RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
&
NOTICE
SÉVORANE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SÉVORANE 100%, liquide pour inhalation par vapeur
SÉVORANE Quick Fill 100%, liquide pour inhalation par vapeur
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Sévoflurane 100%
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Liquide pour inhalation par vapeur.
Propriétés:
Sévoflurane est un dérivé fluoré de méthyl isopropyl éther. Sévoflurane est identifié chimiquement comme
fluorométhyl 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorométhyl) éthyl éther et a un poids moléculaire de 200,05.
Sévoflurane possède les propriétés physiques et chimiques suivantes :
Point d'ébullition à 760 mm Hg
Densité à 20°C
Tension de vapeur
(calculée) en mm Hg**
** Equation pour la tension de vapeur (calculée), mm Hg :
Log10Pvap = A+B/T
Où :
A=
B=
T=
Répartition des coéfficients de partage à 37°C :
Sang/Gaz
Eau/Gaz
Huile d'olive/Gaz
Cerveau/Gaz
Coéfficients de partage moyens Composant/Gaz à 25°C pour les polymères utilisés couramment en
applications médicales :
Caoutchouc conducteur
Caoutchouc butyl
Chlorure de polyvinyl
Polyéthylène
58,6°C
1,520-1,525
157 mm Hg à 20°C
197 mm Hg à 25°C
317 mm Hg à 36°C
8,086
-1726,68
°C + 273,16°K
(Kelvin)
0,63-0,69
0,36
47,2-53,9
1,15
14,0
7,7
17,4
1,3
Sévoflurane est non-inflammable et non-explosif, comme défini par les normes de la Commission
Internationale d'Electrotechnique 601-2-13.
Sévoflurane est un liquide transparent et incolore.
Sévoflurane est non-irritant. Il est miscible à l'éthanol, l'éther, le chloroforme et le benzène et est
légèrement soluble dans l'eau.
Dégradation du sévoflurane
Sévoflurane est stable lorsqu'il est conservé dans des conditions d'éclairage normales. S Sévoflurane ne
subit aucune dégradation discernable en présence d'acides forts ou de chaleur.
Sévoflurane n'est pas corrosif pour l'acier inoxydable, le cuivre, l'aluminium, le cuivre nickelé, le cuivre
chromé ou l'alliage cuivre-béryllium.
Une réaction de dégradation peut se produire au contact direct avec des absorbants du CO 2 dans le
circuit d’anesthésie. Lors d’une utilisation avec des absorbeurs frais (conforme aux recommendations), la
dégradation du sévoflurane est minimale, et les produits de dégradation ne sont pas détectables ou
toxiques.
Une dégradation accrue est observée avec une température croissante de l'absorbant, avec un absorbeur
desséché (particulièrement ceux à base d’hydroxide de potassium), avec des concentrations croissantes
de sévoflurane et avec une réduction du débit en gaz frais.
sévofluranepeut subir une dégradation alcaline de deux façons. La première résulte de la perte d’acide
fluorique et la formation de pentafluoroisopropanyl fluoromethylether (mieux connu comme composé A).
La deuxième se produit seulement en présence d’absorbants CO 2 desséchés et entraîne la dissociation
de sévoflurane en hexafluoroisopropanol (HFIP) et formaldéhyde. Le HFIP est inactif, non-génotoxique,
rapidement glucuroné, éliminé, et sa toxicité est comparable au sévoflurane. Le formaldéhyde est un
composant présent pendant des réactions métaboliques normales.
Lors d’une exposition à un absorbant fortement desséché, le formaldéhyde peut dégrader avec formation
de méthanol et de formate. A hautes températures, le formate peut contribuer à la formation de monoxyde
de carbone. Le méthanol peut réagir avec le composé A pour former le composé B, qui peut subir une
perte successive d’acide fluorique pour former les composés C, D et E (voir section 4.4). Avec des
absorbeurs très desséchés, en particulier ceux contenant de l’hydroxide de potassium, on peut assister à
la formation de formaldéhyde, de méthanol, de monoxyde de carbone, du Composé A et éventuellement
de certains de ses produits de dégradation, les Composés B, C, et D.
Dégradation de l’acide de Lewis
SÉVORANE contient au moins 300 ppm d’eau afin de le protéger contre des acides Lewis du milieu
ambiant. D’autres additifs ou stabilisateurs chimiques ne sont pas utilisés.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Sévoflurane est indiqué pour l'induction et le maintien de l'anesthésie générale chez le patient adulte et
pédiatrique pour la chirurgie de patients ambulatoires ou hospitalisés.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
La prémédication doit être sélectionnée en fonction des besoins du patient individuel et selon l’avis de
l’anesthésiste.
Mode d’administration
Le sévoflurane doit être délivré au moyen d'un vaporisateur calibré spécifiquement pour l'usage du
sévoflurane de telle façon que la concentration délivrée puisse être contrôlée avec précision.
Induction :
La posologie doit être individualisée et titrée jusqu'à l'effet désiré selon l'âge du patient et son état
clinique. Un barbiturique à action courte ou un autre agent d'induction intraveineux peut être administré
avant l'inhalation du sévoflurane. Pour l'induction d’une anesthésie par le sévoflurane, des gaz porteurs
tels que l’oxygène seul ou un mélange d’oxygène/protoxyde d'azote peuvent être utilisés. Chez l'adulte
ainsi que l’enfant, des concentrations inhalées jusqu'à 8% de sévoflurane produisent généralement une
anesthésie chirurgicale en moins de 2 minutes.
Maintien :
Une anesthésie chirurgicale peut être maintenue avec des concentrations de 0,5-3% de sévoflurane avec
ou sans utilisation concomitante de protoxyde d'azote.
Les valeurs de M.A.C. (concentrations alvéolaires minimum) pour le sévoflurane décroissent avec l'âge et
l'addition de protoxyde d'azote.
