Pharmacodependance et prise en charge H Peyriere
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1 Les pharmacodépendances et leurs prises en charge Dr H. Peyrière Pharmacie Clinique – Faculté de Pharmacie Service de Pharmacologie Médicale - Centre d’Addictovigilance CHU Montpellier 2016 1 2 Voie dopaminergique mésolimbique et psychopharmacologie de la récompense 2 3 Nouvelles modalités de consommation • Polyconsommation • Toxicomanie « licite » Substances psychoactives licites : médicaments Substances psychoactives illicites Opioïdes : héroine Psychostimulants : MPH Opioïdes : morphine, … cannabinoïdes Psychostimulants : cocaïne, amphétamines, MDMA Anxiolytiques NPS Anti-H1 4 Toxicomanies médicamenteuses : différents aspects • Toxicomanie médicamenteuse des toxicomanes • Toxicomanie de trafic (médicaments codéinés benzodiazépines...) • Traitements de substitution • Toxicomanie médicamenteuse méconnue • Dérive d'une prescription médicale détournés, • => escalade médicamenteuse • Toxicomanie médicamenteuse avérée • Tous types de médicaments avec comportement de type addiction • Patients psychiatriques chroniquement traités par psychotropes • Toxicomanie médicamenteuse "licite"... sur prescription 5 Installation de l’addiction aux médicaments • Abus de médicaments => dérive dans la consommation • Par automédication, sans contrôle médical de produits en vente libre • Par détournement de l’usage initial de médicaments contenant des • • • • principes actifs proches de ceux contenus dans des produits stupéfiants. Certains médicaments couramment prescrits depuis le début du siècle pour lutter contre les troubles du sommeil ont été classés stupéfiants car consommation croissante dans un but toxicomaniaque ! • * Médicaments avec opiacés (très consommés par héroïnomanes en manque) • * antidépresseurs utilisés comme stimulants intellectuels • * benzodiazépines (anxiolytiques et somnifères => très consommés par les toxicomanes pour atténuer l’état de manque) => graves conséquences : effets nocifs et incontrôlés sur la santé => accidents de la route et du travail => même à faible dose, médicaments + alcool ou stupéfiants = danger !!! 6 • L’addiction résulte de mécanismes complexes et multifactoriels, faisant intervenir la rencontre d’un individu avec un produit, dans un contexte déterminé. Vulnérabilité individuelle Facteurs biologiques, psychopathologiques Risques liés au produit Propriétés renforçantes, Caractéristiques pharmacologiques Complications Risques liés à l’environnement Facteurs sociaux, familiaux, culturels 7 Substances psychoactives à potentiel addictif 8 Dangerosité des substances d’après Nu, Lancet. 2007 et 2010 9 Une véritable épidémie aux USA !!! 10 Une véritable épidémie aux USA !!! • En 2012, Aux USA, > 16,7 millions de sujets > 12 ans abusent de médicaments • • • • • • sur prescriptions 2,6 millions répondent aux critères de troubles de l’usage de substances Ce qui représente une augmentation de 250% en 20 ans 4,8 millions abusent d’opioïdes prescrits > tranquillisants (6 millions) > stimulants (3 millions) Admissions pour usage de médicaments opioïdes a augmenté de 5 fois entre 2000 et 2010 « accidents » liés à ces abus a augmenté de 440% > overdoses liés à l’usage d’héroine ou de cocaïne Autres pays touchés : canada (5% population abuse d’opioïdes), nouvelle Zélande 11 ET EN FRANCE ??? 12 Médicaments faisant l’objet d’un suivi national d’addictovigilance 13 LES BENZODIAZÉPINES ET APPARENTÉES 14 15 Tan KR et al, Hooked on benzodiazepines: GABAA receptor subtypes and addiction. Trends Neurosci. 2011;34:188–197 16 Benzodiazépines et Dépendance Dépendance : Psychique Physique Tolérance Réunion des 3 critères 17 Les dépendances et mésusages aux benzodiazépines • Aux doses thérapeutiques • fortes doses • durée de prescriptions trop longue • syndromes de sevrage à l'arrêt (dépendance physique) • Aux doses toxicomanogènes • doses extrêmement élevées • Impossibilité de s'arrêter • polytoxicomanies Soumission chimique : benzodiazépines +++ > GHB • Benzodiazépines et sportifs Gérer les stress de la compétition : manque sommeil Contexte festif entre 2 étapes (cyclisme) • 17 18 EPIDÉMIOLOGIE DE L’ABUS ET DE LA DÉPENDANCE 19 OPPIDUM = Observation des Produits Psychotropes Illicites ou détournés de leur Utilisation Médicamenteuse • • • Résultats de l'enquête 26 Auprès des structures de prise en charge des toxicomanies et structures pénitentiaires 1er au 30 octobre 2015 Part des principales benzodiazépines et app. Consommateurs de benzodiazépines et apparentés 40,0% La part des consommateurs de BZD est relativement stable (20% en 2015) 30,0% 20,0% 10,0% 1990 1991 1992 1993 1994 1995(1) 1995(2) 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 0,0% 70,0% 60,0% Augmentation de la consommation de diazépam Alprazolam Bromazépam 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% Clonazépam Clorazépate dipotassique Diazépam Flunitrazépam Lorazépam Lormétazépam Oxazépam 10,0% Prazépam Zolpidem 0,0% Zopiclone les benzodiazépines et app. 2013 2014 N médicaments 7295 BZD + app : n (%) 1522 (21%) 2015 N médicaments 6654 N médicaments 6591 BZD + app : n (%) 1297 (13%) BZD + app : n (%) 1199 2013 2014 2015 Molécule n % Molécule n % Molécule n % Oxazépam 373 25% Oxazépam 313 24% Diazépam 317 26% Diazépam 297 20% Diazépam 284 22% Oxazépam 291 24% Zopiclone 175 12% Zopiclone 161 