RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1
publicité
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Fentanyl-Janssen 0,05 mg/ml solution injectable 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 1 ml de Fentanyl-Janssen contient 0,05 mg de fentanyl (sous forme de citrate de fentanyl 0,0785 mg/ml). Excipient à effet notoire: 1 ml de Fentanyl-Janssen contient 9 mg de chlorure de sodium Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable Fentanyl-Janssen est une solution injectable limpide et incolore. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Fentanyl-Janssen est un analgésique opioïde pour l'anesthésie indiqué pour une utilisation chez les adultes et les enfants : - en tant qu'adjuvant analgésique opioïde lors d'une anesthésie générale ou locale; - pour une administration en association avec un neuroleptique dans le cadre d'une neuroleptanalgésie (NLA). 4.2 Posologie et mode d’administration Fentanyl-Janssen ne peut être administré que dans un environnement où un contrôle des voies aériennes est réalisable, et par un personnel apte à pratiquer un tel contrôle (voir rubrique 4.4). Posologie La posologie de Fentanyl-Janssen doit être déterminée individuellement en se basant sur l'âge, le poids corporel, la condition physique, l'état pathologique sous-jacent, l'utilisation d'autres médicaments et le type d'opération et d'anesthésie. Pour éviter une bradycardie, il est indiqué d’administrer juste avant l’induction anesthésique une petite dose intraveineuse d’anticholinergique. Adultes 1. Neuroleptanalgésie (NLA): Fentanyl-Janssen est souvent utilisé en association avec un neuroleptique (voir rubrique 4.4). - Prémédication : 1 à 2 ml (0,05 à 0,1 mg) de Fentanyl-Janssen par voie intramusculaire en association avec un neuroleptique 1 - Induction de l'anesthésie : rapidement après l'administration d’un neuroleptique les quantités suivantes de Fentanyl-Janssen sont administrées par voie intraveineuse : Dose de départ pour l'induction chez les adultes respiration assistée 8 - 12 ml (0,4 - 0,6 mg) respiration spontanée 4 ml (0,2 mg) Dose d'entretien chez les adultes L'anesthésie peut être entretenue par les doses suivantes administrées par voie intraveineuse : respiration assistée 1 - 4 ml (0,05 - 0,2 mg) respiration spontanée 1 ml (0,05 mg) Le moment de l'administration d'une dose de fentanyl lors de la phase d'entretien peut être déterminé, entre autres, par l'apparition de symptômes de douleur (hypertension, tachycardie, etc.). Chez un patient qui respire spontanément, l'influence sur la respiration (en raison du taux plasmatique actif cumulatif) sera le plus souvent déterminante pour le moment auquel une dose subséquente pourra être administrée. L'application supplémentaire d'une hypnose (neuroleptanesthésie) reste possible (avec du protoxyde d'azote par exemple). Afin d'éviter une éventuelle dépression respiratoire après la fin de l'anesthésie, il est conseillé de ne plus administrer Fentanyl-Janssen durant les 20 dernières minutes avant la fin de l'opération (voir rubrique 4.4). 2. Autres techniques d'anesthésie: - Respiration spontanée : En fonction de la dépression respiratoire due à d'autres médications, la posologie de la technique NLA mentionnée ci-dessus doit être adaptée. - Respiration assistée : En fonction de la technique, on peut utiliser au début de l'anesthésie des doses de 0,005 à 0,050 mg/kg (0,350 à 3,5 mg/70 kg ou 7 à 70 ml/70 kg). L'analgésie peut être entretenue par une perfusion de 0,0001 à 0,0002 mg/kg/min. On peut répondre à un éventuel besoin accru d’analgésie en ajoutant 1 à 3 ml de Fentanyl-Janssen ou en augmentant temporairement la vitesse de perfusion. Populations particulières Population pédiatrique 1. Neuroleptanalgésie (NLA): Fentanyl-Janssen est souvent utilisé en association avec un neuroleptique (voir rubrique 4.4). - Prémédication : 0,002 mg/kg de Fentanyl-Janssen par voie intramusculaire en association avec un neuroleptique. - Induction de l'anesthésie : rapidement après l'administration d’un neuroleptique les quantités suivantes de Fentanyl-Janssen sont administrées par voie intraveineuse : Dose de départ pour l’induction chez les enfants respiration assistée 0,010 - 0,015 mg/kg