Le tableau ci-dessous indique les valeurs moyennes de M.A.C. pour différents groupes d'âge.
EFFET DE L'AGE SUR LE M.A.C. DE SEVOFLURANE
Age des patients
(années)
0-1 mois*
1mois-<6 mois
6 mois-3 ans
3-12
25
40
60
80
sévoflurane dans
100% d'oxygène
3,3%
3%
2,8%
2,5%
2,6%
2,1%
1,7%
1,4%
sévoflurane dans
65%N2O/ 35%O2 **
Non disponible
Non disponible
2%
Non disponible
1,4%
1,1%
0,9%
0,7%
* Chez les nouveaux-nés à terme. MAC des prématurés n’a pas été determiné.
** Chez les patients pédiatriques de 1-<3ans, on a utilisé 60% N 2O/40% O2
Réveil :
Les temps de réveil sont généralement courts après une anesthésie par le sévoflurane. Il s'ensuit que les
patients peuvent nécessiter un soulagement des douleurs post-opératoires plus précocement.
Personnes âgées :
Comme avec d'autres agents d'inhalation, des concentrations plus faibles de sévoflurane sont
normalement requises pour maintenir l'anesthésie chirurgicale.
Population pédiatrique
Voir tableau 1 pour les valeurs de M.A.C. pour les patients pédiatriques en fonction de l’âge.
4.3 Contre-indications
- Prédisposition génétique connue ou suspectée à l’hyperthermie maligne.
- sensibilité connue ou suspectée au sévoflurane ou à d’autres anesthésiques halogénés (p. ex.
antécédents de troubles de la fonction hépatique, de fièvre, de leucocytose de cause inconnue
et/ou d’éosinophilie après une anesthésie avec l’un de ces agents).
- contre-indication à l’anesthésie générale
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Le sévoflurane peut induire une dépression respiratoire, qui peut être aggravée par une prémédication
narcotique ou d'autres agents provoquant une dépression respiratoire (voir la rubrique 4.5). La fonction
respiratoire doit être surveillée et si nécessaire, assistée.
Le sévoflurane ne peut être administré que par des personnes qualifiées pour l'application d'une
anesthésie générale. Des équipements pour l'intubation, la ventilation artificielle, l'enrichissement en
oxygène et la réanimation circulatoire doivent être immédiatement disponibles.
La concentration de sévoflurane delivrée par un vaporisateur doit être connue de manière exacte. Etant
donné que les anesthésiques volatils diffèrent selon leurs propriétés physiques, le sévoflurane doit être
délivré au moyen d'un vaporisateur calibré spécifiquement pour l'usage du sévoflurane. L’administration
d’une anesthésie générale doit être adaptée en fonction de la réponse individuelle du patient.
L’hypotension et la dépression respiratoire augmentent avec la profondeur de l’anesthésie.
Des cas isolés de prolongation de l’intervalle QT, rarement associé avec torsade de pointes (fatal dans
des cas exceptionnelles) ont été rapportés. La prudence doit être de mise en administrant le sévoflurane
aux patients sensibles.
Des cas isolés d’arythmie ventriculaire ont été rapportés chez des patients pédiatriques souffrant de la
maladie de Pompe (glycogénose de type II de Cori).
La prudence doit être de mise en administrant une anesthésie générale, inclus le sévoflurane, aux
patients ayant une affection mitochondriale.
Troubles hépatiques :
De très rares cas légers, modérés et sévères de dysfonction hépatique postopératoire ou d’hépatite avec
ou sans ictère ont été rapportés au cours de l’expérience post-marketing.
Une évaluation clinique est de rigueur en cas d'utilisation de sévoflurane chez des patients ayant des
affections hépatiques sous-jacentes ou recevant un traitement par des médicaments connus pour induire
une dysfonction hépatique (voir rubrique 4.8).
Il a été rapporté qu’une exposition précédente aux hydrocarbures halogénés, particulièrement si l’interval
est de moins de 3 mois, pourrait augmenter le risque de lésions hépatiques.
Hyperthermie maligne :
Chez les individus prédisposés, les agents anesthésiques par inhalation puissants peuvent déclencher un
état hypermétabolique des muscles squelettiques conduisant à une haute demande en oxygène et au
syndrome clinique connu sous le nom d'hyperthermie maligne. Le syndrome clinique est signalé par une
hypercapnie, et peut inclure une rigidité musculaire, une tachycardie, une tachypnée, une cyanose, des
arythmies et/ou une tension artérielle instable. Certains de ces signes non spécifiques peuvent également
apparaître pendant une anesthésie légère, une hypoxie aiguë, une hypercapnie et une hypovolémie.
Un cas d'hyperthermie maligne a été rapporté dans les études cliniques. En plus, il y a également eu des
rapports d'hyperthermie maligne après la commercialisation, dont certains avec une issue fatale.
Le traitement comprend l'arrêt de l'agent déclenchant (p.e. le sévoflurane), l'administration par voie
intraveineuse de dantrolène sodique (pour des informations supplémentaires concernant la prise en
charge du patient, consultez les informations de prescription du dantrolène sodique par voie
intraveineuse), et la mise en oeuvre d'une thérapie de soutien. Une telle thérapie comprend des efforts
rigoureux pour rétablir la température corporelle à la normale, un support respiratoire et circulatoire selon
les besoins, et la gestion d’anormalités de l'équilibre hydrique, électrolytique et acido-basique. Une
insuffisance rénale peut apparaître ultérieurement et le débit urinaire doit être surveillé et maintenu si
possible.
Hyperkaliémie peropératoire :
L’utilisation d’anesthésiques par inhalation a rarement été associée à une hyperkaliémie, ayant conduit à
des arythmies cardiaques et à des décès chez des enfants pendant la phase post-opératoire. Les patients
les plus vulnérables sont ceux atteints d’une maladie neuro-musculaire latente ou déclarée (en particulier
une dystrophie musculaire type Duchenne). Dans la majorité des cas, l’utilisation concomitante de la
succinylcholine était observée.
