LES ANTI-ÉPILEPTIQUES : PLAN A – ÉPILEPSIES : A1 – HISTORIQUE A2 – CLASSIFICATION A3 – CAUSES A4 – MÉCANISMES CELLULAIRES et MOLÉCULAIRES A5 – ÉVOLUTION et PRONOSTIC B – MÉDICAMENTS ANTI-ÉPILEPTIQUES : B1 – HISTORIQUE B2 – CLASSIFICATION B3 – FORMULE GÉNÉRALE et RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ B4 – COMPOSÉS UTILISÉS EN THÉRAPEUTIQUE B4 - 1 – AC CONVENTIONNELS (1ère GÉNÉRATION) : a) Phénytoïne, Carbamazépine, A.valproïque b) Benzodiazépines, Phénobarbital c) Éthosuximide B4 - 2 – NOUVEAUX AC (2ème génération) : a) Felbamate, Oxcarbazépine, Lamotrigine b) Vigabatrin, Gabapentine,Tiagabine c) Topiramate C – EFFETS INDÉSIRABLES D – CONCLUSION : PERSPECTIVES d’AVENIR A - LES ÉPILEPSIES A1 – HISTORIQUE A2 – CLASSIFICATION les neurones = cellules qui communiquent entre-elles par des micro courants électriques RAPPELS : la crise épileptique = résultat de décharges électriques excessives soudaines dans un groupe de neurones brèves peuvent se produire dans différentes parties du cerveau manifestations cliniques variables fonction de la localisation la fonction des cellules touchées PPoouurr ccoom mpprreennddrree lleess iinnddiiccaattiioonnss ddeess AA..C C,, iill eesstt iim mppoorrttaanntt ddee ccoonnnnaaîîttrree llaa ccllaassssiiffiiccaattiioonn iinntteerrnnaattiioonnaallee ddeess ééppiilleeppssiieess a) Les CRISES PARTIELLES ou FOCALES (60% des épilepsies) : Certaines parties du cerveau sont atteintes Symptômes en rapport avec les fonctions du cortex cérébral intéressé par la décharge épileptique : Simples (sans modification de l’état de conscience) ou complexes (altération de l’état de conscience, soit immédiate, soit secondaire) Caractérisées par des mouvements musculaires répétitifs avec altération des 5 sens Peuvent rester localisées ou s'étendre à l'ensemble du cerveau. b) Les CRISES GÉNÉRALISÉES : la décharge paroxystique intéresse les 2 hémisphères cérébraux Crises Non Convulsives : absences ou crises de Petit Mal, absences atypiques Crises Convulsives : crises cloniques/ myocloniques, toniques, atoniques, crise tonico-clonique (GRAND MAL) L'état de mal épileptique corrrespond à un état de crises permanentes A3 – CAUSES : voir cours pharmaco A4 – MÉCANISMES CELLULAIRES et MOLÉCULAIRES : Les phénomènes convulsifs résultent d’une rupture d’équilibre entre des médiateurs stimulants et inhibiteurs : éléments stimulants : médiateurs adrénergiques / cholinergiques / acide glutamique [HOOC-(CH2)2-CH (NH2)-COOH] éléments inhibiteurs : sérotonine / glycine / GABA [acide -aminobutyrique = H2N-(CH2)3-COOH] les médicaments peuvent réduire l'hyperexcitabilité neuronale en agissant sur le(s) mécanismes dont elle résulte : - soit en augmentant le tonus inhibiteur (dépendant de l'acide -aminobutyrique) - soit en diminuant l'influx excitateur (dépendant du glutamate) Au plan cellulaire : 3 mécanismes de base sont reconnus : - modulation des canaux ioniques potentiel-dépendants (Na+, Ca2+, K+), - augmentation de la neurotransmission inhibitrice médiée par le GABA, - blocage de la neurotransmission excitatrice médiée par le glutamate Au niveau du GABA ? CRISES ? TRAITEMENT ? quand le GABA ne remplit pas correctement sa fonction quand déficit en GABA (d’où chronicité des décharges dans un site neuronal quelconque) utiliser des molécules qui l’action de GABA augmenter la concentration en GABA dans la région concernée 1) inhiber la GABA-transaminase : NH2 (CH2 )3 COOH GABA 2) stimuler la GABA-décarboxylase : NH2 A.Glutamique CH (CH2 )2 COOH gaba transaminase A.Glutamique NH2 CH (CH2 )2 COOH COOH COOH vitamine B 6 dépendante NH2 (CH2 )3 GABA COOH NH2 (CH2)3 COOH GABA A.Glutamique NH2 CH (CH2)2 gaba transaminase COOH COOH Sous l’action de la GABATRANSAMINASE, le GABA se transforme en Acide Glutamique qui se convertit à son tour en Aldéhyde Hémosuccunique A.Glutamique H2 N CH (CH2 )2 COOH OH décarboxylation métabolique CO2 H2 N COOH O = CH (CH2 )2 COOH Aldéhyde hémosuccinique + NH3 H + H O (H .. C (CH2 )2 N H CH2 (CH2 )2 COOH désamination oxydative COOH B - LES MÉDICAMENTS ANTI-ÉPILEPTIQUES B1 – HISTORIQUE : B2 – CLASSIFICATION : Pas de classification officielle des anti-épileptiques : classement selon leur structure chimique (inadapté aux nouvelles molécules de structures diverses) - composés pentagonaux - composés azépiniques - composés pyrimidiques - dérivés de l’acide valproïque ? dérivés du GABA ? classement en fonction du mécanisme d’action reconnu comme prédominant - les sodiques - les GABAergiques ou GABAmimétiques - les glutamatergiques - les calciques ère classement actuel en 3 grands groupes les AC conventionnels ( 1 génération les nouveaux AC de 2ème génération les AC de 3ème génération (2000) But de ces nouveaux produits : Diminuer les 25% d'épilepsies pharmacorésistantes, vouées à la chirurgie B3 – FORMULE GÉNÉRALE des AC et RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ : O H 6 C R5 R5 ' N1 RELATIONS STRUCTURE ACTIVITÉ des ANTI-ÉPILEPTIQUES de 1ère génération O C 5 C 2 1,2,3,4,5,6, = phénobarbital (cyclisé) 1,2,3,4,5 = phénytoïne (cyclisé) 2,3,4,5,6 = éthosuximide (cyclisé) C 4 O 3 = cycle hexagonal = cycle pentagonal (- C 6 ) = cycle pentagonal (-N 1) N R3 La séquence chimique – CO (2) – NH (3) – CO (4) – C(5) commune et indispensable Pour les nouvelles molécules (CMZ, BZD) séquence réduite à [ – CO – NH – ] plus très spécifique Positions et substitutions + ou – responsables des propriétés pharmacodynamiques des composés de 1ère génération position 5 = position 4 = position 3 = position 2 = un groupe phényle (phénytoïne, phénobarbital) est important mais non indispensable (éthosuximide) les chaînes alcoylées font perdre l’activité un carbonyle augmente l’activité la N-méthylation est défavorable un groupe réactif ne semble pas essentiel, mais un carbonyle contribue à une meilleure efficacité Pour les produits récents : peu d’éléments de relations structure activité 1) R1 R2 CH C NH a O psychotrope = sédatif b c R1 R2 2) CH C NH a activité si R 1,R2 ramifié (chaîne carbonée de 4 à 10 C avec un optimum fixé à 7) b c O 3) cyclisation activité hypnotique 4) FORMULE GÉNÉRALE O FORME CYCLIQUE NH C R1 C R2 c a FONCTION AMIDE LACTONE b si a = CO et b = NH O CYCLE PYRIMIDIQUE R1 R2 si c = CO O R1 R2 C C NH C C O NH FAMILLE des URÉIDES C NH c si c supprimé O O C C R1 R2 NH CO TRIONES (BARBITURIQUES) C NH O C NH IMIDAZOLIDINES DIONES ( HYDANTOÏNES) si b = NH et = O O O NH C C R1 R2 C O OXAZOLIDINES DIONES si b = NH et = CH 2 O C NH O C R1 CH2 R2 C PYRROZOLIDINES DIONES (SUCCINIMIDES) SSTTRRU UC CTTU URREE dduu N NO OYYAAU UH HÉÉTTÉÉRRO OC CYYC CLLIIQ QU UEE ddeess AAN NTTII--C CO ON NVVU ULLSSIIVVAAN NTTSS R1 N3 = si = R2 C O = C4 si 5 2 C O NH C=O dérivés des BARBITURIQUES NH si = O si = CH2 si = si pas dérivés de l'HYDANTOINE CH2 CH2 dérivés des OXAZOLIDINEDIONES