respiration spontanée 0,001 - 0,0025 mg/kg 2 Dose d’entretien chez les enfants L'anesthésie peut être entretenue par les doses suivantes administrées par voie intraveineuse : respiration assistée 0,001 - 0,002 mg/kg respiration spontanée 0,0005 - 0,00075 mg/kg Les techniques d’analgésie ne peuvent être appliquées chez un enfant respirant spontanément dans le cadre d’une procédure d’anesthésie ou d’une procédure de sédation/analgésie que par du personnel expérimenté et dans un environnement où il est possible de traiter l’apparition soudaine d’une rigidité musculaire (qui exige une intubation) ou d’une apnée (qui exige une respiration assistée) (voir rubrique 4.4). Une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 12 mois (métabolisation et élimination plus lentes) et si une respiration spontanée est souhaitée. Personnes âgées et patients affaiblis Chez les personnes âgées (>65 ans) ou les patients affaiblis et si une respiration spontanée est souhaitée, la dose de départ doit être réduite comme dans le cas de l’utilisation d’autres opioïdes. Il convient de tenir compte de l'effet de la dose de départ lors de la détermination des doses complémentaires (voir rubrique 4.4). Patients obèses Chez les patients obèses, il existe un risque de surdosage lorsque la dose est calculée sur la base du poids corporel. La posologie chez les patients obèses doit être déterminée sur la base du Lean Body Mass estimé plutôt qu’uniquement sur la base du poids corporel (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique ou rénale Une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire en cas d'insuffisance hépatique ou rénale et si une respiration spontanée est souhaitée (voir rubrique 4.4). Ces patients doivent être attentivement surveillés en vue de détecter tout signe de toxicité du fentanyl (voir rubrique 5.2). Patients souffrant de maladies pulmonaires Une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire chez des patients présentant des maladies pulmonaires ou une diminution de la réserve respiratoire (p. ex. bronchite chronique) et si une respiration spontanée est souhaitée (voir rubrique 4.4). Utilisation concomitante de médicaments Une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire lorsque le patient utilise une co-médication qui a provoqué une dépression respiratoire (p. ex. des morphinomimétiques en prémédication, des sédatifs déprimant la respiration ou des hypnotiques en prémédication ou pour l'hypnose pendant l'anesthésie) et si la respiration spontanée est souhaitée. Remarque importante : Les doses les plus élevées peuvent requérir une ventilation de plusieurs heures après la fin de la dernière injection ou l'arrêt de la perfusion. Une adaptation de la dose peut dépendre : – de l'analgésie obtenue (hausse de la tension artérielle, sudation ou autres réactions dues au stress, etc.); – de l’utilisation ou de l’abus préalable d’opiacés, pouvant rendre nécessaire une augmentation de la dose; 3 – de la technique : l'inhibition des réactions de stress peut requérir des doses de 0,010 à 0,050 mg/kg; – de l'incidence des effets indésirables (p.ex. fréquence respiratoire trop faible). Mode d’administration L'administration parentérale peut se faire par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. 4.3 Contre-indications – Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à d’autres opioïdes; – Utilisation du fentanyl hors du cadre de l'anesthésie et en l'absence d'un service chirurgical adéquatement équipé (appareillage, antagonistes des opioïdes). 4.4 • • • • • • Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Le fentanyl ne peut être administré que dans un environnement où un contrôle des voies aériennes est réalisable, et par un personnel apte à pratiquer un tel contrôle. Fentanyl-Janssen tombe sous les dispositions de la loi relative aux stupéfiants. Dépression respiratoire Comme c’est le cas pour tous les opioïdes puissants, l’effet analgésique marqué de FentanylJanssen va de pair avec une dépression respiratoire relativement profonde. Cette dépression respiratoire est proportionnelle à la dose et peut être inhibée par des antagonistes spécifiques des opioïdes (voir rubrique 4.9), mais il peut s'avérer nécessaire