12% Zopiclone 122 10% Bromazépam 144 9% Zolpidem 117 9% Bromazépam 110 9% Zolpidem 131 9% Bromazépam 114 9% Alprazolam 95 8% Alprazolam 125 8% Alprazolam 104 8% Zolpidem 87 7% Lormétazépam 61 4% Lormétazépam 48 4% Lormétazépam 44 4% Clonazépam 48 3% 40 3% Prazépam 35 3% Prazépam Clorazépate dipotassique 42 3% Clorazépate dipotassique Prazépam 34 3% 23 2% 27 2% Clonazépam 23 2% Lorazépam Clorazépate dipotassique 22 2% Diazépam et Oxazépam représentent la moitié des BZD Clonazépam : 11ème position (n=17 dont 10 de la Réunion) les benzodiazépines et app. : indicateurs de détournement N Diazépam Oxazépam Zopiclone Bromazépam Alprazolam Zolpidem Lormetazépam Lorazépam Prazépam Clorazépate dipotassique Clonazépam les 3 BZD ayant le % le plus élevé 1er 2eme 3eme dose > souff. abus/ obtent° à l'arrêt dépdance illégale prise conc alcool fiches 2 AMM 317 1% 2% 3% 1% 2% 13% 3% 3% 0% 51% 61% 37% 60% 62% 43% 50% 50% 38% 55% 62% 31% 55% 60% 38% 26% 26% 29% 20% 21% 4% 26% 18% 16% 7% 7% 14% 24% 34% 11% 21% 17% 21% 7% 7% 6% 22 0% 40% 52% 10% 19% 17 0% 29% 76% 76% 53% 291 122 110 95 87 44 36 35 Pour chaque indicateur : la BZD ayant le % le plus faible dernier Distinction entre les BZD moins marquée en 2015 : clonazepam en 1er (mais faible effectif), à surveiller Oxazépam, Zolpidem… 23 OPEMA : Observation des Pharmacodépendances en Médecine Ambulatoire • Résultat enquête 2014 • 1135 patients inclus • 1985 fiches produits remplies • 29% femmes • Moyenne âge : 40,9 ± 12,6 ans • Consommateurs de BDZ et apparentés : 291 (26%) 24 BDZ et apparentés les plus consommées Rang Molécule % 1 Oxazepam 19% 2 Bromazépam 14% 3 Alprazolam 13% 4 Diazépam 12% 5 Zolpidem 11% 6 Zopiclone 11% 7 Lormétazépam 6% 8 Lorazepam 5% 9 Clorazépate 4% 10 Prazépam 3% 25 OSIAP (Ordonnances Suspectes, Indicateur d’Abus Possible) • RAPPELS • Première ligne = Pharmacies et pharmaciens d’officine • Enquête OSIAP systématique depuis 2001 • OBJECTIFS • Identifier les médicaments détournés (système d'alerte) • Comparer les tendances observées au sein de chaque région • Meilleure connaissance du potentiel addictif des médicaments en condition réelle d'utilisation, en complément des autres outils des CEIP-A • METHODES • Réseaux de pharmacies des CEIP-Addictovigilance régionaux • 2 périodes d’enquête : Mai et novembre • + Recueil en dehors des périodes d’enquête résultats globalisés 26 Caractéristiques des ordonnances suspectes 41,0% d’ordonnances simples (2013 : 29,6%) 11,4% d’ordonnances sécurisées (2013 : 12,6%) 8,0% d’ordonnances bizones 10,9% d’ordonnances hospitalières (2013: 10,1%) (2013: 4,7%) 27 TOP 10 des médicaments (2014) et évolution Des nouveautés apparaissent ! Tropicamide (8) Baclofène (2) Des produits disparaissent ! Encore une demande de flunitrazepam! (19 en 2013) Moins de methylphenidate (7/13) Moins de prégabaline (11/16) 28 Evaluation du potentiel de pharmacodependance du zolpidem • Index de mésusage : • OSIAP : zolpidem = palmarès des 10 premiers médicaments depuis 1998 • Nots : % en augmentation depuis 1993 • OPPIDUM : existence d’une utilisation détournée : 50% d’effets positifs recherchés, 40% souffrance à l’arrêt, 30% pharmacodépendance (marché parallèle) • Système national de pharmacovigilance • 67 notifications de pharmacodépendance et mésusage • 377 dossiers notifiant un autre effet contiennent zolpidem à une posologie non conforme à l’AMM • Littérature • 97 case report : tolérance 50%, dépendance rapportée 63%, effets psychiques recherchés: 44% • Doses importantes : max 600 mg • Recherche effet psychique positif 29 Zolpidem • Évaluation / ANSM • Deux populations distinctes • Finalité hypnotique • Effet psychique positif recherché • Modification RCP • Outils CEIP • Doses consommées / jour très importante (800 mg) • Femmes +++ • Environ 40 ans • Modes d’obtention non conforme : nomadisme médical, pharmaceutique • Ordonnances falsifiées • Voie d’utilisation injectable (effet apaisant, risque infectieux, abcès) 30 Ischémie digitale après injection d’un comprimé pilé de zolpidem Boucher A et al, Thérapie 2008; 63 (6): 463–467 31 Zolpidem : Janvier 2013 : alerte FDA / doses • Effets résiduels le matin • Concentrations plasmatiques résiduelles importantes le matin • Provoquer troubles de la vigilance et conséquences néfastes sur activités (conduite de véhicules) • FDA : notification de 700 accidents de la route ou difficultés à conduire / zolpidem • Femmes +++ • Personnes âgées ? • Recommandations • Diminuer les doses 32 Suivi addictovigilance zolpidem 33 34 35 Opioïdes • Médicaments • Dérivés codéinés : Néocodion®, Codoliprane® • Tramadol : Topalgic®, Ixprim® • Sulfate de morphine : Skénan®, Moscontin® • Autres : oxycodone, hydromorphone • Traitements de substitution aux opiacés : méthadone, buprénorphine les analgésiques opioïdes 5,0% Evolution du nb consommateurs 4,0% 3,0% 2,0% 1,0% n 2015 2014 2013 2012 2011 2010 2009 2008 2007 2006 consommateurs d'antalgiques opioides Evolution des antalgiques opiacés 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 2005 2004 0,0% n=139 2004 2005 2006 n=20 n=3 2007 n=4 n=6 n=7 n= 24 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Diminution de la consommation de morphine 37 38 Oxycodone 39 Tramadol • Femme de 28 ans • 2008 : douleurs coliques néphrétiques : prescription Ixprim® (paracétamol + tramadol) • Contexte familial difficile : posologie 10/j • Grossesse : poursuite