LES MARQUEURS TUMORAUX Pr B. LEININGER-MULLER D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificité épidémiologique, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein 2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire 2.2.2 CA 15.3 2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon 2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux 2.5. Autres marqueurs 3. Marqueurs tumoraux tissulaires 3.1 Marqueurs de différenciation 3.2 Marqueurs de prolifération 3.3 Marqueurs oncogéniques 4. Conclusions - perspectives Pr B. Leininger-Muller Janvier 201 CLASSIFICATION DES MARQUEURS TUMORAUX LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificité épidémiologique, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein 2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire 2.2.2 CA 15.3 2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon 2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux 2.5. Autres marqueurs 3. Marqueurs tumoraux tissulaires 3.1 Marqueurs de différenciation 3.2 Marqueurs de prolifération 3.3 Marqueurs oncogéniques 4. Conclusions - perspectives 1 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 Marqueur tumoral circulant idéal Molécule synthétisée par la tumeur (diagnostic bénin malin) différente des molécules produites par les tissus sains différente selon l’organe d’origine (localisation de la tumeur primitive) relarguée par la tumeur dans un milieu accessible (sérum, urine…) doit être détectable à de très faibles concentrations la concentration doit refléter la masse tumorale, tout au long de l’évolution de la tumeur le test ne doit donner ni faux positifs ni faux négatifs TECHNIQUE ELISA « SANDWICH » 2 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 RECOMMANDATIONS ET REFERENCES Les dosages des marqueurs sériques, pour un même patient, doivent être effectués dans le même laboratoire et avec la même technique. Un premier résultat supérieur aux valeurs usuelles doit être vérifié sur un autre prélèvement. Le résultat d’un dosage de marqueur sérique doit être interprété en fonction du contexte clinique et des résultats des autres examens. LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificités épidémiologiques, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein 2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire 2.2.2 CA 15.3 2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon 2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux 2.5. Autres marqueurs 3. Marqueurs tumoraux tissulaires 3.1 Marqueurs de différenciation 3.2 Marqueurs de prolifération 3.3 Marqueurs oncogéniques 4. Conclusions et perspectives SEUILS DE DECISION ET SPECIFICITE EPIDEMIOLOGIQUE Test B Du fait de la variabilité biologique et d’une production basale de marqueurs tumoraux non liée aux cancers : Les distributions des concentrations sujets sains/malades se chevauchent De part et d’autre d’une valeur seuil : - vrais positifs (VP) / faux négatifs (FN) sujets indemnes classés vrais négatifs (VN) quand le test est négatif et faux positifs (FP) dans le cas contraire. 3 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 Comment juger de la valeur d’un marqueur Sensibilité épidémiologique Pourcentage de tests positifs chez les malades Spécificité épidémiologique Pourcentage de tests négatifs chez les sujets sains Valeur prédictive positive Probabilité d’être malade si le test est positif Valeur prédictive négative Probabilité de ne pas être malade si le test est négatif DEPLACEMENT DU SEUIL DE DECISION vers les valeurs faibles : de FN et des FP test + sensible, - spécifique Seuils de discrimination Conséquences du choix d’une valeur trop faible : Explorations complémentaires chez des sujets qui n’en n’ont pas besoin vers les valeurs élevées : de FN et FP test - sensible, + spécifique Conséquences du choix d’une valeur trop élevée : écarte du diagnostic un nombre important de malades EXEMPLE DE COURBE ROC Receiver Operating Characteristics à chaque technique de dosage est associé un ensemble de couples de Test A Test B (VP) valeurs correspondant à chaque seuil décisionnel possible : (FP) Un marqueur sera d’autant meilleur que la surface sous la courbe est proche de 1. 4 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificités épidémiologiques, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein 2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire 2.2.2 CA 15.3 2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon 2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux 2.5. Autres marqueurs 3. Marqueurs tumoraux tissulaires 3.1 Marqueurs de différenciation 3.2 Marqueurs de prolifération 3.3 Marqueurs oncogéniques 4. Conclusions et perspectives Précautions pour le dosage : associé à un toucher rectal, fait après le prélèvement pour éviter la libération de PSA sanguin pas de vélo, ni de rapport sexuel dans les heures qui précèdent Valeurs de référence du PSAt en fonction de l’âge 40 - 49 ans < 2,5 µg/l 50 – 59 ans < 3,5 µg/l 60 – 69 ans < 4,5 µg/l 70 – 79 ans < 6,5 µg/l Risque de cancers de la prostate chez les hommes ayant un toucher rectal