Une augmentation des taux de la créatine kinase sérique et, dans quelques cas, un myoglobinurie ont
également été observées chez ces patients. En dépit de la similarité de présentation de l’hyperthermie
maligne, des signes et symptômes de rigidité musculaire ou d’un état hypermétabolique n’ont cependant
pas été observés. Un traitement rapide et énergique de l’hyperkaliémie et des arythmies persistantes est
recommandé, ainsi que l’évaluation de la présence d’une maladie neuromusculaire latente.
Informations générales :
Pendant le maintien de l'anesthésie, l'augmentation de la concentration de sévoflurane produit une
diminution dose-dépendante de la tension artérielle. Une diminution excessive de la tension artérielle peut
être mise en relation avec la profondeur de l'anesthésie et, en de telles circonstances, peut être corrigée
par la diminution de la concentration inhalée de sévoflurane. Une prudence particulière est de rigueur
lorsqu’on détermine la posologie chez des patients présentant une hypovolémie, une hypotension ou tout
autre trouble hémodynamique, p. ex. secondaire à des traitements concomitants.
Comme avec tous les anesthésiques, le maintien de la stabilité hémodynamique est important pour éviter
une ischémie myocardiale chez des patients souffrant de maladie coronarienne.
La reprise de connaissance de l'anesthésie générale doit être prudemment surveillée avant que les
patients ne quittent la salle de réveil.
Bien que l’on observe généralement une reprise de conscience quelques minutes qu’après
l’administration du sévoflurane, l’effet sur la fonction intellectuelle pendant les deux à trois jours qui
suivent l’anesthésie n’a pas été étudié. Comme avec d’autres anesthésiques, de petites modifications de
l’humeur peuvent persister plusieurs jours après l’administration (voir rubrique 4.7).
Remplacement des absorbeurs de CO2 :
Des rares cas d’extrême chaleur, de fumée et/ou d’incendie spontané ont été signalés dans l’appareil
d’anesthésie lorsque le sévoflurane est utilisé avec un absorbeur de CO 2 desséché, particulièrement à
base d’hydroxide de potassium. Dans ces cas, une augmentation anormalement retardée ou une
diminution inattendue de la concentration de sévoflurane inspirée par rapport au réglage du vaporisateur
peut être associée à un échauffement excessif de l’absorbeur de CO 2.
Une réaction exothermique, une dégradation accrue du sévoflurane et une production de produits de
dégradation peut se produire, lorsque l’absorbeur de CO 2 commence à être desséché, par exemple après
une période prolongée d’écoulement de gaz sec au travers de l’absorbeur de CO 2 (voir section
« propriétés »).
Des produits de dégradation de sévoflurane (méthanol, formaldéhyde, monoxyde de carbone, et les
composés A, B, C et D) ont été observés dans le circuit respiratoire d’un appareil d’anesthésie
expérimental, utilisant des absorbeurs CO2 desséchés et des concentrations maximales de sévoflurane
(8%) pendant des périodes prolongées (≥ 2 heures).
Il est connu que les concentrations de
formaldéhyde, observées dans le circuit respiratoire de l’appareil (utilisant de l’hydroxide de sodium
comme absorbeur) peuvent être à l’origine d’une irritation respiratoire légère. La pertinence clinique des
produits de dégradation observés dans le model expérimental extrême n’est pas connue.
Il faut remplacer l’absorbeur de CO2 si l’on suspecte un problème de dessiccation avant l’administration
de sévoflurane. L’indicateur coloré de la plupart des absorbeurs de CO 2 ne change pas nécessairement
suite à la dessiccation. Par conséquent, l’absence de changement de couleur significatif ne doit pas être
considéré comme la garantie d’une hydratation suffisante. Les absorbeurs de CO 2 doivent être remplacés
régulièrement, cela indépendamment de l’état de l’indicateur coloré.
Veillez donc à toujours respecter les règles de bonne pratique clinique en ce qui concerne l’entretien des
appareils d’anesthésie et l’utilisation d’absorbeurs de CO2 :
- Remplacez l’absorbeur de CO2 si vous suspectez un problème de dessiccation ou après une longue
période de non-utilisation. Fermez également tous les vaporisateurs lorsqu’ils ne sont pas utilisés et
coupez l’arrivée de gaz dans l’appareil d’anesthésie à la fin de chaque utilisation clinique ou chaque fois
que l’on prévoit une période prolongée de non-utilisation.
- Contrôlez la corrélation entre le réglage du vaporisateur de sévoflurane et la concentration de
sévoflurane inspirée. Une augmentation anormalement retardée ou une diminution inattendue de la
concentration de sévoflurane inspirée par rapport au réglage du vaporisateur peut être associée à un
chauffage excessif de l’absorbeur de CO2.
- Production d’une extrême chaleur dans l’appareil d’anesthésie suivant un échauffement excessif de
l’absorbeur de CO2 pourrait mener à un échec de l’induction de l’inhalation ou une anesthésie
insuffisamment profonde par le sévoflurane. Irritation des voies respiratoires, désaturation en oxygène,
augmentation de la pression au niveau des voies respiratoires et ventilation difficile, oedème sévère au
niveau des voies respiratoires, érythème et concentration élevée en carboxyhémoglobine a été rapportée.
Si l’on constate une chaleur excessive émanant de l’absorbeur anesthésiologique de CO2, il y a lieu
d’évaluer la situation clinique et d’envisager éventuellement de débrancher le patient du circuit
d’anesthésie.
Insuffisance rénale:
Vu l'expérience clinique limitée avec le sévoflurane chez les patients avec une insuffisance rénale
(créatininémie de >1.5 mg/dL), sa sécurité n'a pas totalement été établie chez ces patients. Par
conséquent, l’utilisation du sévoflurane doit s’effectuer avec prudence chez les patients atteints
d’insuffisance rénale.
