PROPOSITION STAGE DE MASTER 2

PROPOSITION STAGE DE MASTER 2
Titre :
Cardiotoxicité radio-induite après radiothérapie pour le cancer du sein : évaluation précoce des dysfonctions
myocardiques et relations avec les doses de radiations absorbées par le cœur
Contexte
Le cancer du sein est le type de cancer le plus fréquent chez les femmes, avec près de 50.000 nouveaux cas
diagnostiqués chaque année en France. Les accomplissements des vingt dernières années en termes de traitement des
formes précoces de cancer du sein sont majeurs. Cependant, ces traitements peuvent entrainer des effets secondaires.
Le cœur, en raison de sa position anatomique dans la région thoracique, constitue un organe critique pour la
radiothérapie du sein. Il est désormais reconnu que les patientes traitées par radiothérapie du sein jusqu’aux années
90 présentaient un risque accru à long terme (> 5-10 ans) d’insuffisance cardiaque, de maladies coronariennes,
d'infarctus du myocarde et in fine de décès cardiovasculaire [1].
Bien avant la survenue d’événements cardiaque cliniquement significatifs, certaines dysfonctions myocardiques
infracliniques peuvent survenir au cours des semaines ou premiers mois suivant la radiothérapie [2] comme cela a été
observé par la technique de l’échographie 2D strain qui permet une mesure précise de la fonction myocardique
régionale (mesure de strain et strain rate) et le diagnostic de l’étendue des troubles de cinétiques, et qui pourraient
être liés à des formes précoces d’atteintes myocardique ischémique chez des patientes asymptomatiques traitées par
radiothérapie du sein. Ces résultats restent à confirmer sur d’autres populations et en prenant en compte les doses
absorbées par le cœur au cours de la radiothérapie.
En effet, la dosimétrie est également un point important dans l’étude de la cardiotoxicité des radiothérapies du sein.
Les histogrammes dose/volume (HDV) représentent une distribution de la dose dans un volume de l’organe. En
routine, seul l’HDV du cœur dans son ensemble est connu pour respecter des contraintes de doses. Une étude capable
de prendre en compte des distributions de doses dans différentes zones du cœur (plutôt que seulement une dose
moyenne absorbée par le cœur entier) pourra fournir de nouvelles connaissances quant à la localisation des zones du
cœur particulièrement touchées par la radiothérapie du sein [3] et quantifier les liens entre ces doses et les mesures
infracliniques afin de modéliser au mieux le risque cardiaque radio-induit.
Enfin, la relation entre des données dosimétriques précises et la toxicité aux tissus sains est un élément déterminant
dans la possibilité de calculer un risque. Des modèles mathématiques ont été développés depuis quelques années avec
pour objectif d’utiliser des données dosimétrique pour estimer une probabilité de complication : les modèles NTCP
(Normal Tissue Complication Probability) [4]. Dans le cadre de la cardiotoxicité des radiothérapies, ce type de modèle
a néanmoins été peu exploité. En définissant un critère infraclinique de cardiotoxicité radio-induite survenant à court
terme, il sera possible d’appliquer ces méthodes pour connaitre les paramètres prédicteurs de ces complications
infracliniques et in fine pouvoir prédire le risque de complication infraclinique.
Objectifs du stage
En s’appuyant sur une cohorte prospective de patientes traitées par radiothérapie du sein sans chimiothérapie,
l’objectif du stage sera d’analyser le risque de survenue et de progression de début de dégradation de la fonction
myocardique mesurée par échographie de strain en prenant en compte précisément les doses absorbées par le cœur
et ses soustructures ainsi que les facteurs de risques cardiovasculaires des patientes. Un modèle prédictif de toxicité de
la radiothérapie de type NTCP prenant en compte les relations entre tous ces paramètres et qui pourrait offrir un
modèle de risque original pour l’optimisation du risque de maladie cardiovasculaire radio-induites chez les patientes
traitées par radiothérapie du sein sera proposé.
