonnées des IP

Formulaire de notification des EIG adapté à la recherche
NE PAS METTRE DANS LES ANNEXES
• Note d’information et consentement : document à part
• Budget de l’étude
• Avis CPP, autorisation ANSM, assurance….
32
Protocoles - RBM
Certains paragraphes sont spécifiques selon l’essai :

Sur un médicament à usage humain
Si la recherche porte sur un médicament expérimental (ME)
administré pour la 1ère fois chez l’homme :
1. Choix de mener la recherche sur des patients ou des volontaires
sains
2. Choix de la forme pharmaceutique et de la voie d’administration
du ME
3. Choix de la 1ère dose administrée, de la dose maximale prévue
et du nombre de personnes
33
Protocoles - RBM
4. Rythme de progression des doses et les
modalités de décision
5. Durée d’exposition au ME pour une personne
6. Paramètres d’évaluation en fonction des
données non cliniques
7. Modalités de surveillance des volontaires en
fonction des données non cliniques, y compris la
durée de surveillance et la procédure de suivi ainsi
que les procédures de prise en charge médicale
des personnes en cas d’urgence
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Protocoles - RBM
8. Modalités détaillées de réalisation de la
recherche (séquences ou périodes d’administration
du ME, chronologie d’administration)
9. Critères d’arrêt de l’administration d’une dose,
d’arrêt d’incrément des doses, d’arrêt de la
recherche pour une personne et d’arrêt de
l’ensemble de la recherche
35
Protocole – Soins Courants
Articles L.1121-1 (alinéa 2°) et R.1121-3 du CSP
Arrêté du 9 mars 2007 fixant la composition du
dossier de demande d’avis au CPP pour les
recherches visant à évaluer les soins courants.
36
Protocoles – Soins Courants
Le protocole de recherche daté, signé, comportant
un n° de version et les informations suivantes :

Informations générales :

n° enregistrement de la recherche, titre complet, titre
abrégé et n° de code du protocole attribué par le
gestionnaire,

nom et coordonnées de la personne responsable,
organisme prestataire de service chargé du suivi de la
recherche (si différent),

noms et qualités de personnes qui dirigent et
surveillent la réalisation de la recherche,

coordonnées des lieux de recherche.
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Protocoles – Soins Courants
Justification scientifique (références), description
générale (nature des soins courants évalués,
méthodes) et objectifs de la recherche (principal et
secondaires, étude ancillaire)


Conception et déroulement de la recherche
 Méthodologie de la recherche
 Critères d’évaluation principaux et 2aires
 Déroulement de la recherche
 Durée des périodes de recherche (participation,
inclusion, totale…)
38
Protocoles – Soins Courants


Règles d’arrêt définitif ou temporaire
(participation de la personne, de la
recherche, recueil des données, suivi des
personnes)
Identification des données à recueillir
directement dans le CRF (= données source)
Sélection et exclusion des personnes (critères
d’inclusion et de non inclusion)

Modalité de recrutement et d’information des
personnes

39
Protocoles – Soins Courants
Statistiques
 Méthodes prévues, calendrier si analyses
intermédiaires
 Nombre prévu de personnes à inclure et
justification
 Droits d’accès aux documents sources
 Contrôle et assurance de la qualité
 Mise en place d’un comité de surveillance indépendant
(motifs de constitution ou non)
 Évaluation éthique des modalités particulières de
surveillance
Traitement des données et conservation des
documents et des données relatives à la recherche

40
Protocoles – Soins Courants
Également généralement présent
obligatoire dans le protocole) :

(mais
non
Le résumé du protocole
Le document d’information destiné aux
personnes qui se prêtent à la recherche précisant
qu’elles disposent d’une faculté d’opposition à leur
participation à la recherche

41
Tout ce qui est écrit dans le
protocole de la recherche doit
être justifié et respecté
42