Neurochirurgie:
Chez les patients à risque d'une élévation de pression intracrânienne, le sévoflurane sera administré avec
précautions, en combinaison avec des actions de réduction de cette pression, comme par exemple
l'hyperventilation.
Convulsions :
De rares cas de convulsions ont été rapportés en association avec l’utilisation de sévoflurane.
L’utilisation de sévoflurane a été associée à la survenue de convulsions chez des enfants et de jeunes
adultes ainsi que chez des adultes plus âgés ayant ou non des facteurs de prédisposition. Une évaluation
clinique est nécessaire avant l’utilisation de sévoflurane chez les patients présentant un risque de
convulsions. Chez les enfants, limiter la profondeur de l’anesthésie. L’EEG permet d’optimaliser la
détermination de la dose de sévoflurane et aide à éviter le développement d’une activité convulsive chez
les patients prédisposés aux convulsions (voir rubrique 4.4 – Population pédiatrique).
Population pédiatrique :
L’utilisation de sévoflurane a été associée à la survenue de convulsions. Dans de nombreux cas, les
convulsions sont survenues chez des enfants et de jeunes adultes, dès l’âge de 2 mois, et la plupart des
sujets ne présentaient aucun facteur de prédisposition. Une évaluation clinique est de rigueur en cas
d'utilisation de sévoflurane chez des patients pouvant présenter un risque de convulsions (voir rubrique
4.4 – Convulsions).
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Inhibiteurs de la MAO non sélectifs : Risque de crise pendant l'opération. Il est généralement
recommandé d’arrêter le traitement 2 semaines avant l'intervention chirurgicale
Le sévoflurane peut entraîner une hypotension marquée chez les patients traités avec des antagonistes
de calcium, en particulier les dérivés de la dihydropyridine
La prudence doit être de rigueur quand des antagonistes du calcium sont utilisés en association avec des
anesthésiques par inhalation en raison du risque additionnel d'effet inotrope négatif.
L'utilisation concomitante de succinylcholine avec des agents anesthésiques inhalés a été associée à de
rares augmentations des taux sériques de potassium qui ont donné lieu à des arythmies cardiaques et au
décès chez des patients pédiatriques pendant la phase post-opératoire
Le sévoflurane s’est avéré sûr et efficace lorsqu’il est administré en concomitance avec une grande
diversité d’agents couramment utilisés dans des situations chirurgicales, tels que les agents du système
nerveux central, les médicaments du système nerveux végétatif, des spasmolytiques de la musculature
squelettique, les agents anti-infectieux y compris les aminoglycosides, les hormones et les substituts
synthétiques, les dérivés sanguins et les médicaments cardiovasculaires, y compris l’épinéphrine.
Epinéphrine/Adrénaline
Le sévoflurane est similaire à l’isoflurane au niveau de la sensibilisation du myocarde à l’effet
arythmogène de l’adrénaline administrée par voie exogène.
Sympathomimétiques à action indirecte
Il existe un risque d’épisode hypertensif aigu en cas d'utilisation concomitante de sévoflurane et de
sympathomimétiques à action indirecte (amphétamines, éphédrine).
Bêtabloquants
Le sévoflurane peut augmenter les effets inotropes, chronotropes et dromotropes négatifs des
bêtabloquants, par l’intermédiaire d’un blocage des mécanismes de compensation cardiovasculaire.
Vérapamil
Une altération de la conduction auriculo-ventriculaire a été observée en cas d'administration concomitante
de vérapamil et de sévoflurane.
Inducteurs du CYP2E1
Les médicaments et les composés augmentant l’activité de l’isoenzyme CYP2E1 du cytochrome P450,
tels que l’isoniazide et l’alcool, peuvent augmenter le métabolisme du sévoflurane et induire une
augmentation significative des concentrations plasmatiques de fluorure. L’utilisation concomitante de
sévoflurane et d’isoniazide peut potentialiser les effets hépatotoxiques de l’isoniazide.
Millepertuis
Une hypotension sévère et un retard du réveil après une anesthésie par des anesthésiques halogénés en
inhalation ont été rapportés chez des patients recevant un traitement à long terme par du millepertuis.
Barbituriques
L'administration de sévoflurane est compatible avec celle de barbituriques communément utilisés en
pratique chirurgicale.
Benzodiazépines et opioïdes:
Comme pour d'autres anesthésiques volatiles halogénés, les benzodiazépines et les opioïdes sont
susceptibles de diminuer le M.A.C. du sévoflurane. L’administration du sévoflurane est compatible avec
les benzodiazépines et les opioïdes couramment utilisés dans la pratique chirurgicale.
Lorsqu’ils sont associés au sévoflurane, les opioïdes tels que l’alfentanil et le sufentail peuvent induire
une chute synergique de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle et de la fréquence respiratoire.
Protoxyde d'azote
Comme pour d'autres anesthésiques volatiles halogénés, le M.A.C. du sévoflurane est également diminué
lors de l'administration conjointe de protoxyde d'azote. Le M.A.C. équivalent est réduit
d'approximativement 50% chez l'adulte et d'approximativement 25% chez le patient pédiatrique (voir
rubrique 4.2, Maintien.
Agents de blocage neuromusculaire
- Comme d’autres anesthésiques par inhalation, le sévoflurane influence à la fois l’intensité et la durée du
blocage neuromusculaire par les myorelaxants non dépolarisants. Lorsqu’il est utilisé en appoint d’une
anesthésie à base d’alfentanil-N2O, le sévoflurane potentialise le blocage neuromusculaire induit par le
pancuronium, le vécuronium ou l’atracurium. Les ajustements de dose s’appliquant à ces myorelaxants
lorsqu’ils sont administrés en association avec le sévoflurane sont similaires à ceux requis avec
l’isoflurane. L’effet du sévoflurane sur la succinylcholine et sur la durée du blocage neuromusculaire
dépolarisant n’a pas été étudié.
