Un peu d`histoire de l`immunologie

Un peu d’histoire de l’immunologie
Quelques contributeurs parmi beaucoup d’autres
Grecs
Thucydide
Lady Montagu
XVIII
-2500
Fin XIX
-500
La maladie
confère
l’immunité
Jenner
Pasteur
La vaccination Le vaccin
"atténué"
Von Behring
La sérothérapie
1
A la suite des observations des anciens :
les grecs 2500 avant J.C,
les chinois,
les turcs
Jenner
Pasteur
et les autres
L’état de résistance à la maladie a été appelé état immun
(du latin immunitas : "exempt de charge")
D'après le Littré (1866) : "Propriété que possède un organisme
d’être réfractaire à certains agents pathogènes".
De là est née une discipline : l’Immunologie
2
L'Immunité Innée ou native
Immunologie L2
2011-12
Faculté de médecine Rangueil
Pr Michel Abbal
3
L'immunité innée
à travers les espèces
Les plantes
(ex : tomate et …. )
Les invertébrés (ex : crabe et …. )
Les insectes
(ex : drosophile et ….)
Les mammifères (ex : la vache et ….)
L’homme :
a gardé la plupart des acquis des espèces avant lui et
a encore amélioré la panoplie.
4
L'immunité innée et protection anti infectieuse
• Regain d’intérêt récent après une période euphorique
due aux succès de
– l’hygiène
– des antibiotiques
• Très efficace : agit vite et très large spectre
• Très nombreux processus ( nbreux inconnus à ce jour)
• Comme toujours on ne voit pas ce qui est fondamental
car basique et normal
• Avenir
– déficits
– thérapeutiques
5
généralités
• moyens de lutte anti-infectieuse
– dus à des effecteurs préexistants opérationnels dès la
naissance
• (cellules et molécules),
– sans nécessité d'un apprentissage ou de
mémorisation.
• Autrefois dite non spécifique (par rapport à
l’immunité adaptative), parce qu’une même cellule ou
une même molécule peut reconnaître ou détruire des
cibles différentes. (large spectre)
• Première ligne de défense
– (la deuxième ligne est l’immunité adaptative)
6
généralités
• Transmise par le génome paternel et maternel est quasi
immédiatement opérationnelle (dés la naissance)
• Capable de reconnaitre toute substance étrangère
potentiellement dangereuse et produire une réponse
adaptée
– Isolement de l’intrus
– Destruction de l’intrus
– Production de molécules inflammatoires actives sur d’autres
cellules
– Eventuellement transfert d’informations au système immunitaire
adaptatif
• Phénomène de présentation de l’antigène au lymphocyte T par les CPA
• Production de cytokines
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Les effecteurs
de l’immunité innée
• Ses effecteurs
– Mécaniques
– humoraux (molécules solubles),
• Nombreuses molécules
• Le complément,
• Des cytokines,
• les protéines de la phase aiguë de l'inflammation
• Les Interférons
– Cellulaires
• phagocytes : polynucléaires, macrophages
• Cellules tueuses naturelles : NK ( Natural Killer)
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L’Immunité
Immunité innée
(naturelle)
Cellules
Mφ,
PN,
NK,
Épithéliale
……..
Molécules
Lysozyme
Lactoferine
Défensine
Interferons,
complément,
….
Immunité adaptative
(acquise)
Immunité
cellulaire
Immunité
humorale
( lymphocytes T,
Cytokines,
perforine,
….)
(Lymphocyte
B,
Anticorps)
9
Les barrières physiques
La peau :
keratinocytes
Les muqueuses :
épithélium
secrétions
cils
film de mucus
Les flux
déglutition
urine
La fièvre
Salive : Lysozyme
Larmes : Lysozyme
Lait : Lactoferine
Sécrétions gastriques et digestives
génitales
10
Les barrières autres que physiques
•barrières chimiques
•(acides, substances germicides ou
inhibitrices,)
•la flore saprophyte,
•(par compétition : territoire, nutriments)
•les cellules phagocytaires
• PN, macrophages
•L’inflammation
•la synergie avec l’immunité adaptative.
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Les cellules de l’Immunité
Epithéliale
NK macrophage dendritique
PN
lymphocyte
innée
adaptative
La plus ancienne
La première en œuvre
Très large spectre
Très efficace
La plus récente
Intervient en second
Spectre très étroit
Très efficace
Les PN macrophages
• Cellules mobiles
• Attirées (contre gradient de substances attractantes)
– protéines ou dérivés d’origine bactérienne (Nformyl peptides),
– dérivés lipidiques des membranes cellulaires
(activées ou lésées)
• (Platelet Activating Factor (PAF) ou le leucotriène
B4 (LTB4)),
– Les anaphylatoxines issues du complément
(C3a, C5a, voir ce chapitre)
– cytokines
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Activation des PN et macrophages
• Etapes
– Chimiotactisme
• Substances attractantes
– Opsonisation (attachement à la cible)
• complément
– Phagocytose
• « digestion » dans le phagolysososme
– Eventuellement présentation pour les
macrophages (pas pour les PN)
14
Cas particulier des cellules
dendritiques
• Ce n’est pas une cellule phagocytaire, mais
en a certaines propriétés
• Cellule capitale pour informer le lymphocyte
et initier une réponse de l’immunité
adaptative.