dérivés des SUCCINIMIDES dérivés des GLUTARIMIDES et NH2 (N lié à C2) dérivés des ACÉTYLURÉES C CAARRAAC CTTÈÈRREESS PPH HYYSSIIC CO O--C CH HIIM MIIQ QU UEESS ddeess AAN NTTII--C CO ON NVVU ULLSSIIVVAAN NTTSS La solubilité dans l’eau des AC en présence d’hydroxydes alcalins est due à la possibilité de la molécule de se trouver sous forme énolique « lactime » : tautomérisation du groupe C = O en C – OH (grâce au proton mobile à l’azote par effet électro-attracteur des carbonyles voisins) les AC sont dans l’ensemble des molécules lipophiles ONa O C6 H5 C6 H5 C4 C NH 3 5 FOSPHÉNYTOÏNE sodique : ( PRODILANTIN® ) O DIHYDAN ® 2C O DILANTIN® : SEL SODIQUE NH CH2 OH O P OH (reste dihydrophosphoryloxo-méthyl sur N PHÉNYTOINE 5,5-diphényl-2,4-imidazolidinedione 3) SYNTHÈSE de la PHÉNYTOÏNE 2 C6 H5 CO H Benzaldéhyde C6 H5 C6 H5 C O C O benzoïnation KCN (condensation) - H H O OH C6 H5 C6 H5 O C C C6 H5 H OH H C6 H5 C C6 H5 C OH Acide Benzylique + H O O OH N C=O H CHOH C O Benzoïne N Urée C6 H5 par HNO3 C6 H5 C O O C C6 H5 HO C=O Benzile C6 H5 C=O transposition benzylique en milieu aqueux en présence d'une base - attaque nucléophile condensation à chaud milieu alcalin (CH3 CO)2 O C6 H5 oxydation + 2 H2 O O C6 H5 C6 H5 C C NH O C NH PHÉNYTOÏNE O C C6 H5 NH C C6 H5 O O C C6 H5 NH C6 H5 5,5-diphénylimidazolidine-2,4-dione N C C OH C NH 2-hydroxy-5,5-diphényl-1 H-imidazol-4(5 H)-one Équilibre tautomérique de la molécule de Phénytoïne Condensation par le Cyanure : C6 H5 H C6 H5 CN - HO O C6 H5 C6 H5 O- -O C6 H5 C6 H5 HO CN C6 H5 OH - H O OH C6 H5 CN C6 H5 C6 H5 O- H C6 H5 - H+ CN CN prototropie H H HO H + CN H O HO C6 H5 - CN C6 H 5 C C6 H 5 O C O + H + O -, H N + C6 H 5 C O C6 H5 C H O- O + OH Benzoïne H HNO3 O N + OH C6 H5 C C6 H5 C + H O O + -2H H O- C6 H 5 C C6 H5 C O- , O- N O - O- N + O OH OH C6 H 5 C6 H 5 C O C C6 H 5 C C6 H5 C O - + HO N O- N H + HO HO N O- O- OH O puis transformation de l'ion sortant en NO O- O- O 2: - H2 O O N O O- CH = CH 10 CARBAMAZÉPINE 11 N ® TÉGRÉTOL 5H-dibenz [b,f] azépine-5-carboxamide 5-carbamoyl- 5 H-dibenz [b,f] azépine 5 O=C NH2 10 9 11 f 6 1 b N5 4 H 5H-dibenz [b,f] azépine (iminostilbène) O C - CH2 11 10 OXCARBAZÉPINE N ® TRILEPTAL 5 O=C CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 NH2 10,11-dihydro-10-oxo- 5H-dibenz [b,f] azépine-5-carboxamide DÉPAKINE ® CH COOH Na ACIDE VALPROÏQUE (dipropylacétate de sodium) ® DÉPAKINE CHRONO (ac.valproïque + valproate de sodium) (1 seule prise/jour) MICROPAKINE ® (granulés forme LP) enfants CH3 N - CO 1 7 Cl 5 C 2 4 N C6 H5 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-2 3CH2 DIAZÉPAM Molécule très liposoluble VALIUM ® barrière hémato-méningée barrière placentaire H-1,4-benzodiazépin-2-one NH - CO 1 7 O2 N 2 5 C 4 3CH2 N Cl CLONAZÉPAM RIVOTRIL ® 7-nitro-5-(2-chlorophényl)-3 H-1,4-benzodiazépin-2(1 H)-one PHÉNOBARBITAL O C2 NH CO NH CO 4 6 C 5 C2H5 GARDÉNAL ® , APAROXAL® C6H5 ALEPSAL ® (caféine+phénobarbital) (5-éthyl-5-phényl-2,4,6(1 H, 3H, 5H)-pyrimidinetrione) Ag O C NH NH CO C C2 H5 + 2 C6 H5 CO pyridine AgNO3 O C N N CO CO C2 H5 C C6 H5 Ag + 2 HNO3 PRÉPARATION du PHÉNOBARBITAL : C6 H5 - CH2 - Cl chlorure de benzyle KCN SN KCl + C6 H5 - CH2 - C CH C C6 H5 - CH2 - COOH acide phénylacétique estérification ester phényléthylacétique ( chauffage ) COOEt décarbonylation - CO COOEt C6 H5 - 1) EtO Na + COOEt CH COOEt 2) C 2 H5 Br + condensation avec l'urée : C6 H5 C C2 H5 