abus non mentionné au cours du suivi • Après accouchement : syndrome de manque, avec convulsions • Traitement par Séresta®, doliprane, tramadol, doses dégressives • Commentaires • Signal de dépendance et abus avec tramadol : cas rares • Patient toxicomane / voie administration détournée, polyconsommation • Patient tout venant / posologie thérapeutique / rapidement : anxiolyse • Difficultés de sevrage : • Anxiété, dépression, tr digestifs • Diminution progressive posologie 40 Bilan du suivi national d’addictovigilance des spécialités à base de fentanyl • Spécialités concernées : Abstral®, Actiq®, Effentora®, Instanyl® • Recherche de cas de mésusage : • utilisation hors-AMM douleur non cancéreuse, absence de traitement de fond opioïde), non respect des règles de titration • Usage abusif et détourné, usage criminel (soumission chimique) • Recherche de cas de pharmacodépendance 41 Formes galéniques du fentanyl transmuqueux à libération immédiate V Gibaja, courrier des addictions, 2015;3: 18-20 42 V Gibaja, courrier des addictions, 2015;3: 18-20 43 V Gibaja, courrier des addictions, 2015;3: 18-20 44 45 Amphétamines et dérivés 45 46 Methylphénydate (Ritaline®) Indication : Trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité chez l'enfant de plus de 6 ans, sans limite supérieure d'âge. Narcolepsie avec ou sans cataplexie, en cas d'inefficacité du modafinil chez l'adulte et chez l'enfant de plus de 6 ans. 47 Méthylphénidate : Spécialités disponibles en France • Commercialisations en France • RITALINE® 10 mg • CONCERTA® LP 54 mg : 19/09/1996 : 25/06/2004 : 17/05/2004 : 11/02/2013 : 04/09/2006 • QUASYM® LP 10 mg/ 20 mg/ 30 mg : 14/02/2011 • MEDIKINET® 5 mg/10 mg/20 mg/30 mg/40 mg : 13/05/2015 • RITALINE® LP 20 mg / 30 mg / 40 mg • CONCERTA® LP 18 mg / LP 36 mg • RITALINE® LP 10 mg 48 Aspects pharmacologiques et réglementaires • Structure chimique dérivée des pipéridines et proche des amphétamines • Le MPH est un stimulant du système nerveux central, inhibiteur de la recapture des catécholamines, et particulièrement de la dopamine dont il augmente la concentration ainsi que celle de la noradrénaline dans la fente synaptique • Stupéfiants • Prescription initiale annuelle hospitalière / psychiatres, pédiatres, neurologues • Renouvellement / médecin généraliste 49 Généralités • L’usage du méthylphénidate a augmenté chez les enfants • Mais également chez les adultes dans de nombreux pays : USA, Australie, Canada, Europe (Islande, Danemark, Suède, France…) • Augmentation de la dispensation du MPH entre 2002 et 2010 • + 425% au Danemark • + 122% aux pays-Bas • + 116% en Allemagne • + 67% en France • La disponibilité des médicaments ayant un effet psychoactif a été décrit comme l’un des déterminants de l’abus • Depuis quelques années, une augmentation de l’abus de médicaments est également observée • Danemark : 22% de mésusage de MPH chez adultes, avec comorbidités psychiatriques +++ 50 Usage de Ritaline® chez les usagers de l’espace urbain Données dispositif TREND 2008, Marseille nombre d’utilisateurs de Ritaline® depuis 2006. Disponible dans la vente de rue depuis le début de l’année 2008. Utilisateurs : ceux en situation de grande précarité, mais aussi des utilisateurs en situation sociale plus stable qui ont connu les amphétamines, Femmes +++ Voie d’administration : injection Caractéristiques : compulsion des prises dont la répétitivité >>> cocaïne. Les risques et conséquences psychologiques : décrits comme plus marqués qu’avec la cocaïne : mal être / agressivité en descente, apparition et/ou augmentation d’effets paranoïaques voire de psychoses, états dépressifs. Syndrome de sevrage caractérisé par la souffrance physique et un état dépressif. Depuis élargissement à d’autres régions 50 51 Trends in methylphenidate dispensing from 2005 to 2011 C Ehrhardt et al, CEIP Marseille (CO-093) • Objectifs : décrire motifs de prescription • Méthode : données CPAM PACA-Corse • Tout patient ayant au moins 1 dispensation méthylphénidate entre 2005-2011 • Recensement psychotropes associés • Résultats • Entre 2005-2011 : 166% nbre de patients • Substances associées : BDZ 53,3%, antidépresseurs 33,6%, antipsychotiques 27%, modafinil 2,6% • Morphine 11,8%, TSO 28,1% • Item 2005 2011 p % hommes 80% 73,3% < 0,001 Age moyen (ans) 15,4 ± 12,5 17,5 ± 13,5 < 0,001 % adultes 14,8 24,7 55% hommes Age moyen 37,9 < 0,05 52 53 En France • Evaluation du potentiel d’bus et de dépendance du méthylphénidate / ANSM et le réseau des Centres d’addictovigilance depuis 2004 • Suivi d’addictovigilance national depuis 2014 pour : • Suivre l’évolution des usages détourné variés • Etudier le profils des sujets consommateurs • Détection de signaux en lien avec le MPH • Dernière mise au point : juin 2016 54 Résultats juin 2016/ Evolution des notifications spontanées NOTS : N=88 hors cas hors AMM Patients : N = 88 70 H / 18 F , sex-ratio : 3,88 Age moy : 35,3 ans (13-66) ATCD : 48 TUS (17 coc, 9 amph) SPA : 60 cas : dont 18 mentions de stimulants, 50 d’opiacés (32 TSO, 14 Skenan, 1 Acti-S, 2 Oxycodone, 1 Néocod) //OH (10) Motifs déclarés ou suspectés Nombre de cas NR Effet stimulant / speed Sevrage / substitution de la cocaïne Sédation Effet agréable Dopage intellectuel Excitation sexuelle 66 10 5 2 1 1 1 Correction du syndrome de sevrage de méthadone 1 Contrôle du corps et de l’esprit 1 56 Modes d’obtention Prescrip. médicale