Une réduction posologique des agents de blocage neuromusculaire durant l’induction de l’anesthésie peut
retarder l’apparition de conditions appropriées à l’intubation trachéale ou induire une myorelaxation
inappropriée, car on observe une potentialisation des agents de blocage neuromusculaire quelques
minutes après le début de l’administration du sévoflurane.
Parmi les agents non dépolarisants, les interactions avec le vécuronium, le pancuronium et l’atracurium
ont été étudiées. En l’absence de directives spécifiques : (1) pour l’intubation trachéale, ne pas réduire la
dose de myorelaxants non dépolarisants ; et (2) pendant le maintien de l’anesthésie, il est probable que la
dose de myorelaxants non dépolarisants soit réduite par rapport à celle utilisée durant une anesthésie
N2O/opioïde. L’administration de doses supplémentaires de myorelaxants doit être basée sur la réponse à
la stimulation nerveuse.
Associations déconseillées :
- Sympathomimétiques alpha et bêta (dopamine, adrénaline, noradrénaline) :
Dopamine, adrénaline, noradrénaline, pour action systémique par voie parentérale. Troubles du rythme
ventriculaire graves par augmentation de l’excitabilité cardiaque.
- Sympathomimétique bêta (isoprénaline) :
Troubles du rythme ventriculaire graves (augmentation de l’excitabilité cardiaque).
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi :
- Bêta-bloquants :
Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants (l’inhibition bêtaadrénergique peut être levée durant l’intervention par des bêta-stimulants). En règle générale ne pas
arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l’arrêt brutal. Informer l’anesthésiste de ce
traitement.
- Sympathomimétiques alpha et bêta (dopamine, adrénaline, noradrénaline) :
Adrénaline pour vasoconstriction locale par injections sous-cutanée ou gingivale : limiter l’apport au
volume minimal efficace.
- Sympathomimétiques indirects : amphétamines et dérivés (anorexigènes, psychostimulants), éphédrine
et dérivés :
Poussée hypertensive per-opératoire. En cas d’intervention programmée, il est préférable d’interrompre
le traitement quelques jours avant l’intervention.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Des études sur la reproduction ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses jusqu'à 1 M.A.C. et
n'ont révélé aucune évidence d'effet tératogène dû au sévoflurane. Il n'existe pas d'étude adéquate et
bien contrôlée chez la femme enceinte et le sévoflurane ne doit donc être utilisé chez la femme enceinte
qu'en cas de nécessité absolue.
Travail et accouchement
La sécurité du sévoflurane pour l'anesthésie durant une césarienne a été démontrée dans un essai
clinique, pour la mère ainsi que pour le nourrisson. Il n'existe pas d'étude sur l'emploi du sévoflurane
durant le travail et la délivrance.
Comme les autres agents administrés en inhalation, le sévoflurane a des effets relaxants sur l’utérus, ce
qui s'accompagne d’un risque potentiel d’hémorragies utérines. Une évaluation clinique est de rigueur en
cas d'utilisation de sévoflurane pour une anesthésie en obstétrique.
Allaitement
On ignore si le sévoflurane est excrété dans le lait maternel et l'administration de sévoflurane à la femme
allaitante doit donc être pratiquée avec circonspection.
Fertilité
Des études sur la reproduction ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses jusqu'à 1 M.A.C. et
n'ont révélé aucune évidence de diminution de la fertilité dû au sévoflurane.
4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être avertis que l'accomplissement d'activités requérant de la vigilance telle que
l'utilisation d'un véhicule motorisé ou de machines dangereuses, peut être altéré pendant quelques temps
après l'anesthésie générale (voir rubrique 4.4).
4.8 Effets indésirables
a. Résumé du profil de sécurité
Comme avec tous les anesthésiques d'inhalation puissants, le SEVOFLURANE peut causer une
dépression cardio-respiratoire dose-dépendante. La plupart des effets secondaires sont légers à modérés
et sont passagers. Nausées, vomissements et délires ont été observés pendant la période postopératoire. Ce sont des suites fréquentes d'interventions chirurgicales et d'une anesthésie générale qui
peuvent être dues aux anesthésiques d'inhalation, à d'autres substances administrées pendant ou après
l'intervention et à la réaction du patient à l'intervention chirurgicale.
Les effets secondaires rapportés le plus fréquents étaient:
Chez les adultes: hypotension, nausées et vomissements;
Chez les patients âgés: bradycardie, hypotension et nausées;
Chez les patients pédiatriques: agitation, toux, vomissements et nausées.
b. Résumé des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables observés lors des études cliniques ou après la commercialisation, et présentant
une relation de causalité éventuelle avec le sévoflurane sont présentés dans le tableau ci-dessous par
système d’organe en terminologie MedDRA, et par fréquence. L’échelle de fréquence suivante est
utilisée : très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); peu fréquents (≥ 1/1000 à < 1/100) ;
rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rares (<1/10,000), rapports isolés inclus. Depuis la commercialisation
du sévoflurane, des effets indésirables ont été rapportés de manière volontaire par une population pour
laquelle le niveau d’exposition n’est pas connu. Pour cette raison, il n’est pas possible d’estimer
l’incidence de ces effets indésirables et la fréquence est « indéterminée». Le type, la sévérité et la
fréquence des effets secondaires observés chez les patients sous sévoflurane dans les études cliniques
étaient comparables à ceux observés chez les patients ayant reçu le médicament de référence.