d'administrer des doses supplémentaires car la dépression respiratoire peut durer plus longtemps que la durée d'action de l'antagoniste des opioïdes. Après l’administration de doses élevées en cours d’anesthésie (analgésie profonde), la dépression respiratoire peut persister ou réapparaître pendant la phase postopératoire. C’est pourquoi le patient doit être attentivement surveillé. La règle générale doit être de toujours avoir à portée de la main des antagonistes des opioïdes et un équipement de réanimation lorsque Fentanyl-Janssen est utilisé. Une hyperventilation en cours d’anesthésie peut influencer la réponse du patient au CO 2, avec des conséquences sur la respiration postopératoire. Rigidité musculaire Une éventuelle rigidité musculaire, qui pourrait impliquer aussi les muscles de la poitrine et entraver une intubation, peut être supprimée par l’administration d’une médication myorelaxante. A de faibles posologies, on peut éviter la rigidité musculaire en injectant (I.V.) Fentanyl-Janssen lentement. Les benzodiazépines en prémédication réduisent l’apparition et l’intensité de la rigidité musculaire. Des myoclonies non épileptiques peuvent se produire. Affection cardiaque Une bradycardie et éventuellement un arrêt cardiaque (cardiac arrest) peuvent se produire dans des cas où le patient a reçu une dose insuffisante d’anticholinergique, ou lorsque FentanylJanssen est associé à des relaxants musculaires non vagolytiques. La bradycardie peut être traitée par l’atropine. Pour éviter une bradycardie, il est indiqué d’administrer juste avant l’induction une petite dose intraveineuse d’anticholinergique. Un antiémétique peut être administré pour prévenir les nausées et les vomissements. Chez les patients hypovolémiques surtout, les opiacés peuvent provoquer une hypotension. Des mesures appropriées sont exigées pour maintenir stable la tension artérielle. Situations requérant un dosage spécial L’administration rapide d’une injection en bolus d’opiacés doit être évitée chez les patients présentant une capacité d’adaptation intracérébrale perturbée; chez ces patients, une baisse transitoire de la tension artérielle moyenne peut occasionnellement s’accompagner d’une diminution de courte durée de la pression d’irrigation cérébrale. Dans l'anesthésie de personnes qui présentent une dépendance aux opiacés ou qui utilisent des opioïdes de manière chronique, on doit, d'une part, prévoir des doses de fentanyl plus élevées 4 • • • • • • pendant l'anesthésie et, d'autre part, prendre des mesures destinées à éviter des symptômes de sevrage lors de la phase postopératoire immédiate. Il est recommandé de diminuer la dose chez les patients âgés et affaiblis (voir rubrique 4.2). La prudence est de mise en cas d'hypothyroïdie non maîtrisée, de traumatismes crâniens et cérébraux et de situations associées à une pression intracrânienne accrue, d'insuffisance adrénocorticoïde, d’insuffisance rénale ou hépatique, de troubles pulmonaires ou de réserve respiratoire diminuée (entre autres, dépression respiratoire existante due à d’autres médicaments et pneumopathie obstructive chronique), cœur pulmonaire, hypertrophie de la prostate, alcoolisme aigu ou lorsque le patient prend d'autres substances qui dépriment le système nerveux central (p.ex. barbituriques, gaz halogénés, benzodiazépines, etc.). Ces patients doivent aussi être observés pendant une période plus longue après l'opération. Il vaut mieux ne plus administrer de fentanyl pendant les 20 dernières minutes qui précèdent la fin de l'opération. De même, on tiendra compte du fait qu'après l'utilisation de doses élevées, une ventilation peut encore être nécessaire plusieurs heures après la fin de l'administration de fentanyl. Interaction avec les neuroleptiques Lorsque le fentanyl est utilisé en association avec un neuroleptique, l’utilisateur doit bien connaître les propriétés spécifiques des deux médicaments, en particulier la différence de durée d’action. En cas d’administration de cette association, le risque d’hypotension est accru. Les neuroleptiques peuvent donner lieu à des phénomènes extrapyramidaux qui peuvent être gardés sous contrôle par des antiparkinsoniens. A l'instar d'autres opioïdes, l'administration