normal et un taux de PSAt entre 4 et 10 µg/l. PSA libre/lié aux protéines : homme sain : PSA sanguin essentiellement sous forme complexée aux protéines + une fraction libre (fPSA 10 à 40% du PSA total) cancer de la prostate : rapport fPSA/PSAt (tout le PSA est sous forme liée) Risque de cancers de la prostate chez les hommes ayant un TR normal et un taux de PSA entre 4 et 10 ng/ml : % PSA libre 0% -10% 10% -15% 15% -20% 20% -25% >25% 50-64 ans 65-75 ans 56% 24% 17% 10% 5% 55% 35% 23% 20% 9% Actuellement, le dosage de fPSA pose encore des problèmes : seul le PSAt est dosé, utilisé en dépistage chez l’homme entre 50 et 75 ans 5 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 Signes cliniques (gêne à la miction, Consultation et Toucher rectal hypertrophie…) Toucher rectal anormal Toucher rectal normal PSA total PSA > 10 µg/l 4 µg/l < PSA < 10 µg/l PSA < 4 µg/l PSA libre L/T < 0,25 L/T > 0,25 Biopsie prostatique Surveillance annuelle Dosage de PSAt valeur pronostique importante après prostatectomie ou traitement, le taux de PSA doit être indétectable sinon cela signifie qu’il reste du tissu tumoral µg/l µg/l guérison métastases tissu tumoral en dehors des limites prostatiques Cancer de la prostate Survie selon le taux initial de PSAt µg/l µg/l 6 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 Cancer métastatique de la prostate Survie après hormonothérapie, selon le taux initial de PSAt LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificités épidémiologiques, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein 2.2.1. Antigène carcino-embryonnaire 2.2.2. CA 15.3 2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon 2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux 2.5. Autres marqueurs 3. Marqueurs tumoraux tissulaires 3.1 Marqueurs de différenciation 3.2 Marqueurs de prolifération 3.3 Marqueurs oncogéniques 4. Conclusions et perspectives ACE : antigène carcino-embryonnaire glycoprotéine de haut PM Є immunoglobulines Ag oncofoetal normalement présent dans intestin, le foie, pancréas au cours des 2 premiers mois de gestation fortement exprimé dans de nombreux adénocarcinomes : colorectaux, mammaires et pulmonaires dosage immunométrique : val. usuelles : 3-5 ng/ml plusieurs études % de patientes avec d’ACE sérique > val. usuelles avec le stade de la maladie : 7 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 CA 15-3 (cancer antigen + chiffre qui suit définissant l’Ac) CA 15-3 = antigène de différenciation de l’épithélium mammaire val. Usuelles de CA 15-3 < 25-30 U/ml dans affections bénignes et malignes (ovaires, colon-rectum, pancréas, estomac, poumons…) spécificité faible CA 15-3 = facteur pronostique reconnu taux initialement élevé souvent mesuré dans les formes évoluées : une valeur initiale > 50 U/ml doit faire rechercher activement, avant toute décision thérapeutique, une nouvelle dissémination. Le taux de CA 15-3 avant traitement constitue une valeur de référence si on est amené ultérieurement à suspecter une récidive métastasique Taux initialement élevé sa non-normalisation : index d’inefficacité thérapeutique facteur puissant de mauvais pronostic 8 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificités épidémiologiques, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein 2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire 2.2.2 CA 15.3 2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon 2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux 2.5. Autres marqueurs 3. Marqueurs tumoraux tissulaires 3.1 Marqueurs de différenciation 3.2 Marqueurs de prolifération 3.3 Marqueurs oncogéniques 4. Conclusions et perspectives Dépistage de masse Depuis Septembre 2008 : lancement d’une campagne nationale de dépistage (testée dans une étude pilote de 2003) par l’Institut National du Cancer (Inca) population cible : personnes de 50 à 74 ans (16 Millions) utilisation de tests chromogéniques pris en charge par l’assurance maladie CA 19-9 déterminant antigénique porté par une protéine type mucine dans le sang ne doit pas être utilisé pour le dépistage ou diagnostic précoce : sensibilité et spécificité insuffisantes (ni l’ACE). ACE une concentration sérique initialement élevée de l’ACE est un facteur de pronostic défavorable ACE = paramètre le + sensible pour la détection des métastases hépatiques des cancers colorectaux : ACE + PAL + γGT associées à l’échographie sensibilité ~ 100% échographie hépatique normale + [ACE] pathologique indication pour des investigations complémentaires. 