Méthodologie
Le stage s’appuiera sur une cohorte prospective d’une cinquantaine de patientes, atteintes d’un cancer du sein et pour
lesquelles le traitement prévu est une radiothérapie (Avis favorable du CPP SOOM 4, le 3 aout 2015 ID:
CPP2015/66/2015-A00990-69 et ANSM le 7 juillet 2015 Reference: 150873B-12, [5]). Chaque patiente de la cohorte a
été incluse avant la radiothérapie pour un bilan cardiaque initial avant l’irradiation, puis un nouveau bilan cardiaque a
été effectué 6 mois après la radiothérapie. Le bilan cardiaque comprend une description des facteurs de risque
classiques de maladies cardiovasculaire (tabac, cholestérol, …) ainsi qu’une échographie cardiaque pour mesurer
différents indicateurs de la fonction myocardique. De plus, pour chaque patiente une évaluation précise des doses
absorbées par les différentes zones du cœur a été effectuée.
Dans un premier temps une analyse descriptive de tous les paramètres cliniques et biologiques mesurés avant et après
radiothérapie, ainsi qu’une description des doses absorbées par les différentes zones du cœur, sera effectuée. Dans un
second temps, pour étudier l’évolution au cours du temps des mesures continues répétées avant/après radiothérapie
(mesures de strain notamment), des modèles mixtes de régression seront utilisés. Les corrélations entre les mesures
de doses localisées et les mesure de la fonction myocardique seront également étudiées. Enfin, à partir des
occurrences d’événement infracliniques mesurés par l’échocardiographie, un modèle de risque de type NTCP sera
construit en prenant en compte les mesures cliniques, dosimétrique été biologiques les plus pertinentes pour évaluer
le risque individuel de dysfonction cardiaque des patientes. Les analyses pourront être réalisées sous SAS ou R (SAS de
préférence).
1.
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4.
5.
Darby SC, et al: Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. The New England journal of medicine 2013, 368(11):987998.
Erven K, et al.: Subclinical Cardiotoxicity Detected by Strain Rate Imaging up to 14 months After Breast Radiation Therapy. International journal of
radiation oncology, biology, physics 2012.
Moignier A, et al: Dependence of coronary 3-dimensional dose maps on coronary topologies and beam set in breast radiation therapy: a study based on
CT angiographies. International journal of radiation oncology, biology, physics 2014, 89(1):182-190.
Trott KR, et al. Biological mechanisms of normal tissue damage: importance for the design of NTCP models. Radiotherapy and oncology : journal of the
European Society for Therapeutic Radiology and Oncology 2012, 105(1):79-85.
Jacob S, et al: Early detection and prediction of cardiotoxicity after radiation therapy for breast cancer: the BACCARAT prospective cohort study. Radiat
Oncol 2016, 11(1):54.
Encadrant : Sophie Jacob, PhD, épidémiologiste IRSN (Pole Radioprotection de l’Homme, Service de Radiobiologie et
d’Epidémiologie, Laboratoire d’Epidémiologie), en poste à Toulouse.
Ce stage sera encadré par une chercheuse de l’IRSN affectée au sein d’une équipe INSERM d’épidémiologie
cardiovasculaire à Toulouse (INSERM UMR 1027, 37 allées Jules Guesde, TOULOUSE)
Contact : Sophie Jacob, IRSN, [email protected] / [email protected], 06 30 70 47 19
Période du stage : du 1er Mars au 31 Aout 2017
Lieu du stage : Toulouse, dans les locaux de l’INSERM UMR 1027, Equipe 1 Epidémiologie Cardiovasculaire, 37
allées Jules Guesde, 31000 TOULOUSE
Rémunération : gratification fixe de 1200€/mois
Perspectives
Ce stage de master s’intègre dans un programme de recherche de plus grande ampleur sur l’évaluation de la
cardiotoxicité radio-induite après radiothérapie pour le cancer du sein et pourrait se poursuivre par une thèse de
doctorat en épidémiologie à partir de la rentrée 2017.