de Fentanyl-Janssen peut entraîner une augmentation de la pression dans les voies biliaires due aux effets anticholinergiques et occasionnellement, des spasmes du sphincter d'Oddi peuvent être observés. Chez les patients souffrant de myasthénie gravis, il convient d'envisager soigneusement l'utilisation de certains médicaments anticholinergiques et de médications ayant une action de blocage neuromusculaire avant et pendant une procédure d'anesthésie générale au cours de laquelle le fentanyl est administré par voie intraveineuse. Fentanyl-Janssen contient 9 mg de chlorure de sodium par ml. La prudence est de mise chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium. • Syndrome sérotoninergique La prudence est conseillée lorsque Fentanyl-Janssen est administré en même temps que des médicaments qui influencent les systèmes neurotransmetteurs sérotoninergiques. Il peut se développer un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel lors de l'utilisation concomitante avec des médicaments sérotoninergiques comme des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et avec des médicaments qui empêchent la dégradation de la sérotonine (dont les inhibiteurs de la monoamine oxydase [inhibiteurs de la MAO]). Ceci peut apparaître au sein de la posologie recommandée. Un syndrome sérotoninergique peut comprendre : modification de l'état psychique (p. ex. agitation, hallucinations, coma), instabilité autonome (p. ex. tachycardie, tension artérielle labile, hyperthermie), anomalies neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie, mauvaise coordination, rigidité) et/ou symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausée, vomissements, diarrhée). En cas de suspicion d'un syndrome sérotoninergique, un arrêt rapide de Fentanyl-Janssen doit être envisagé. Patients pédiatriques Les techniques d'analgésie ne peuvent être appliquées chez un enfant respirant spontanément dans le cadre d'une procédure d'anesthésie ou d'une procédure de sédation/analgésie que par du personnel expérimenté dans un environnement où il est possible de traiter l'apparition soudaine d'une rigidité musculaire (qui exige une intubation) ou d'une apnée (qui exige une respiration assistée). 5 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Effet d'autres médicaments sur Fentanyl-Janssen Des médicaments comme des barbituriques, des benzodiazépines, des neuroleptiques, des gaz halogénés et d'autres médicaments ayant une activité non sélective entraînant une dépression du SNC (p. ex. alcool) peuvent potentialiser la dépression respiratoire induite par les opioïdes. Chez les patients qui ont reçu de tels médicaments, la dose requise de Fentanyl-Janssen pourra alors être inférieure à la dose normale. Fentanyl-Janssen est un médicament qui a une clairance élevée et qui est métabolisé rapidement et fortement, principalement par le CYP3A4. L'itraconazole (un inhibiteur CYP3A4 puissant) à une dose orale de 200 mg/jour durant 4 jours n'a exercé aucun effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques du fentanyl. Le ritonavir oral (un des inhibiteurs les plus puissants du CYP3A4) a diminué la clairance du fentanyl de deux tiers mais ceci n'a exercé aucune influence sur les concentrations plasmatiques maximales après une dose unique de Fentanyl-Janssen. L'administration concomitante du fluconazole ou du voriconazole et de Fentanyl-Janssen peut entraîner une augmentation de l'exposition au fentanyl. Lors de l'administration d'une dose unique de Fentanyl-Janssen, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 requiert une vigilance et une observation particulières du patient. Dans le cas d'un traitement prolongé, une diminution de la dose de Fentanyl-Janssen peut être requise pour éviter l'accumulation du fentanyl qui est susceptible d'augmenter le risque de dépression respiratoire durable ou différée. Inhibiteurs de la MAO: En règle générale, il est recommandé d'arrêter l'administration des inhibiteurs de la MAO 2 semaines avant une procédure chirurgicale ou anesthésique. Cependant, selon plusieurs rapports, Fentanyl-Janssen a déjà été utilisé sans problème lors de procédures chirurgicales ou anesthésiques chez des patients traités par des inhibiteurs