• Sera longuement traitée lors du cours sur :
– L’apprêtement
– présentation
de l’antigène
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Rappel : une infection c’est :
Un germe (plus ou moins pathogène)
Une porte d'entrée :
Adhésion
pénétration
extension (ou diffusion d'une toxine)
Mise en jeu de l’immunité :
innée
adaptative
Guérison si:
peu pathogène
bonne santé
bon médecin
immun
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"Danger" et récepteurs
• PAMPs (Pahogen Associated Molecular Pattern s)
– Composants externes (membrane) ou internes (ex acide nucléiques)
d’agents infectieux
• PRP : Pattern Recognition Receptors
–
–
–
–
TLRs : Toll Like Receptors TLR1 à 11
NLRS : Nucleotide binding Oligomerization like (NOD- like) Receptors
CLRs : C-lectin receptors
TREMs : Triggering receptors expressed on myeloid cells
PAMPs
PRP
Activation de la cellule (exprimant le PRP)
Eradication ou non de l’agent infectieux
Relais éventuel par l’immunité adaptative
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"Danger" et récepteurs
Il existe bien d’autres signaux en
particulier :
solubles émis par des cellules agressées
(stress corps apoptotiques) ou des cellules
activées de l’immunité au sens large du
terme qui servent de moyen de
recrutement sur site, d’activation, de
différentiation des cellules.
18
Les récepteurs Toll : TLRs (de 1 à 11)
Parois, flagelle ou toxine
bactérienne
T
L
R
Extérieur de la cellule
Membrane cellulaire
ADN ou ARN viral
T
L
R
Activati
on
Intérieur de la
cellule
Membrane intracellulaire
19
Bactéries
Parois
T
L
R
1
T
L
R
2
CD
14
LPS flagelline
T
L
R
6
T
L
R
4
T
L
R
5
Virus
ADN CpG
Non
methylé
T
L
R
9
Cytokines
inflammatoires
ARN
ARN
Double brin
Simple brin
T
L
R
7
T
L
R
8
Interferon
Etc…
T
L
R
3
Les Lauréats
Jules Hoffmann
France :
Bruce Beutler
" for their discoveries concerning the
activation of innate immunity "
USA :
Ralph Steinman
Canada :
"for his discovery of the dendritic cell
and its role in adaptive immunity"
L’immunité de la drosophile
• Hoffmann 1996 défenses anti infectieuses chez
la drosophile
– Matériel :
• Différentes souches de drosophile dont certains
récepteurs ont été invalidés
• Stimulation par un pathogène
– Résultats :
• Mort d’infection si manque
le récepteur Toll
Les protéines et peptides
antimicrobiens
Il en existe plusieurs centaines
Lactoferrine : chelate le fer indispensable à certaines
bactéries (lait)
Lysozyme : mécanisme ……
présent dans les sécrétions nasales, salive, larmes
les défensines
Muqueuses sang tissus
La psoriasine
Peau : découverte dans les squames de psoriasis
mais présente dans la peau normale, activité forte
anti E. coli et faible staphylocoque doré et
epidermidis et pyocyanique (chélate Zn++ )
Les interférons (anti viraux)
Les surfactants,
Et bcp d’autres
23
Mécanisme d’action des défensines
défensine
24
Mécanisme d’action des défensines
25
Mécanisme d’action des défensines
26
Mécanisme d’action des défensines
27
Mécanisme d’action des défensines
Extérieur de la bactérie
H2O
H2O
Intérieur de la bactérie
28
Les récepteurs des cellules phagocytaires
Substances chimiotactiques
dérivés protéiques bactériens (N formylés)
Leucotriènes
Anapphylatoxines C3a C5a (du complément)
PN
Monocytes
Macrophages
TLRs (Toll)
Mannanes (polymannanes)
Et bien d’autres
La fraction C3 du complément
Le fragment Fc des Ig
29
Des bactéries et un macrophage dans un tissus
Chimiotactisme = déplacement actif
à contre courant du gradient de
substance attractive
adhésion grâce à des récepteurs
de membrane = Opsonisation
Gradient de
Concentrations de
produits attractants
Ingestion
phagocytose
Si la bactérie est recouverte d’anticorps ou de C3b, l’adhésion30est
facilitée. L’immunité adaptative aide l’immunité innée.