Données relatives aux effets secondaires émanant des essais cliniques ou de l’e xpérience après
la commercialisation :
Effets indésirables observés le plus fréquemment dans les études cliniques avec le
sévoflurane, et après la commercialisation
Classes de systèmes
Fréquence
Effets indésirables
d’organes
Affections
du
système Indéterminée
Réaction anaphylactique 1
immunitaire
Réaction anaphylactoïde
Hypersensibilité 1
Affections psychiatriques
Très fréquents
Agitation
Affections
du
nerveux
système
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Fréquents
Fréquents
Délires
Somnolence
Etourdissements
Céphalées
Indéterminée
Convulsion 2, 3
Dystonie
Très fréquents
Bradycardie
Fréquents
Tachycardie
Peu fréquents
Bloc auriculo-ventriculaire complet
Indéterminée
Très fréquents
Arrêt cardiaque 4, Allongement de l’intervalle
QT associé à des torsades.
Hypotension
Fréquents
Hypertension
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Très fréquents
Toux
Fréquents
Affection respiratoire
Laryngospasme
Indéterminée
Bronchospasme
Dyspnée 1
Sifflement respiratoire 1
Très fréquents
Nausées
Vomissements
Fréquents
Hypersécrétion salivaire
Affections hépatobiliaires
Indéterminée
Hépatite 1, 2
Insuffisance hépatique 1, 2
Nécrose hépatique 1, 2
Affections de la peau et du
tissus sous-cutané
Indéterminée
Prurite
Rash 1
Urticaire
Eruption cutanée
Gonflement du visage 1
Eczéma aigu 1
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Fréquents
Frissons
Pyrexie
Indéterminée
Angoisse thoracique 1
Hyperthermie maligne 1, 2
Investigations
Fréquents
Lésions, intoxications et
complications liées aux
procédures
Fréquents
Glycémie anormale
Tests de fonction hépatique anormaux 5
Nombre de globules blanches anormal
Elévation du fluor 1
Hypothermie
Affections gastro-intestinales
Voir rubrique 4.8 (c)
Voir rubrique 4.4
3
Voir rubrique 4.8 (d)
4 De rares cas d'arrêt cardiaque ont été rapportés après commercialisation avec l'usage de
Sevoflurane
5 Des cas occasionnels de perturbations transitoires des tests de fonction hépatique ont été
rapportés avec le SEVOFLURANE et les agents de référence.
1
2
c. Description d’effets indésirables sélectionnés
Une élévation transitoire du taux sérique de fluor inorganique peut se produire durant et après
l'anesthésie par le SEVOFLURANE. Les concentrations de fluor inorganique atteignent généralement leur
maximum endéans les 2 heures suivant la fin de l'anesthésie et retournent endéans les 48 heures à leurs
taux pré-opératoires. Durant les essais cliniques, les concentrations élevées de fluor n'étaient pas
associées à une détérioration de la fonction rénale.
De rares cas d’hépatite postopératoire sont survenus. De plus, pendant l’expérience post-marketing, de
rares cas d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés en association avec
l’utilisation d’anesthésiques volatiles puissants, y compris le sévoflurane. Néanmoins, l’incidence réelle et
le lien existant entre le traitement par sévoflurane et ces effets n’ont pas pu être établis avec certitude
(voir rubrique 4.4).
De rares cas d’hypersensibilité (par exemple eczéma aigu, rash, dyspnée, sifflement respiratoire,
angoisse thoracique, gonflement du visage ou réaction anaphylactique) ont été rapportés,
particulièrement en association à une exposition professionnelle à long terme aux agents anesthésiques
par inhalation, sévoflurane inclus.
Chez les individus prédisposés, les agents anesthésiques par inhalation puissants peuvent déclencher un
état hypermétabolique des muscles squelettiques conduisant à une haute demande en oxygène et au
syndrome clinique connu sous le nom d'hyperthermie maligne (voir rubrique 4.4).
d. Population pédiatrique
L’utilisation de sévoflurane a été associée à la survenue de convulsions. Dans de nombreux cas, les
convulsions sont survenues chez des enfants et de jeunes adultes, dès l’âge de 2 mois, et la plupart des
sujets ne présentaient aucun facteur de prédisposition. Une évaluation clinique est de rigueur en cas
d'utilisation de sévoflurane chez des patients pouvant présentant un risque de convulsions (voir rubrique
4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via :
Belgique
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
EUROSTATION II
Place Victor Horta, 40/ 40
B-1060 Bruxelles
Site internet: www.afmps.be
e-mail: [email protected]
Luxembourg
Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments
Villa Louvigny – Allée Marconi
L-2120 Luxembourg
Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html
4.9 Surdosage
En cas de surdosage, on prendra les mesures suivantes : Arrêt de l'administration du médicament,
intubation, ventilation assistée ou contrôlée à l'oxygène pur et maintien d'une fonction cardiovasculaire
adéquate.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Anesthésiques généraux
code ATC : N01 A B08
Chez différentes variétés d'espèces animales, et chez l'homme, il a été démontré que le SEVOFLURANE
est un agent non-irritant et d'action rapide. L'administration a été associée à une perte de conscience
rapide et en douceur durant l'induction par inhalation et à une reprise de conscience rapide après l'arrêt
de l'anesthésie.
L'induction s'effectue avec un minimum d'excitation ou de signes d'irritation des voies respiratoires
supérieures, aucune évidence de sécrétions excessives de l'arbre trachéobronchial et aucune évidence
de stimulation du système nerveux central. Dans les études pédiatriques au cours desquelles une
induction au masque a été pratiquée, l'incidence de toux était significativement inférieure avec
SEVOFLURANE qu'avec l'halothane.
Comme les autres anesthésiques par inhalation puissants, SEVOFLURANE déprime la fonction
respiratoire et la pression sanguine d'une manière dose-dépendante.