de la MAO. Médicaments sérotoninergiques: L'administration concomitante du fentanyl avec un médicament sérotoninergique comme un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou avec un inhibiteur de la monoamine oxydase [inhibiteur de la MAO]) peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, un état potentiellement mortel. Effet de Fentanyl-Janssen sur d'autres médicaments Après l'administration de Fentanyl-Janssen, la dose d'autres médicaments déprimant le SNC doit être diminuée. Les concentrations plasmatiques de l'étomidate étaient nettement supérieures (2 à 3 fois plus élevées) lors de l'utilisation concomitante de fentanyl. Lors de l’administration avec le fentanyl, la clairance plasmatique totale et le volume de distribution de l'étomidate sont 2 à 3 fois plus faibles sans modification de la demi-vie. La co-administration de Fentanyl-Janssen et du midazolam intraveineux entraîne une augmentation de la demi-vie plasmatique terminale et une baisse de la clairance plasmatique du midazolam. Lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que le fentanyl, une diminution de la dose peut s'avérer nécessaire. Population pédiatrique Aucune étude d'interaction pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patients pédiatriques. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse 6 On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation de Fentanyl-Janssen chez les femmes enceintes. Le fentanyl peut traverser le placenta au début de la grossesse. Lors des recherches chez l'animal, une certaine toxicité pour la reproduction a été observée (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. L'utilisation du fentanyl (par voie I.M., I.V. ou péridurale) lors de l'accouchement (y compris la césarienne) n'est pas recommandée parce que le fentanyl traverse le placenta et peut ainsi déprimer la respiration spontanée pendant la période juste après la naissance et parce que le centre respiratoire du fœtus est particulièrement sensible aux opioïdes. Si Fentanyl-Janssen est administré, même plusieurs heures avant l'accouchement, un équipement de ventilation assistée doit être immédiatement disponible pour la mère et l’enfant afin de pouvoir y recourir si nécessaire. Il faut toujours avoir sous la main un antagoniste des opioïdes pour l'enfant. Allaitement Le fentanyl est excrété dans le lait maternel. L'effet du fentanyl sur les nouveau-nés, après l'administration de Fentanyl-Janssen à la mère n'est pas connu. L'allaitement ou l’utilisation de lait tiré n'est pas conseillé jusqu'à 24 heures après l’administration de Fentanyl-Janssen. Il convient de mettre en balance les risques et les avantages de l'allaitement après l'administration de Fentanyl-Janssen. Fertilité Il n'existe pas de données cliniques sur les effets du fentanyl sur la fertilité chez l'homme ou chez la femme. Dans les études chez l'animal, certains tests chez le rat ont indiqué une baisse de la fertilité chez les rates à des doses toxiques maternelles (voir rubrique 5.3). 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines On n'envisagera la conduite d'un véhicule ou l'utilisation d'une machine que lorsqu'un laps de temps suffisant (au moins 24 heures) se sera écoulé après une administration de Fentanyl-Janssen. Les réactions individuelles diffèrent fortement. 4.8 Effets indésirables La sécurité de Fentanyl-Janssen a été évaluée chez 376 participants à 20 essais cliniques qui ont évalué l'utilisation de Fentanyl-Janssen en tant qu'anesthésique. Ces participants ont reçu au moins 1 dose de Fentanyl-Janssen et des données de sécurité ont été recueillies. Sur la base de données de sécurité compilées à partir de ces essais cliniques, les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (incidence ≥5%) ont été (incidence en %) : nausée (26,1); vomissements (18,6); rigidité musculaire (10,4); hypotension (8,8); hypertension (8,8); bradycardie (6,1) et sédation (5,3). Le tableau suivant montre les effets indésirables rapportés lors de l'utilisation de Fentanyl-Janssen, aussi bien dans les essais cliniques que durant l'expérience acquise après la commercialisation, y compris les effets indésirables déjà mentionnés ci-dessus. Les catégories de fréquence affichées sont basées sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10.000 à <1/1000) ; très rare (<1/10.000) ; et non connu (fréquence ne pouvant pas être déterminée avec les données disponibles des essais cliniques). 