Prescrip. multiples Deal Ordo falsifiées Internet Don Vol NR 2013 2014 2015 Total % 41 12 18 30 50 6 1 5 1 10 2 15 3 25 2 4 1 1 13 3 1 2* 5 5 3 1 30 8 8 4 1 1 11 17 Voies de consommation : connues dans 69 cas (78%) - IV : 46 mentions (67%) vs 13 en 2013 /// (19 cas : Skenan (10), BDH (5), méthadone (2), zolpidem, MDMA, coc, héro) - PO : 23 mentions dont 3 en parachute (NPS) - Voie nasale : 5 mentions (7%) - Inhalation : 1 mention / - sublinguale : 1 mention Complications Présentes chez 44 patients (13 cas NR) Complications cardiovasculaires : tachycardie (5), IDM (1 / coc), malaise avec douleurs thoraciques (1), ICD sur HTAP et polySPA (1), bradycardie + contracture musculaire (1) Troubles neuropsychiatriques : 22 cas : agitation, agressivité (8), états délirants confusionnels ou psychotiques (6) dont 1 sevrage, convulsion (3), trismus ((1), excitation (1). En association avec des NPS : 1 décès, céphalées (1), agitation (1) Complications infectieuses : 10 cas : abcès cutanés (7) dont 1 nécrose digitale, septicémie (1), inflammation Mbres (2) 58 AUTRES EXEMPLES 59 Trihexyphénidyle : Artane® • Antiparkinsonien, anticholinergique • Début 2000 : abus par patients schizophrène pour effets hallucinogènes • Plusieurs populations d’abuseurs • Patient traité à posologie correcte puis augmentent • Patient toxicomane polyconsommateur (BDZ, alcool, psychostimulant) • Patient schizophrène, abus • Retrouvé comme produit de coupe de cocaine • Population toxicomane : effet recherché • Euphorie, effet psychostimulant ou dopant, hallucinations, effet entactogène • Nomadisme médical, ordonnances falsifiées • Abus retrouvé avec autres antiparkinsoniens anticholinergiques mais moins fréquemment 60 Un exemple récent de signal d’usage détourné : le collyre à base de tropicamide • Le • • • • tropicamide est un collyre mydriatique atropinique indiqué en ophtalmologie. Liste I Publications de cas isolés d’utilisation détournée par voie intraveineuse ont été rapportés chez des usagers d’opioïdes dès 2013 (Spagnolo, 2013; Bozkurt, 2015). Effets recherchés variés : atténuation des symptômes de sevrage opiacés, prolongation des effets de l’héroïne, euphorie, apaisement, et, à forte dose hallucinations auditives et visuelles. En France, des ordonnances falsifiées mentionnant du tropicamide (Mydriaticum®) ont été signalées, notamment dans la région Midi-Pyrénées 61 Suite • Fin 2014 : premières observations de détournement de tropicamide en Midi-Pyrénées notifiées / pharmaciens d’officine. • En Juillet 2015 : intensification des notifications de demandes suspectes, l’ARS MidiPyrénées, en collaboration avec le centre d’Addictovigilance (CEIP-A) de Toulouse diffuse un message d’alerte à destination de l’ensemble des officines de la région. • Depuis Décembre 2014, 64 demandes de collyre à base de tropicamide ont été signalées au CEIP-A de Toulouse. • Parmi ces notifications, 22 (34%) impliquaient une ordonnance mentionnant entre 1 et 6 flacons de 10 mL. • Lors des demandes spontanées, les sujets prétextaient régulièrement une rupture de stock dans leur pays d’origine (Europe de l’Est) ou réclamaient un « dépannage ». • Des demandes similaires ont été signalées en Normandie et Ile-de-France. • D’après les données de l’assurance maladie, quelques patients ont obtenu des quantités importantes de collyre, sans preuve évidente d’indication ophtalmique. 62 Risques d’abus, de mésusage et de pharmacodépendance liés à l’utilisation de la prégabaline (Lyrica et génériques) • La prégabaline (Lyrica et génériques) est indiquée dans le traitement de l’épilepsie partielle et des troubles anxieux généralisés. La spécialité Lyrica est également autorisée dans la prise en charge des douleurs neuropathiques. • Ces médicaments font l’objet d’une utilisation abusive à des fins récréatives. Les premiers signalements d’abus ont été notifiés en Europe en 2010, et au réseau d’addictovigilance en France en 2011. • En raison de l’utilisation croissante de ces médicaments et des signalements de cas d’abus, de dépendance et de mésusage au réseau des CEIP, un suivi national d’addictovigilance est effectif depuis 2013. • Une surveillance particulière a également été mise en place par l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) dans le cadre du Plan de Gestion des Risques accompagnant la commercialisation des médicaments contenant de la prégabaline. 63 Risques d’abus, de mésusage et de pharmacodépendance liés à l’utilisation de la prégabaline (Lyrica et génériques) • Deux types de signaux mis en évidence • Le premier est un détournement des prescriptions avec des falsifications d’ordonnance et des cas de nomadisme médical et/ou pharmaceutique. • Le second est une augmentation de l’utilisation de la prégabaline au sein de populations à risque (sujets traités par des médicaments de substitution aux opiacés ou présentant des antécédents d’abus), pouvant évoluer vers une consommation à finalité non thérapeutique liée à une obtention illégale. • Dans ce contexte, l’ANSM souhaite rappeler aux prescripteurs les précautions devant être prises chez les patients qui présentent des antécédents de toxicomanie. • Les signes de mésusage, d’abus ou de dépendance à la prégabaline, tels que le développement d’une tolérance, l’augmentation des doses et un comportement de recherche du médicament doivent être surveillés chez ces patients. Obtention