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Plan MV403 I. Généralités II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse: Mécanismes effecteurs de défense contre les agents infectieux: Immunité à médiation cellulaire a. b. c. III. Stéphanie Graff-Dubois, MCU ! UMRs945 Immunité et Infection! Équipe: Immunobiology of Antigen Presentation! Faculté de Médecine, Pitié-Salpêtrière! Tel : 01 40 77 96 90! [email protected]! Activation des lymphocytes T naïfs Différenciation en lymphocytes effecteurs Les mécanismes effecteurs La mise en place de la mémoire immunitaire novembre 2011 1 2 I. Plan I. Généralités II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse: a. b. c. III. Généralités Activation des lymphocytes T naïfs Différenciation en lymphocytes effecteurs Les mécanismes effecteurs Immunité non spécifique = immunité innée Immunité spécifique = immunité aquise • Barrière cutannée, muqueuses • Immunité à médiation humorale Anticorps IgG,M,A = lymphocytes B • Flore endogène • Phagocytes • Immunité à médiation cellulaire: lymphocytes T • Complément La mise en place de la mémoire immunitaire • Cytotoxicité non spécifique • interferons 3 4 1 I. Généralités • • • • Innée donc immédiate Due aux phagocytes (neutrophiles et macro), cellules NK et complément Utilise des récepteurs peu spécifiques, reconnaissant des signaux de dangers Première ligne de défense contre les pathogènes mais n’apporte pas de mémoire Généralités Réponse adaptative Réponse innée • • • • La plupart des pathogènes ne passent pas la barrière de l’immunité innée. Réponse inductible et donc retardée Due aux lymphocytes T et B et aux anticorps sécrétés par les B Utilise des récepteurs d’antigène hautement spécifiques, très divers et clonaux. Confère une protection en cas de réinfection (mémoire immunitaire) par le même pathogène Si passage → induction de l’immunité adaptative dans les organes lymphoïdes II aires : – amplification clonale des lymphocytes B et T spécifiques de l’agent pathogène – différenciation en cellules effectrices la RI innée qui crée un environnement inflammatoire indispensable à la mise en place de la RI adaptative – Induction de la mémoire immunitaire 6 I. Généralités I. L’immunité innée met en place l’immunité adaptative • L’immunité adaptative apporte la mémoire immunitaire • Elle ne peut se mettre en place sans la réponse innée 7 8 2 I. Les étapes de la réponse immunitaire anti-infectieuse Pathogènes et immunité anti-infectieuse I. Macrophages principalement 9 10 D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway. I. La nature de la réponse induite dépend de l’agent infectieux D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway. 11 La nature de la réponse induite dépend de l’agent infectieux D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway. I. 12 3 Pathogènes et immunité adaptative antiinfectieuse I. A chaque type de pathogène correspond une celluleI. effectrice adaptée • Pathogènes extra-cellulaires → Immunité à médiation humorale • Pathogènes intra-cellulaires → – Cellules TH1, activation des macrophages infectés – Lymphocytes T cytotoxiques, réponses antivirales 13 14 A chaque type de pathogène correspond une celluleI. effectrice adaptée Plan I. Généralités II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse: a. b. c. III. 15 Activation des lymphocytes T naïfs Différenciation en lymphocytes effecteurs Les mécanismes effecteurs La mise en place de la mémoire immunitaire 16 4 II.a II.a Les DCs: pivot de l’activation de la réponse immune adaptative Activation de la réponse immune adaptative • Les cellules dendritiques (DCs) sont les cellules pivot de l’activation. • Présentes dans la plupart des tissus, elles sont capables de reconnaître des signaux de danger et de s’activer: – Motifs conservés sur la membrane des pathogènes (PAMPs) – Protéines de stress (HsP) 17 18 II.a Lymphangiogenèse, moteur de la néogenèse lymphoïde 19 II.a 20 Angeli V Immunity 2006 5 Migration des cellules dendritiques vers les organes lymphoïdes II aires (1/2) II.a Migration des cellules dendritiques vers les organes lymphoïdes II aires (2/2) 21 22 D’après Nature Reviews Immunology, Vol. 6, Février 2006 II.a Circulation des lymphocytes naïfs II.a D’après Nature Reviews Immunology, Vol. 6, Février 2006 II.a Circulation des lymphocytes T à la recherche de l’AG Circulation continue des lymphocytes T naïfs entre les organes lymphoïdes IIaires à la recherche du complexe CMH / peptide dont ils sont spécifiques: - Passage dans les ganglions lymphatiques via des structures spécialisées, les HEV (High Endothelial Venules) - Activation par les cellules dendritiques → différenciation en T effecteurs, amplification clonale et induction de la mémoire. - Retour dans la circulation via les vaisseaux lymphatiques efférents et le canal thoracique. 23 24 D’après Nature Reviews Immunology (Septembre 2006) 6 II.a Les lymphocytes T naïfs II.a Entrée des lymphocytes naïfs dans les tissus lymphoïdes via les HEV L’activation complète des T naïfs prend 4 à 5 jours. 