7 Tableau 1 : Effets indésirables Système/ classe d’organes Très fréquent (≥1/10) Effets indésirables Catégorie de fréquence Fréquent Peu fréquent (≥1/100, <1/10) (≥1/1000, <1/100) Affections du système immunitaire Hypersensibilit é (comme choc anaphylactique, réaction anaphylactique, urticaire) Affections psychiatriques Affections du système nerveux Dyskinésie; sédation; étourdissement Affections oculaires Affections cardiaques Troubles visuels Bradycardie; tachycardie; arythmie Hypotension; hypertension; douleur veineuse Laryngospasme; bronchospasme; apnée Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections gastrointestinales Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Affections musculosquelettiques et systémiques Troubles généraux et anomalies au site d'administration Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Non connu Humeur euphorique Céphalée Convulsions; perte de connaissance; myoclonie Arrêt cardiaque Phlébite; fluctuations de la tension artérielle Hyperventilation; hoquet Dépression respiratoire Nausée; vomissements Dermatite allergique Prurit Rigidité musculaire Frissons; hypothermie Confusion postopératoire; complication neurologique de l'anesthésie Complication de l'anesthésie au niveau des voies aériennes; agitation postopératoire; complication de la procédure Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via: Belgique L’Agence fédérale des médicaments et des produits de santé (www.afmps.be) Luxembourg Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments Villa Louvigny – Allée Marconi L-2120 Luxembourg 8 Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html 4.9 Surdosage Symptômes et indications Un surdosage de Fentanyl-Janssen se manifeste par un renforcement de ses actions pharmacologiques. Une dépression respiratoire de gravité variable peut apparaître, allant de la bradypnée à l'apnée. Traitement: En cas d’hypoventilation ou d’apnée, de l’oxygène doit être administré et la respiration doit être soutenue ou contrôlée comme indiqué. Un antagoniste spécifique des opioïdes doit être utilisé comme indiqué pour maîtriser la dépression respiratoire. Ceci n'exclut pas la prise d'autres contremesures directes. Comme la dépression respiratoire peut durer plus longtemps que la durée d’action de l’antagoniste, des doses supplémentaires de ce dernier pourront s’avérer nécessaires. Si la dépression respiratoire va de pair avec une rigidité musculaire, un relaxant musculaire I.V. peut s’avérer nécessaire pour faciliter les techniques de ventilation. Le patient doit être suivi de près. La température corporelle doit être maintenue stable et l’apport de liquide doit être satisfaisant. En cas d’hypotension grave ou persistante, il convient de tenir compte de la possibilité d’une hypovolémie et un apport complémentaire de liquide par voie parentérale doit être administré si nécessaire. N.B. : Un myosis important est un signe pathognomonique de surdosage. En cas d'hypoxie de longue durée, le myosis se transforme en mydriase. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : anesthésiques opioïdes, code ATC : N01AH01 Analgésie: Fentanyl-Janssen est un opiacé ou analgésique central qui appartient aux 4-anilinopipéridines. L'action analgésique très puissante (1 mg de morphine correspond à une dose de 0,008 mg de fentanyl) repose sur une interaction avec les récepteurs aux opiacés. Inhibition des réactions de stress: L'ample marge de sécurité du fentanyl permet d'inhiber le mécanisme qui induit les réactions de douleur et de "stress" au niveau du thalamus et de l'hypothalamus. Ainsi, une dose de 0,002 à 0,008 mg/kg (3 à 12 ml/adulte I.V.) est en mesure de neutraliser la sensation de douleur, mais une dose de 0,010 à 0,050 mg/kg (14 à 70 ml/adulte I.V.) est nécessaire pour obtenir une inhibition plus ou moins complète des augmentations réactionnelles excessives de l'ACTH, de l'oxytocine, de l'hormone antidiurétique, de la prolactine, du cortisol, de l'aldostérone, des catécholamines, du