illégale des médicaments approche « sujet » 15% des sujets ont obtenu un (ou +) médicament de façon illégale (vs 18% en 2014) approche « produit » : 791 médicaments obtenus illégalement (12% des médicaments vs 14% en 2014) Les 10 médicaments ayant la plus grande part d’obtention illégale 1 Nb fiches totales2 Nb Obtenus illégalement Part d’obtention illégale (%) Ketamine 21 21 100% Clonazépam 17 13 77% Morphine 136 98 72% Méthylphénidate 29 16 55% Trihexyphénidyle 20 10 50% Bromazépam 107 28 26% Oxazépam 276 59 21% Diazépam 309 61 20% Alprazolam 94 17 18% 23 4 17% Tramadol 1Médicaments ayant un nombre total de fiches > à 10 et ayant au moins 2 signalements d’obtention illégale; 2nombre total de fiches avec le mode d’obtention renseigné; 3 si augmentation >10% si diminution > 10% autres cas 4NA : non applicable car nombre de fiches totales =4 65 Un phénomène émergent et problématique : l’abus de médicaments de prescription médicale facultative 66 Un cas clinique • Homme de 18 ans en 2012 • Pas ATCD psychiatrique • ATCD consommation cannabis depuis 2009 arrêté depuis 2-3 mois au • • • • • moment des faits Prise en soirée d’un flacon de Tussidane® Environ 2 h après : sensations d’isolement, d’être dans un autre monde Depuis, syndrome de dissociation (déréalisation, dépersonnalisation) Hospitalisé en psychiatrie pendant 15 jours Traitement / Déroxat®, Xanax®, Stilnox®, Théralène® 67 Historique de l’évaluations du potentiel d’abus et de dépendance par l’ANSM Méphénésine Dextrométhorphane (Décontractyl®) > 2006 : notification / pharmaciens de comportements à risque d’abus (89%) (Femmes, 39 ans, ATCD abus) 2003-2008 : 12 cas / 2009-2013 : 39 cas Jeunes adolescents +++ Alertes / pharmaciens Informations auprès des PDS + plan de minimization des risques Point info/ANSM Doxylamine (Donormyl® Codéine 1990 2012 2014 Nautamine®- Mercalm® « Purple Drank » : mélange de 2003-2014 : 59 cas Cas de soumission chimique Retrait de ces médicaments en accès libre Point info / ANSM sirops à base de prométhazine et codéine (70,5% en 2014) Jeunes adolescents Alertes/ pharmaciens Point info / ANSM 2014 2015-2016 2016 Dernière évaluation par le comité technique des CEIP-A / ANSM 68 Évaluation pharmacologique Anti-histaminiques H1 Libération de dopamine dans le noyau accumbens Effet de renforcement positif Dextromethorphane Agoniste opioïde Métabolite : dextrorphan : effet dissociatif cf PCP ou kétamine Propriétés pharmacologiques pouvant expliquer l’abus tropicamide anticholinergique Codéine Agoniste opioïde Méphénésine Dérivé du propanediol Forme un métabolite actif, le méprobamate 69 Dextromethorphane Plan de minimisation des risques / ANSM • Dépliant/Flyer (Quotidien du Pharmacien, Quotidien du Médecin, Pédiatrie pratique, ds bacs des grossistes); • Courriers de "mise en garde" aux professionnels de santé concernés afin de les alerter sur les risques; • pop-up (logiciel en officine) • + modification RCP et notices 70 Plan de minimisation des risques / ANSM 71 72 Mercalm, Nausicalm (diménhydrinate), Nautamine (diphénhydramine) : Risque d’abus et d’usage détourné • La diphénhydramine (Nautamine) et le diménhydrinate (Mercalm, Nausicalm) sont des antihistaminiques H1 de première génération indiqués dans « la prévention et le traitement du mal des transports ». • Notification de cas d’abus, pharmacodépendance chez des adolescents et jeunes adultes • En conséquence, les spécialités Mercalm et Nausicalm ont été radiées de la liste des médicaments de médication officinale et ne doivent donc plus être en accès libre à l’officine, au même titre que la spécialité Nautamine qui n’était pas inscrite sur cette liste. 73 PURPLE DRANK Ces ados qui transforment le sirop contre la toux en drogue / le figaro 27 mai 2015 • « purple drank » USA fin 1990 • Popularisé par DJ, rapeur • Composition : sirop de prométhazine + codéine + soda (sprite) ± bonbons/jus de fruit/alcool • Prométhazine : antihistaminique H1/1ière génération (phénothiazines) = sédation, effets atropiniques, effet vasculaire • Spécialités: Phenergan/Fluisedal/Tussidal/rhinathiol • Codéine: agoniste morphinique faible = euphorie, dysphorie, sédation • Information de l’ANSM en 2016 74 75 Nouvelle typologie d’usagers • Pas uniquement le patient toxicomane, SDF… • Adolescent ou adulte jeune (dextrométorphane) • « ménagère de moins de 50 ans » : tianeptine, tramadol • Tout le monde peut être concerné • Pas de stigmatisation 76 Exemples de modifications apportées aux médicaments pour limiter l’abus / FRANCE • Benzodiazépines • Flunitrazépam, clonazépam : ajout d’un colorant bleu pour limiter les risques de soumission chimiques • Réglementation des stupéfiants et Prescription sur ordonnances sécurisées • Opioïdes • Méthadone gélule : PGR, blister sécurisé pour enfants, gélifiant dans gélules • Suboxone® : buprénorphine + naloxone • Restriction conditions de prescriptions et de dispensation 77 Exemples de modifications apportées aux médicaments pour limiter l’abus / USA • EMBEDA® : morphine à libération retardée + naltrexone • Si usage normal, intégrité de la gélule, pas ou peu d’effets de la naltrexone, séquestrée dans la gélule • Si ouverture de la gélule et écrasement des microgranules puis usage nasal ou IV, libération de naltrexone : limitation des effets opioïdes • Buprénorphine / implant sous-cutanée • Avis favorable FDA 78 Prise en Charge des