COOEt COOEt + C 2 H5 OH (chauffage) C6 H5 - CH2 - COOC2 H5 réaction de Claisen O = C - O Et O hydrolyse acide 1) EtONa 2) Synthèse oxalo-acétique (avec l'oxalate d'éthyle) O = C - O Et ester cétonique N nitrile correspondant [ C6H5 - CH - COOC2H5 ] C6 H5 + H3 O+ NH2 NH2 C = O H O N 5 1 ÉTHOSUXIMIDE O 2 3 C ZARONTIN ® CH3 C2 H5 3-éthyl-3-méthyl-2,5-pyrrolidinedione O CH CH2OCNH2 FELBAMATE CH2 OCNH2 TALOXA® 2-phényl-1,3-propanediol dicarbamate O LAMOTRIGINE : Cl 3 2 Cl N 6 Classe chimique = triazine 1 5 4 LAMICTAL ® N 2 3 NH2 N 6-(2,3-dichlorophényl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine NH2 (usage hospitalier) VIGABATRINE H2 C SABRIL ® CH2 C CH2 NEURONTIN ® COOH COOH acide 1-(aminoéthyl)-cyclohexane acétique ( molécule très liposoluble) TIAGABINE H3 C GABITRIL ® TOPIRAMATE S O N O C EPITOMAX® O C O H N S CH3 H3 C H3 C (CH2)2 CH NH2 vinyl GABA = acide 4-amino-5-hexènoïque H2 N GABAPENTINE CH COOH acide nipécotique CH3 CH3 O O S O COOH NH2 O 2,3:4,5-di- O-isopropylydène- -D-fructopyranose sulfamate C - EFFETS INDÉSIRABLES Les anti-épileptiques peuvent entraîner de nombreux effets secondaires, parmi lesquels on peut distinguer : des manifestations d’intolérances précoces le plus souvent transitoires, disparaissant au bout de 15 jours de traitement, des signes de surdosage( cédant à une réduction de posologie) des signes de toxicité chronique des manifestations d’hypersensibilité imprévisibles survenant chez un petit nombre de sujets prédisposés Certains effets ont un mécanisme bien établi, en relation avec : des anomalies biologiques consécutives au pouvoir de fixation sur les protéines plasmatiques, ou aux propriétés inductrices enzymatiques de certains produits, D’autres effets relèvent d’un mécanisme encore hypothétique Les effets indésirables les plus fréquents sont en relation avec : le système nerveux central, l’appareil digestif ANTI-CONVULSIVANTS de l'AVENIR O Le ZONISAMIDE ZONÉGRAN ® N ( 1,2-benzisoxazole-3-méthanesulfonamide ) (Eisai) CH2 SO2 NH2 F N Le RUFINAMIDE F N N ( 1-[(2,6-difluorophényl)méthyl]-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide) CONH2 OH Le STIRIPENTOL DIACOMIT ® (Biocodex) (UCB Pharma) La TAURINE CH - C(CH3 )3 O CH3 O Le LÉVÉTIRACÉTAM KEPPRA ® O NH2 N O ( -éthyl-2-oxo-1-pyrrolidineacétamide ) NH2 CH2 CH2 SO3 H ( acide 2-aminoéthanesulfonique ) D - CONCLUSION : PERSPECTIVES d' AVENIR L’anti-épileptique idéal doit être capable de supprimer les crises à des doses qui n’entraînent : - ni sédation - ni manifestations toxiques (SNC) TRAITEMENT AU LONG COURS : à SUIVRE SANS INTERRUPTION SOUS PEINE DE RECHUTE il est nécessaire que le médicament agisse par voie digestive, sans développer d’accoutumance ou de toxicomanie, sans effets toxiques pour les principaux organes de l’organisme On entre actuellement dans une nouvelle ère de la pharmacothérapie de l'épilepsie : les effets thérapeutiques et toxiques sont plus liés aux taux plasmatiques qu’à la dose du médicament Il est possible maintenant de supprimer totalement les crises convulsives (60% des cas) d’améliorer l’état des malades (20% des cas) MAIS : coût du traitement mensuel par un AC (2ème génération) 25 fois > à celui utilisant un AC (1 ère génération) gamme thérapeutique importante : nombreux effets II gênants voire dangereux épilepsie reste une maladie handicapante (plan familial, social, professionnel) VOIE de RECHERCHE TOUJOURS OUVERTE