Chez le chien et l'homme, le seuil arythmogène induit par l'adrénaline pour le SEVOFLURANE était
comparable à celui de l'isoflurane et supérieur à celui de l'halothane. Les études chez le chien ont
démontré que le SEVOFLURANE ne réduit pas la perfusion collatérale du myocarde. Lors des études
cliniques, l'incidence d'ischémie et d'infarctus du myocarde chez les patients à risque d'ischémie
myocardique était comparable entre le SEVOFLURANE et l'isoflurane.
Des études chez l'animal ont montré que le flux sanguin régional (par ex. les circulations hépatiques,
rénales, cérébrales) est bien conservé avec le SEVOFLURANE. Lors des études chez l'animal (chien,
lapin) et des études cliniques, les variations neurohémodynamiques (pression intracranienne, flux sanguin
cérébral/vitesse de flux sanguin, taux métabolique cérébral pour l'oxygène et pression de perfusion
cérébrale) étaient comparables entre le SEVOFLURANE et l'isoflurane. Le SEVOFLURANE a un effet
minime sur la P.I.C. (pression intra-cranienne) et préserve la réponse au CO 2.
Le SEVOFLURANE n'affecte pas la capacité de concentration rénale, même après une exposition
prolongée à l'anesthésique d'approximativement 9 heures.
Concentration alvéolaire minimale
La concentration alvéolaire minimale (CAM) est la concentration à laquelle 50% de la population testée ne
réagit pas en réponse à un stimulus unique ou à une incision cutanée. Pour consulter les équivalents de
CAM pour le sévoflurane pour divers groupes d’âge, veuillez vous rapporter à la rubrique POSOLOGIE
ET MODE D’ADMINISTRATION.
La CAM du sévoflurane dans l’oxygène a été établie à 2,05% pour un adulte de 40 ans. Comme avec les
autres halogènes, la CAM diminue avec l’âge ainsi qu’en cas d’ajout d’oxyde nitreux.
DESCRIPTION DES ÉTUDES CLINIQUES
Efficacité
De nombreuses études cliniques ont été menées avec le sévoflurane utilisé en tant qu’anesthésique chez
les patients pédiatriques et adultes. Les résultats ont montré que le sévoflurane assure une induction
rapide et en douceur de l'anesthésie, ainsi qu’une émergence rapide de l’anesthésie.
Par rapport aux médicaments de référence, le sévoflurane a été associé à des délais d’induction plus
rapides et à des événements de récupération tels qu’émergence, réponse aux commandes et orientation.
Anesthésie chez l’adulte
Induction au masque
Dans les études menées chez les adultes et utilisant l’induction au masque, le sévoflurane s’est avéré
assurer une induction rapide et en douceur de l'anesthésie.
Maintien
Dans 3 études menées auprès de patients externes et 25 études menées auprès de patients hospitalisés
incluant au total 3591 patients adultes (2022 sous sévoflurane, 1196 sous isoflurane, 111 sous enflurane,
262 sous propofol), le sévoflurane s’est avéré être un agent efficace pour le maintien de l’anesthésie.
Le sévoflurane s’est avéré être un agent approprié dans les contextes suivants : neurochirurgie,
césariennes, les patients subissant un pontage aorto-coronarien (CABG) et patients non cardiaques
exposés à un risque d’ischémie myocardique.
Anesthésie pédiatrique
Dans deux études menées auprès de patients externes et trois études menées auprès de patients
hospitalisés incluant au total 1498 patients adultes (837 sous sévoflurane, 661 sous halothane), le
sévoflurane s’est avéré être un agent efficace pour l’induction et le maintien de l’anesthésie.
Induction au masque
Dans les études pédiatriques utilisant l’induction au masque, le délai d’induction était statistiquement
significativement plus court et l’incidence de toux était statistiquement significativement plus faible avec le
sévoflurane qu’avec l’halothane.
Tolérance
Des études cliniques ont été conduites dans une grande diversité de populations de patients (enfants,
adultes, sujets âgés, insuffisants rénaux, insuffisants hépatiques, sujets obèses, patients subissant un
pontage cardiaque, patients traités par aminoglycosides ou inducteurs métaboliques, patients subissant
des chirurgies répétées, patients subissant des chirurgies de ≥ 6 heures). Les résultats des évaluations
des paramètres de laboratoire (p. ex., SGPT, SGOT, phosphatase alcaline, bilirubine totale, créatinine
sérique, azote uréique sanguin) ainsi que l’incidence des effets indésirables liés à la fonction hépatique et
rénale, telle que rapportée par l’investigateur, ont montré que le sévoflurane n’exerçait pas d’effet
cliniquement significatif sur la fonction hépatique ou rénale et n’exacerbait pas une insuffisance rénale ou
hépatique préexistante dans ces populations de patients (voir rubriques 4.4 et 4.8). Ces études
démontrent également qu’il n’existe aucune différence statistiquement significative entre le sévoflurane et
les agents de référence en termes de proportions de patients présentant des modifications dans un
quelconque paramètre chimique clinique.
L’impact sur la fonction rénale était comparable entre le sévoflurane et les agents de référence, entre les
types de circuits d’anesthésie, entre les différents débits et entre les patients présentant ou non des
concentrations de fluorure inorganique ≥ 50 µm.
Dans les études comparatives, l’incidence de dysfonction rénale était < 1% tant pour le sévoflurane
(0,17%) que pour les agents de référence (0,22% ; isoflurane, halothane, enflurane, propofol). L’incidence
globale correspond à celle d’une population chirurgicale générale. Dans tous les cas, il existait une autre
cause ou une explication plausible pouvant rendre compte de la dysfonction rénale.
Insuffisants hépatiques
Dans les études cliniques, le sévoflurane était efficace et bien toléré lorsqu’il était utilisé en tant qu’agent
principal pour le maintien de l’anesthésie chez les patients présentant une altération de la fonction
hépatique de classes Child-Pugh A et B, et le sévoflurane n’exacerbait pas une insuffisance hépatique
préexistante.