pharmacodépendances 78 79 Les acteurs • Professionnels de santé • Médecins • Pharmaciens • Personnel paramédical • psychologues • Travailleurs sociaux • Éducateurs • Assistantes sociales 80 Les structures proposées • CAARUD : Centres d’Accueil et d’Accompagnement à la Réduction de risques pour Usagers de Drogues • Issus loi 9 août 2004 : regrouper les dispositifs de réduction des risques au sein de structures uniques. • Pour qui ? • Personnes qui ne sont pas encore engagées dans une démarche de soins ou à celles dont les modes de consommation ou les drogues consommées exposent à des risques majeurs (infections, notamment hépatite C, VIH, accidents, etc.) • Qui intervient ? • Infirmières, assistantes sociales, éducateurs… 81 CAARUD (suite) missions • L’article R.3121-33-1 du code de la santé publique (CSP) fixent aux CAARUD les missions suivantes : • l’accueil, l’information et le conseil personnalisé des usagers de drogues • l’aide à l’accès aux soins (hygiène, soins de première nécessité, dépistage des infections transmissibles…) • le soutien dans l’accès aux droits, au logement et à l’insertion ou à la réinsertion professionnelle • la mise à disposition de matériel de prévention des infections (trousse d’injection, préservatifs, boîtes de récupération du matériel usager) • l’intervention de proximité en vue d’établir un contact avec les usagers • le développement d’actions de médiation sociale. • Ils peuvent également participer au dispositif de veille en matière de drogues et toxicomanie, à la recherche, à la prévention et à la formation sur l’évolution des pratiques des usagers. 82 CSAPA : Centres de Soins d’Accompagnement et de Prévention en Addictologie • Pour qui ? • Les personnes qui sont dans une relation de dépendance plus ou moins forte et néfaste à l’égard des drogues illicites, de l’alcool, des médicaments ou d’une pratique (jeux, sexualité, anorexie/boulimie…) • Ceux-ci accueillent également l’entourage (parents, conjoints, famille, amis). • Qui intervient ? • Equipes pluridisciplinaires : médecins, infirmiers, psychologues, éducateurs spécialisés, assistantes sociales… 83 CSAPA (missions) • L’accueil, • • • • l’information, l’évaluation médicale, psychologique et sociale et l’orientation de la personne concernée ou de son entourage. Ils peuvent également aider au repérage des usages nocifs. La réduction des risques liés à la consommation ou au comportement en cause La prise en charge médicale (bilan de santé, sevrage) et psychologique (soutien, psychothérapie individuelle ou familiale, groupes de parole) La prescription et le suivi de traitements médicamenteux, dont les traitements de substitution aux opiacés, La prise en charge sociale et éducative, qui comprend l’accès aux droits sociaux et l’aide à l’insertion ou à la réinsertion. 84 Évaluation de la dépendance Centre d’Evaluation et d’information Pharmacodépendance - Addictovigilance sur la 85 Objectifs de l’addictovigilance Surveillance des cas d’abus et de pharmacodépendance liés à la prise de substances psychoactives licites ou illicites : – médicament, substances chimiques, plantes… – à l’exclusion de l’alcool éthylique et du tabac. Vigilance sanitaire à déclaration obligatoire En France : réseau national d'évaluation de pharmacodépendance mis en place pour recueillir ces cas et les évaluer : Centre d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance – Addictovigilance (CEIP-A) 86 13 CEIP-A en France Bordeaux Caen Clermont-ferrand Grenoble Lille Lyon Marseille Montpellier Nantes Nancy Paris Fernand-Widal Poitiers Toulouse 87 • Autre • Mission Interministérielle de lutte contre les drogues et les conduites addictives (MILDECA) • Anime et coordonne les actions de l’Etat en matière de lutte contre les drogues et les toxicomanies : observation et prévention de la toxicomanie, accueil, soins et de la réinsertion des toxicomanes, de la formation des personnes intervenant dans la lutte contre la drogue et la toxicomanie, de la recherche, de l'information, et de la lutte contre le trafic. • Organisme Français des Drogues et Toxicomanie (OFDT) • Données chiffrées, enquête Escapad, Espad, dispositif Trend et Sintes… • Qui consomme et comment ? Quels produits ? Quels dommages sanitaires et sociaux les usages occasionnent-ils ? Quelles sont les opinions et les perceptions sur les drogues ? 88 PRISE EN CHARGE DES PHARMACODEPENDANCES Médicaments de la dépendance alcoolique DCI Nom spécialité AMM Mécanisme Posologie EIM CI Disulfirame Esperal® Oui Inhibiteur alcool déshydrogénase / effet antabuse Abstinence totale Acamprosate Aotal® Oui Agoniste gaba Maintien de l’abstinence 6 cp/j si > 60 kg 4 cp/j si < 60 kg EIM : diarrhée CI : IR Naltrexone Revia® Oui Antagoniste récepteurs 50 mg/j 25-100 mg/j aux opioïdes Réducteur de l’appétence EIM : nausées début trait CI : I hépatique Traitement opiacé Nalméfène Selincro® Oui Antagoniste récepteurs 1 cp/j aux opioïdes Réducteur de l’appétence EIM : insomnies, vertiges, céphalées, nausées (graves >10%) État confusionnel, hallucination, état de dissociation CI : Traitement opiacé 90 PRISE EN CHARGE DE LA DÉPENDANCE AUX OPIACES 91 PRISE EN CHARGE DES SURDOSAGES EN OPIOÏDES NALSCUE® : TRAITEMENT D’URGENCE DES SURDOSAGES AUX OPIOÏDES 16/04/MED/FORM/025 – 04/2016 93 ATU de cohorte de Nalscue® 0,9 mg/0,1 ml : mise à disposition d'un spray nasal de naloxone dans le traitement d'urgence des surdosages aux opioïdes • Prescription • Médecins exerçant en Centres de soins, d’accompagnement et de prévention en addictologie (CSAPA), en service d’addictologie à l’hôpital, en service des urgences, dans tout autre service bénéficiant de l’intervention d’une équipe de liaison et de soins en addictologie (ELSA) et en unité sanitaire en milieu pénitentiaire peuvent prescrire Nalscue. • Dispensation • La délivrance est réservée aux pharmaciens en charge de la dispensation dans les pharmacies à usages intérieur (PUI) autorisées à rétrocéder, dans les CSAPA gérés par un établissement de santé disposant d’une PUI et dans les CSAPA membres d’un groupement de coopération sanitaire ayant mis en commun une PUI d’un établissement de santé. 