glucagon, de la thyroxine, de la rénine, etc., et des baisses, entre autres, de l'insuline et de la testostérone. Dépression respiratoire: L'activité déprimant la respiration consiste en une diminution de la fréquence respiratoire et de la sensibilité au CO2. Le volume respiratoire par minute diminue rarement de façon cliniquement importante à des taux plasmatiques inférieurs à 3 ng/ml (après administration de ±0,0025 mg/kg ou de 3 à 4 ml de fentanyl à un adulte). Ces doses sont des moyennes et peuvent différer d'après l'individu. Une dépression respiratoire plus profonde et de plus longue durée peut survenir à mesure que les doses augmentent. Myosis: Aucune tolérance n'est décrite pour cet effet. Il peut donc toujours être considéré comme signe pathognomonique de l'imprégnation de fentanyl. 9 Nausées et vomissements: Une stimulation de la zone-gâchette chimioréceptrice peut déclencher de la nausée et des vomissements. A des doses plus élevées, on a observé un effet antiémétique chez des animaux de laboratoire. Ainsi, une dose de 0,010 mg/kg de fentanyl prévient la relaxation gastrique et les vomissements induits chez le chien par 0,03 mg/kg d'apomorphine S.C. Cet effet n’a pas été étudié chez l’homme de manière systématique. Autres effets centraux: A des doses relativement élevées, une rigidité musculaire peut se manifester, vraisemblablement par suite de l'activité au niveau de la substance noire et du corps strié. Son apparition dépend de la dose et de la rapidité d'injection. Ainsi, une administration intraveineuse rapide de 5 ml peut entraîner une rigidité musculaire. L'activité hypnotique peut être démontrée par les modifications de l'EEG. L'activité euphorisante et antitussive du fentanyl est peu significative. Effets gastro-intestinaux: On peut les résumer par une baisse de la motilité propulsive, une réduction de la sécrétion et une augmentation de la tonicité (allant jusqu'aux spasmes) des sphincters du tractus gastro-intestinal. Effets cardio-vasculaires: Une activité probablement vagale (cholinergique) à faibles doses cause une légère bradycardie et une légère diminution de la résistance vasculaire systémique, sans qu'apparaisse une baisse significative de la tension artérielle. La stabilité cardio-vasculaire résulte en outre d'effets minimes sur la précharge, le débit et la consommation en O2 du cœur. Des effets directs sur la fonction du muscle cardiaque n'ont pas été observés. Le fentanyl ne déclenche pas de libération d'histamine (contrairement à la morphine et à la péthidine). 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Le fentanyl est un opiacé synthétique ayant un effet pharmacologique agoniste µ. Distribution Après une injection intraveineuse, les concentrations plasmatiques du fentanyl diminuent rapidement, avec des demi-vies de distribution séquentielles d'environ 1 minute et 18 minutes et une demi-vie d'élimination terminale de 475 minutes. Le fentanyl a un Vc (volume de distribution du compartiment central) de 13 l et un Vdss total (volume de distribution à l'état d'équilibre) de 339 l. La liaison aux protéines plasmatiques du fentanyl est de 84% environ. Biotransformation Le fentanyl est rapidement métabolisé principalement dans le foie par le CYP3A4. Le principal métabolite est le norfentanyl. La clairance du fentanyl est de 574 ml/min. Élimination Environ 75% de la dose administrée est excrétée dans les 24 heures dans l'urine et seulement 10% de la dose éliminée dans l'urine est sous forme de fentanyl inchangé. Populations particulières Patients pédiatriques Environ 62% du fentanyl est lié aux protéines plasmatiques chez les nouveau-nés, ce qui est plus faible que chez les adultes. La clairance et le volume de distribution sont supérieurs chez les nourrissons et chez les enfants. C'est pourquoi une dose plus élevée de Fentanyl-Janssen peut s'avérer nécessaire. Insuffisance rénale 10 Des données issues d’une étude au cours de laquelle le fentanyl IV a été administré à des patients ayant subi une greffe rénale suggèrent que la clairance du fentanyl peut être réduite dans cette population de patients. Si des patients souffrant d’une insuffisance rénale reçoivent du FentanylJanssen, ils doivent être attentivement