25 D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway. 26 D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway. Imagerie intravitale bi-photon des interactions T/DC Interactions T/DC 27 Nature Reviews Immunology 8, 675-684 (September 2008) 28 Nature Reviews Immunology 8, 675-684 (September 2008) 7 II.a Priming des T naïfs par les cellules dendritiques • Lieu: zone T des OLII cytokines • Les DCs matures exprimant B7.1 et B7.2 présentent aux T naïfs un complexe CMH II/peptide CD40L cytokines 29 • Les T naïfs expriment CD28c (constitutif)qui interagit avec B7.1/B7.2 • L’interaction B7/CD28 fournit un signal de co-stimulation précoce qui, avec l’activation du TCR, induit l’expression d’autres récepteurs de co-stimulation tels que CD40L et CD28i 30 Adapté de Annu. Rev. Immunol. 2008.26:741-766 II.a Orientation vers une réponse CD4 TH1 ou TH2 31 L’environnement cytokinique de l’activation T détermine le type de réponse induite II.b 32 D’après Nature Reviews Immunology, Vol.5, Mars 2005 8 Plan I. Généralités II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse: a. b. c. III. II.b Devenir des T activés Activation des lymphocytes T naïfs Différenciation en lymphocytes effecteurs Les mécanismes effecteurs La mise en place de la mémoire immunitaire 33 34 D’après Nature Reviews Immunology (Septembre 2006) Les lymphocytes T effecteurs II.b Plan I. Généralités II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse: a. b. c. III. Une fois activés, les T effecteurs cessent d’exprimer CD62L et expriment l’intégrine VLA-4 qui, en se fixant sur VCAM-1 permet leur extravasation à travers un endothelium vasculaire activé (site de 35 l’inflammation). D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway. Activation des lymphocytes T naïfs Différenciation en lymphocytes effecteurs Les mécanismes effecteurs La mise en place de la mémoire immunitaire 36 9 Mécanismes effecteurs de la réponse T II.C II.C Les effecteurs TH2 – IL-4: • Activation des cellules B: switch IgE, IgG1 • Inhibition TH1 Effecteurs membranaires Cellule Effecteurs solubles CTL Cytotoxines (perforines et granzymes), FAS-L IFN-γ,TNF-β TH1 IL-2, IL-3, TNFβ, IFNγ,GM-CSF+++ TNF-β TH2 IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, GMCSF +/- CD40-L – IL-5: Croissance des éosinophiles – IL-6: • Croissance et différenciation des T et B • Production des protéines de la phase aigue • fièvre – IL-10: inhibition des macrophages – IL-13: • Croissance et différenciation des B • Inhibition des macrophages pro inflammatoires • Inhibition TH1 37 38 D’après Kuby, 5ème édition II.C Les effecteurs TH1 II.C Les TH1 activent les macrophages – IL-2: prolifération des T – IL-3: croissance des cellules hématopoïétiques – TNF-β: cytotoxique, activation endothélium et macrophages (production de NO) – IFN-γ: • activation des macrophages • ↑CMH • Switch Ig isotype • inhibition TH2 – GM-CSF: stimule les DC 39 40 10 II.C Les TH1 participent à l’activation des CTL II.C Les CTL reconnaissent des cellules infectées TH1 41 D’après Clinical Microbiology Reviews, Janvier 2006 II.C Les différentes étapes de la lyse par les CTL 1er contact T = 0 min 42 D’après Kuby, 5ème édition Formation des pores dans la cellule cible II.C Réorganisation cytoplasme T = 1 min Réorganisation achevée T = 4 min Relarguage des granules et lyse T = 40 min 43 D’après Kuby, 5ème édition 44 D’après Kuby, 5ème édition 11 Voie granzyme / perforine Plan Le granzyme B entre dans la cellule cible: Il clive la procaspase 8 en caspase 8 active initiant ainsi la cascade des caspases aboutissant à l’apoptose de la cellule cible. I. Généralités II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse: a. b. c. Il peut également induire l’apoptose par la voie mitochondiale. III. Activation des lymphocytes T naïfs Différenciation en lymphocytes effecteurs Les mécanismes effecteurs La mise en place de la mémoire immunitaire 45 46 III. La mémoire immunologique • La réponse mémoire persiste après élimination du pathogène. • Réponse plus rapide et plus forte lors d’une réinfection. • La plupart des cellules T mémoire sont à l’état de repos en absence de l’AG et un faible % se divise peu fréquemment. • L’IL-7 maintient la mémoire T en gal et l’IL-15 celle des T CD8 plus particulièrement. 47 III. Dynamique de la réponse T CD8 pendant la phase aigue de l’infection expansion contraction 48 D’après Current Opinion in Immunology, Vol.16, 2004 12 III. Induction des lymphocytes T mémoire III. Activation des CTL mémoire De nombreux effecteurs ont une 1/2 vie courte et meurent par apoptose Signal délivré par les TH1 (IL-2) requis pour l’activation des TCD8 naïfs. Les CTL mémoire s’activent indépendamment du signal TH1. 49 50 D’après Kuby, 5ème édition Mémoire et vaccination Le principe de la vaccination contre des agents infectieux est basé sur la mémoire immunitaire En résumé… 51 52 13 Les phases de la réponse immune anti-infectieuse D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway. innée La réponse immune anti-infectieuse adaptative Concentration seuil d’agent infectieux innée IFN α et β NK adaptative TCD4 DC LB TCD8 mémoire 53 54 14