94 TRAITEMENTS DE SUBSTITUTION AUX OPIACÉS Source OFDT (observatoire français des drogues et des toxicomanies) 96 Traitement de substitution aux opiacés • Patients dépendants aux opiacés dans le cadre d’une prise en charge médicale, sociale et psychologique • Remplacement d’une substance psycho-active par une autre (cadre) • Entretien médical spécifique pour évaluer pharmacodépendance et consommations récentes • Suivi médical régulier, aide sociale, psychologique Schéma évolutif de l’état clinique lors de la prise héroïne Taux plasmatique Etat clinique Euphorie Normal Manque 0h 4 h Prise d’héroïne 8h 12h 16h 20h 24h Traitement de substitution Pour une suppression du manqueet unestabilisation neurobiologique. Taux plasmatique Etat clinique Euphorie Normal Manque 4h Prise de TSO 8 h 12h 16h 20h 24h 99 Activité opoïde Agoniste : méthadone, morphine, Fentanyl Agoniste partiel : buprénorphine Antagoniste : naloxone 100 Définition TSO • Six critères pharmacologiques ont été proposés pour définir un médicament de substitution de la dépendance aux opiacés • Critère 1 : Pharmacodynamie de type opiacé • Critère 2 : Durée d’action > 24H, ne nécessitant pas plusieurs prises par jour de façon à éviter les fluctuations d’effets et en particulier les signes et symptômes de manque • Critère 3 : générer peu d’euphorie et avoir peu d’effet renforçateur pour le produit lui-même et les autres drogues • Critère 4 : s’administrer par voie orale ou sublinguale et ne pas comporter d’attrait particulier pour les autres voies, en particulier intraveineuse • Critère 5 : avoir une AMM dans cette indication • Critère 6 : être compatible avec une qualité de vie sociale satisfaisante 101 Les molécules disponibles 102 Buprénorphine et méthadone Buprénorphine Méthadone Agoniste partiel Agoniste pur Liste I réglementation stupéfiants Stupéfiant, ordonnance sécurisée Prescription 28 j / MG Dispensation 1j, 7j +++ ou 1 fois Pharmacien désigné Prescription 14 j Octobre 2014 : prescription méthadone gélule 28 jours Primoprescription / CSAPA Relai MG après accord Dispensation quotidienne CSAPA, 7j ou 14 j Voie sublinguale, 1 prise / j Voie orale, 1 prise / j Posologie moyenne 8 mg/j Posologie max : 16 mg/j (24 mg/j Suboxone®) Posologie initiale : 30 – 40 mg Adaptation Princeps : Subutex® : 0,4; 2 & 8 mg Génériques : + 1; 4; 6 mg Suboxone® : 2 & 8 mg Méthadone sirop : 5; 10; 20; 40; 60 mg Méthadone gélule : 1; 10; 20; 40 mg 103 Buprénorphine et méthadone Buprénorphine Méthadone Métabolisme / CYP3A4 Interactions PK inducteurs, inhibiteurs Métabolisme / CYP3A4, 2D6, 1A2, 2B6 Mélange racémique Interactions PK polymorphisme génétique inducteurs, inhibiteurs Interactions pharmacodynamiques dépresseurs SNC méthadone & analgésiques palier III Interactions pharmacodynamiques Médicaments allongeant espace QT dépresseurs SNC Agoniste-antagoniste morphinique : risque syndrome sevrage Risque mésusage / voie nasale ou IV Hépatite Infection Syndrome de Popeye Marché parallèle Prévention mésusage gélule Risque d’overdose +++ Marché parallèle, festif 104 Suboxone AMM, mise sur le marché français 2 janvier 2012 Buprénorphine + naloxone Naloxone = antagoniste Récepteur opiacés Dosages disponibles 2 mg buprénorphine / 0.5 mg naloxone 8 mg buprénorphine / 2 mg naloxone Objectif Diminuer les risques d’injection par galénique Mais Injections rapportés aux USA Syndromes de sevrage en cas association avec héroïne Donc positionnement dans prise en charge en France? 105 Buprénorphine : effets indésirables • Dépendent du seuil de tolérance : • Fréquents (> 1/100 x < 1/10) • Insomnie, céphalée, évanouissement, vertige • Hypotension orthostatique • Constipation, nausée, vomissement • Asthénie, somnolence, sueur • Rares • Réactions d’hypersensibilité telles que rash, urticaire, prurit, bronchospasme, oedème de Quincke, choc anaphylactique. • Augmentation des transaminases • Hypogonadisme • En cas d’injection • Hépatite • Infections • Présence d’amidon (talc pour BHD) parmi les excipients rend l’injection problématique : risque d’abcès, nécrose sous cutanée Quel TSO choisir ? .On préfère la méthadone : .On préfère la buphrénorphine : - En cas de grossesse - Si poly consommations de produits - Si mésusage de la buphrénorphine - Si difficultés à renoncer à l’injection - Si cooccurrence psychiatrique (pour le suivi régulier par une équipe) - Si grande précarité sociale - Si antalgiques par morphiniques. - Si dépendance à la codéine ? - Si QT long - S’il y a un souhait de sevrage rapide du TSO. 107 buprénorphine = intérêts et limites Intérêt Limites Limite les signes de sevrage Risques de mésusage Effet plafond Pas