Pour les effets indésirables hépatiques observés au cours de l’expérience post-marketing, voir rubriques
4.4 et 4.8
Insuffisants rénaux
Le sévoflurane a été évalué chez les patients insuffisants rénaux présentant une créatinine sérique initiale
≥1,5 mg/dl (130 µmole/L). Au vu de l’incidence et de l’ampleur des modifications des concentrations de
créatinine sérique, le sévoflurane n’a pas induit de nouvelle détérioration de la fonction rénale.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La faible solubilité du SEVOFLURANE dans le sang suggère que les concentrations alvéolaires
s'accroissent rapidement à l'induction et décroissent rapidement à l'arrêt de l'agent inhalé. Ceci a été
confirmé dans une étude clinique où les concentrations à l'inspiration et à l'expiration (F i et FA) ont été
mesurées. La valeur FA/Fi (washin) à 30 minutes pour le SEVOFLURANE était de 0,85. La valeur
FA/FAO(washout) à 5 minutes était de 0,15.
Distribution
Les effets du sévoflurane sur le déplacement de médicaments liés aux protéines sériques et tissulaires
n’ont pas été étudiés. D’autres anesthésiques volatils fluorés ont montré qu’ils déplaçaient des
médicaments liés aux protéines sériques et tissulaires in vitro. La portée clinique de ces données n’a pas
été établie. Les études cliniques n’ont montré aucun effet indésirable lorsque le sévoflurane est
administré aux patients qui prennent des médicaments fortement liés et présentant un faible volume de
distribution (p. ex. phénytoïne).
L’élimination pulmonaire rapide du sévoflurane réduit au minimum la quantité d’anesthésique pouvant être
métabolisée.Chez l'homme <5% du SEVOFLURANE absorbé est métabolisé en hexafluoroisopropanol
(HFIP) avec libération de fluor inorganique et de dioxyde de carbone (ou d'un fragment à un carbone).
Une fois formé le HFIP est rapidement conjugué à l'acide glucuronique et est éliminé. Aucune autre voie
métabolique n'a été identifiée pour le SEVOFLURANE. Le SEVOFLURANE est un anesthésique volatil
fluoré qui n’est pas métabolisé en acide trifluoroacétique.
Les concentrations d’ions fluorure dépendent de la durée de l’anesthésie, de la concentration de
sévoflurane administrée et de la composition du mélange de gaz anesthésique.
Les barbituriques ne provoquent pas la défluorisation du SEVOFLURANE.
Environ 7% des adultes chez lesquels les taux de fluorure inorganique ont été mesurés dans le cadre du
Programme clinique d’Abbott ont présenté des concentrations supérieures à 50 µM ; aucun effet
cliniquement significatif n’a été observé sur la fonction rénale chez aucun de ces sujets (voir rubrique 4.5,
Inducteurs du CYP2E1).
5.3 Données de sécurité préclinique
Sévoflurane n’a pas eu de toxicité organique spécifique aussi bien lors d’étude de toxicité unique ou
répétée.
L’étude de reproduction démontre que Sevoflurane n’a pas d’effet significatif sur la capacité de
reproduction des mâles ou femelles à des concentrations d’exposition pouvant atteindre 1.0 MAC (2.2%).
Des études sur le développement chez les rats démontrent que Sevoflurane n’est pas tératogène.
Des études approfondies de mutagénicité in vivo et in vitro démontre que Sévoflurane n’est pas
mutagène. Aucune étude de carcinogènicité n’a été effectuée.
Composé A
Le Composé A est un produit de dégradation du Sévoflurane, généré par l’absorbeur de CO 2. Les études
de toxicité conduites chez le rat ont démontré que le Composé A est associé à des lésions rénales
réversibles, dépendant de la concentration et la durée de l’exposition. Le seuil d’altération des paramètres
urinaires et cliniques indicatif des modifications rénales était de 100 ppm. Les lésions histologiques
étaient toutes réversibles.
En milieu clinique, la concentration la plus élevée de Composé A dans le circuit d’anesthésie comprenant
de la chaux sodée comme absorbeur de CO2 était de 15 ppm chez l'enfant et de 32 ppm chez l'adulte.
Dans les systèmes utilisant Baralyme® comme absorbeur de CO2, des concentrations pouvant atteindre
61 ppm ont été observées.
Le seuil de toxicité pour le Composé A chez les humains n’a pas été établi.
Bien que l'exposition au Sévoflurane dans les systèmes à faible débit est limité, il n'existe aucune preuve
d'insuffisance rénale due au composé A.
Composé B
En milieu clinique, la concentration de Composé B décelée dans le circuit d’anesthésie n’a pas dépassé
1,5 ppm. L’exposition par inhalation au Composé B à des concentrations pouvant atteindre 2400 ppm
(0,24%) pendant trois heures n’a donné lieu à aucun effet indésirable sur les paramètres rénaux ni sur
l’histologie tissulaire chez le rat.
Le composé B n’est pas mutagène dans un essai de mutation réverse (test d’Ames).
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Pas d’excipients.
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
- Sévorane 100% : Flacon en PEN de 250 ml avec bouchon à visser "Roll-on-pilfer-proof"
- Sévorane Quick Fill 100% : Flacon en PEN de 250 ml avec système de connection "Quick Fill"
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d’exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ABBVIE S.A./N.V.
Avenue Einstein 14
B-1300 WAVRE
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sévorane 100 %, liquide pour inhalation par vapeur - BE186812
Sévorane Quick Fill 100 %, liquide pour inhalation par vapeur - BE177816
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
A . Date de première autorisation
SÉVORANE Quick Fill 100%: 27/10/1997
SÉVORANE 100%: 25/09/1996
B. Date de dernier renouvellement:
SÉVORANE Quick Fill 100%: 13/12/2011
SÉVORANE 100%: 13/12/2011
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Mode de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale
Date de l’approbation : 11/2015
***