surveillés en vue de détecter tout signe de toxicité du fentanyl et la dose doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 4.2). Patients adultes présentant des brûlures Une augmentation de la clairance allant jusqu'à 44% avec un volume de distribution plus élevé entraîne des concentrations plasmatiques plus faibles du fentanyl. C'est pourquoi une dose plus élevée de Fentanyl-Janssen peut s'avérer nécessaire. Patients obèses Une augmentation de la clairance du fentanyl est observée dans le cas d’un poids corporel élevé. L’augmentation de la clairance du fentanyl est proportionnelle au Lean Body Mass (voir rubrique 4.2). 5.3 Données de sécurité préclinique La marge de sécurité du fentanyl est ample. Chez le rat, le rapport DL 50/DE50 est de 281,8 pour le niveau d’analgésie le plus faible comparativement à 69,5 et 4,8 pour la morphine et la péthidine respectivement. Carcinogénicité et mutagénicité A l'instar d'autres analgésiques opiacés, le fentanyl in vitro n'a montré des effets mutagènes dans une culture de cellules de mammifères qu'à des concentrations cytotoxiques et avec une activation métabolique. Le fentanyl n'a montré aucun signe de mutagénicité dans des tests in vivo avec des rongeurs et dans des recherches sur des bactéries. Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans chez le rat, le fentanyl n'a pas entraîné une augmentation de l'incidence des tumeurs à des doses sous-cutanées allant jusqu'à 33 µg/kg/jour chez les mâles ou 100 µg/kg/jour chez les femelles. Ces doses sont considérées comme les doses maximales tolérées respectivement par les animaux mâles et les animaux femelles. Toxicité pour la reproduction Fertilité Certains tests avec des rates ont mis en évidence une diminution de la fertilité de même qu'une mortalité embryonnaire. Ces observations avaient un lien avec la toxicité maternelle et n'étaient pas dues à un effet direct du médicament sur l'embryon en développement. Il n'y a eu aucune indication d'effets tératogènes. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Chlorure de sodium et eau pour préparations injectables 6.2 Incompatibilités La solution injectable ne doit pas être mélangée avec d’autres produits. Si nécessaire, Fentanyl-Janssen peut être dilué avec une solution de chlorure de sodium ou de glucose pour perfusion intraveineuse. Ces dilutions sont compatibles avec des sets de perfusion en plastique et doivent être utilisées dans les 24 heures suivant la préparation. 6.3 Durée de conservation 3 ans 11 6.4 Précautions particulières de conservation Conserver l’ampoule dans l’emballage extérieur. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Ampoules de 2 ml (0,1 mg de fentanyl) ou de 10 ml (0,5 mg fentanyl) de solution injectable isotonique. Emballages de 5, 30, 50 ampoules de 2 ml; emballages de 1 ou 5 ampoules de 10 ml et emballage clinique de 50 (10 boîtes de 5) ampoules de 10 ml. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination et autres instructions Portez des gants lors de l'ouverture de l'ampoule. Bague(s) colorée(s) Point coloré 1. Tenez l'ampoule entre le pouce et l'index de manière à laisser la pointe de l’ampoule libre. 2. Avec l'autre main, saisissez la pointe de l'ampoule en plaçant votre index contre le col de l'ampoule et votre pouce sur le point coloré parallèlement à la(aux) bague(s) de couleur. 3. Gardez votre pouce sur le point et brisez d’un coup sec la pointe de l'ampoule tout en maintenant fermement le reste de l'ampoule dans l'autre main. 12 En cas d'exposition accidentelle de la peau, la zone touchée doit être rincée avec de l'eau. Evitez d'utiliser du savon, de l'alcool et d’autres produits de nettoyage susceptibles de provoquer des lésions cutanées chimiques ou physiques. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse 8. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Ampoules de 2 ml: BE 091996 Ampoules de 10 ml: BE 115412 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : Fentanyl-Janssen 2 ml ampoules: 1/11/1974 Fentanyl-Janssen 10 ml ampoules: 1/08/1980 Date de dernier renouvellement : 11/01/2013 10. DATE DE MISE A JOUR/DE L’APPROBATION DU TEXTE Date de mise à jour du texte : 28/07/2016 Date de l’approbation du texte : 09/2016 13