euphorie Accessibilité Maniabilité Agoniste partiel : index thérapeutique élevé Monothérapie : peu d’overdose AMM : UNIQUEMENT PAR VOIE SUBLINGUALE Si injection : Biodisponibilité +++ Saturation récepteurs immédiate Sniff Risque association Alcool benzodiazépines Fractionnement Détournement Marché parallèle Dépendance primaire Parachute descente stimulants 108 Syndrome de Popeye / injection subutex 109 Méthadone : intérêts et limites Intérêts Limites Cadre de prise en charge Agoniste pur : si doses > à celles nécessaires => effets des opiacés => utilisation détournée à des « fins récréatives » Effets indésirables des opiacés Médicalisation du sujet Entretien avec analyse d’urine en complément Prise en charge plus globale qu’avec la buprénorphine Intérêt Dépendance sévère Difficultés à renoncer à l’injection Polyconsommation Comorbidités psychiatriques Perception positive / usagers dépression respiratoire => risques de décès Dose létale : 1mg/kg sujet non dépendant Détournement, présente sur marché parallèle Interactions médicamenteuses +++ 110 Sulfate de morphine • Abus et détournement sulfate de morphine : Skénan®, Moscontin® • Depuis début années 2000 • 2 problématiques • 1 – abus / défonce Remplacement héroïne si peu disponible ou mauvaise qualité Injection / IV Fortes doses quotidiennes : médiane 400 mg/j Achat rue / deal ou prescription médicale Nomadisme médical / remboursement CPAM !!! • 2- Prescription comme TSO (hors AMM) • Moins injecté : 40% versus 70% • Risques : • Dépendance +++ • Syndrome de manque si plus disponible • Overdose • Pathologies infectieuses : infections cutanéo-muqueuses, endocardite, septicémie • • • • • 111 Sulfate de morphine TSO • Note de DGS de 1996 toujours d’actualité • Autorisant prescription sulfate de morphine comme TSO si intolérance ou échec méthadone et Subutex® • Après avis favorable médecin conseil CPAM • Sulfate morphine considéré comme mauvais candidat comme TSO : • Courte durée d’action • Effet euphorisant / renforcement positif • Facilement détourné voie d’utilisation • Pas d’AMM • 2 revues de la littérature • Pas suffisamment d’éléments pour évaluer efficacité sulfate de morphine dans indication TSO • Pas d’études contrôlées versus méthadone 112 MÉSUSAGE TSO 113 Buprénorphine HD sous protocole Sous protocole de substitution 2013 2014 2015 Nombre de patients 1233 1052 1057 Activité professionnelle 37% 33% 37% Logement stable 77% 77% 84% 9,2±6,8 9,1±5,9 9,0±5,7 orale 90% 89% 94% nasale 11% 10% 9% inhalée 2% 1% 1% I.V. 13% 13% 7% obtention illégale 13% 12% 10% benzodiazépines et apparentés 29% 27% 25% héroïne 7% 8% 5% Morphine 1% (n=12) 0% (n=2) 1% (n=7) cocaïne 9% 10% 9% modalités de consommation dose en mg/j (m ds) voie consommations associées 114 Méthadone sous protocole 2013 2014 2015 Nombre de patients 2617 2554 2609 Activité professionnelle 39% 37% 38% Dose en mg (m ± ds) 58,7 ± 35,7 59,2 ± 35,5 61,1 ± 38,2 Voie orale 99,73%* 99,79%* 99,8%* Obtention illégale 6% 7% 8% Benzodiazépines et apparentés 23% 21% 20% Héroïne 16% 17% 15% Morphine 3% 4% 3% Cocaïne 12% 12% 11% Consommations associées *Autres voies signalées en 2013 : IV (n=5), nasale (n=7), inhalé (n=3) * Autres voies signalées en 2014 : IV (n=11), nasale (n=4); inhalée (n=1) * Autres voies signalées en 2015 : IV (n=4), nasale (n=4), inhalée (n=1) 115 Indicateurs de détournement des médicaments TSO Nb Fiches 2011 (vs 2010) Souf. à l'arrêt abus/ dépdance Obtent° illegale Prise conc alcool Voie nasale Voie IV Méthadone 2807(vs 2601) 48% 82% 6% 17% 0% 0% Buprénorphine 1440 (vs 1526 58% 91% 12% 20% 6% 7% Morphine 129* (vs 101 ) 65% 81% 70% 44% 8% 71% 119 (vs 85) 63% 82% 72% 46% 9% 74% Dont Skenan® 116 Prise en charge dépendance / abus cocaïne • Recommandations HAS 2010 • Aucun médicament n’a d’AMM • Pas de thérapeutique substitutive disponible dans addiction cocaïne • Prescription médicamenteuse • Cadre d’un programme structuré • Équipe spécialisée en addictologie • Psychothérapie • Prise en charge psychosociale • Cibles cliniques du traitement médicamenteux • Euphorie • Craving • Symptômes de sevrage 117 Pharmacothérapies dans l’addiction à la cocaïne • N-acetyl Cystéine : réduction du craving et du syndrome de sevrage • Essais cliniques en cours mais utilisation • 1200 mg/j en 3 prises pendant 21 jours • Peut être augmentée à 2400 mg/j voire 3600 mg/j • Pas femmes enceintes • Sevrage en ambulatoire ou hospitalier • Topiramate : active transmission GABAergique via le système GABAA et antagonise sous-récepteurs glutamatergiques). • 100 à 200 mg/j (augmentation progressive) • Effet anti-craving, maintien de l’abstinence • Prévention de la rechute • Prescription réservée centre spécialisés en addictologie • Essai clinique double aveugle 118 Pharmacothérapies dans l’addiction à la cocaïne • Disulfiram : bloque aldéhyde-deshydrogénase, inhibe dopamine β- hydroxylase, effet dopamine like, effet antagoniste glutamate / métabolite • 250 mg/j • Chez patients avec comorbidité alcoolique • Réduction de la consommation, du craving, de la dysphorie, maintien de l’abstinence • Prescription réservée centres spécialisés en addictologie 119 Autres médicaments inappropriés • Agonistes dopaminergiques • Baclofène • Gabapentine • Antipsychotiques (études publiées avec la quétiapine) • En cours d’évaluation • Méthylphénydate LP • Visée substitutive Karila L et al. La presse Médicale, Mai 2013