Migration transendothéliale des polynucléaires sanguins
CAPTURE (margination)
ROULEMENT
ADHERENCE
DIAPEDESE
Polynucléaires
Endothélium
L-sélectine Sucres
CD11b/CD18
Sucres
P-/E-sélectines ICAM-1
CD31
CD31
Gradient de
chimioattractants
IL-1, TNF, LPS…
Foyer inflammatoire
Le recrutement sur site des cellules circulantes
de l’immunité innée et adaptative
(les PN)
ROULEMENT
Intégrines
ATTACHEMENT
ADHESION
forte
DIAPEDESE
Vaisseau
sanguin
Sélectines
Matrice extra cellulaire
32
Le recrutement sur site des cellules circulantes
de l’immunité innée et adaptative
(les lymphocytes)
ROULEMENT
Intégrines
ATTACHEMENT
ADHESION
forte
DIAPEDESE
Vaisseau
sanguin
Sélectines
Matrice extra cellulaire
33
Mobilisation initiale des cellules et synthèse des PPA
Cytokines
Température
Cortisol
Cytokines
Chimokines
FOIE
Kinines...
Cellule dendritique
Macrophage
Radicaux libres
Protéines de la
phase aiguë
CRP, etc…
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Quelques molécules de la phase aigue de l’inflammation
A Protéines de la phase aigue
CRP (pentraxines)
u
SAA
g
PLA2
m
PCT
e
Fibrinogène
n
Haptoglobine
t
autres (anti protéase, chelekines,)
a
t
i Cytokines (pro-inflammatoires)
o
IL-1, IL-6
n
TNF
Eicosanoides
Kinines,
NO, ...
Diminution : L’albumine
35
Nombreuses causes d’inflammation
bactérie
Sur entrainement
Virus
Brulure
Cancer
Chirurgie
Ischémie
mécanique
36
En résumé de la contribution
Cellules
« abîmées »
des cellules phagocyataires
Bactéries
Gram +
Gram
Heat shock protéine
Champignons
TLRs et autres
Chimiokine
Recrutement de :
- granulocytes
- monocytes
- cellules dendritiques immatures
- NK
- lymphocytes
Phagocytose
bactéricidie
Virus
Cibles revêtues de :
Protéines du compléments
Immunoglobulines
Cytokines pro inflammation
- TNF
- IL-1
- IFN
- IL-6
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Agent pathogène
Complément N-formyl peptides Endotoxines
C3a C5a
Polynucléaire neutrophile
Monocyte
Macrophage
Formes réactives
de l’oxygène
Enzymes
LTB4
PAF
IL-8
MCP-1
TNF
IL-1
IL-6
GM-CSF
G-CSF
IL-10
IL-12…
IFNγ
Lymphocyte NK
Déficits de l’immunité Innée des phagocytes
(hors champ traditionnel de l’immunologie)
•
•
•
•
•
Chimiotactisme
Adhésion
Diapédèse
Phagocytose
Activité NADPH oxydase (granulomatose
chronique)
• Dégranulation (Chediak-Higashi)
39
Mécanismes d’échappement
(exemples choisis)
•
•
•
•
Listeria
Helicobacter
BK
Virus
40
Perspectives
• Thérapeutiques :
• Agonsites et antagonistes des TLrs
• Diagnostiques
• Dficits primitifs (acquis ?)
41
Les cellules NK
•Font partie intégrante de l’immunité innée
(malgré leur nom de lymphocytes)
•Cibles des cellules et pas des bactéries
•Seront abordées plus tard
Phénomènes d’ADCC et similitudes avec l’opsonisation des
PN et macrophages
42
Efficacité cumulée des Ig et du complément pour
faciliter la phagocytose des bactéries
Bactéries
Ig
Complément
(C3b)
L’immunité innée et l’immunité adaptative sont
étroitement synergiques
Adaptative
Innée
Première ligne de défense
Deuxième ligne de défense
Prépare le travail
de l’immunité adaptative
répond à la sollicitation
de l’immunité innée
Coopère avec
l’immunité adaptative
pour éliminer l’intrus
CPA
Coopère avec
l’immunité adaptative
pour éliminer l’intrus
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Epitope d’un Ag
PAMPs,
Epitope d’un Ag
mannanes
Epitope d’un Ag
Epitope d’un Ag
Fc d’Ig
Epitope d’un Ag
Epitope d’un Ag
Bactérie
(antigène)
Des lymphocytes : chacun a sa clé
C3b, ….
Un polynucléaire
(Ils ont tous les
mêmes clés)
?
45
Comment les cellules se "parlent"
des
récepteurs
Une
cellule
Un
lymphocyte
Une cytokine,
lymphokine,
interleukine,
ligand
Activation
ou
Inhibition
du
lymphocyte
46
Le système du complément
et les lymphocytes NK
• Acteurs importants dans les défenses
innées.
• En raison de leur synergie avec l’immunité
adaptative, il seront vus un peu plus tard
dans ce cours d’immunologie;
(en pratique, si on vous demandait de parler d’immunité
innée, il faudrait rattacher ces deux chapitres à votre
exposé !).
47