9 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 ACE = 1er indicateur de récidive dans 65% des cas Marqueur de choix pour surveiller les patients atteints de cancer colorectal : Il est exceptionnel qu’un cancer à c°sérique initial e d’ACE élevée, rechute sans une augmentation du marqueur Il existe des tumeurs non sécrétantes associées à une ACE au moment de la récidive : un taux initial normal ne doit pas faire exclure le dosage du marqueur des paramètres de surveillance ultérieure. LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificité épidémiologique, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein 2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire 2.2.2 CA 15.3 2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon 2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux 2.5. Autres marqueurs 3. Marqueurs tumoraux tissulaires 3.1 Marqueurs de différenciation 3.2 Marqueurs de prolifération 3.3 Marqueurs oncogéniques 4. Conclusions - perspectives • Ostéolyse locale : ==> métastases osseuses de tumeurs solides: sein, prostate, rein, thyroide, + myélome • Syndrome paranéoplasique : ostéolyse diffuse humorale ==> carcinomes rénal, bronchique, ovariens, ORL, oesophage... Hypercalcémie : si calcémie > 2,60 mmol/l (105mg/l) Hypercalcémie sévère > 120mg/l Hypercalcémie maligne > 150mg/l 10 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 Marqueurs du remodelage osseux : intérêt dans le dépistage et le suivi des atteintes osseuses des cancers Marqueurs de la formation osseuse : PAO, phosphatase alcaline osseuse, Ostéocalcine, propeptide N terminal du collagène de type I. mesures plasmatiques : techniques radio-isotopiques ou immuno-enzymatiques. Marqueurs de la résorption osseuse : = produits de dégradation du collagène de type I mesurés : - dans les urines : pyridinolines totales et/ou libres, C et N télopeptide du collagène de type I - dans le plasma : C télopeptide du collagène de type I (CTX). techniques utilisées : immuno-enzymatique, chromatographique ou RIA. Cas du cancer de la prostate : PAO en fonction de l'atteinte osseuse (Etude sur 30 patients) : - patients sans métastase ou atteinte localisée : valeurs moyennes de PAO ~ valeurs de référence (< 12 µg/ml) - atteinte carcinomateuse diffuse : PAO x20 Comparaison dosage PAO / scintigraphie osseuse : sensibilité 88 % / spécificité 95 %. Suivi des patients sur 1 an : PAO = reflet de l'évolution des métastases osseuses + réponse aux traitements autres études : cancer de la prostate métastasé au niveau osseux : pyridinolines (DPYR/PYR), propeptide C term. Cancer du sein et marqueurs du remodelage osseux pyridinolines (PYR/DPYR) dans le cas de cancer du sein métastasé. étude sur 84 patientes avec ou sans métastase : CTX fonction de l'atteinte osseuse comparé à la scintigraphie osseuse : sensibilité 89 % - spécificité 94 % (calcium urinaire : sensibilité et spécificité 44 % et 87 %) CTX : bon marqueur d'efficacité thérapeutique : - femmes sans métastase : valeurs normales tout au long du traitement. - femmes avec métastases présentant une bonne évolution : CTX au bout de la 3ème cure de chimiothérapie - si aggravation : CTX constante en dépit de la chimiothérapie. 11 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 Application aux myélomes sécrétion Il-6 (plasmocytes) stimulation ostéoclastes résorption osseuse. Myélome multiple : - sensibilité CTX (91 %) ~ DPYR (92 %) - spécificité CTX (94 %) > DPYR (87 %) ( - association de différents facteurs (DPYR et PAO) plus discriminante que chacun pris isolément LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificité épidémiologique, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein 2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire 2.2.2 CA 15.3 2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon 2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux 2.5. Autres marqueurs 3. Marqueurs tumoraux tissulaires 3.1 Marqueurs de différenciation 3.2 Marqueurs de prolifération 3.3 Marqueurs oncogéniques 4. Conclusions - perspectives AFP (α α-foetoprotéine) Marqueur validé des carcinomes hépato-cellulaires (CHC) et des tératomes testiculaires Glycoprotéine, 67 kDa synthèse : membrane vitelline, puis : foie + intestin du fœtus adulte : c°normale < 10 µg/L AFP chez la majorité de patients ayant une cirrhose + CHC , mais seulement chez la moitié de ceux présentant une tumeur en absence de cirrhose une AFP > 500 µg/l chez un patient cirrhotique fournit presque un diagnostic de CHC 50-500 µg/l nécessite investigations complémentaires 12 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 l’AFP a une valeur pronostique dans le tératome testiculaire et contribue à l’instauration et au suivi de la thérapeutique : [AFP] charge tumorale importante et pronostic faible : taux mortalité >40% si AFP >1,26 mg/l un retour à la normale après orchidectomie signifie que l’affection était limitée aux testicules. efficacité du traitement évaluée par la AFP plasmatique patient en rémission : AFP récidive de la tumeur HCG βHCG : marqueur tumoral presque idéal du choriocarcinome (prolifération maligne des villosités choriales) très grande sensibilité : tumeurs de 1 mg (105 cellules) décelables utilisée : - comme témoin de réponse au traitement - dans le suivi à long terme des patientes. 13 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 βHCG aussi sécrétée dans 50% des tératomes testiculaires devrait être dosée parallèlement à AFP dans le suivi après traitement Marqueurs de type antigène carbohydrate (CA) : aucun n’est spécifique d’une tumeur en particulier : utilisés plutôt dans le suivi que dans le diagnostic, à l’exception de : CA 125 marqueur du cancer de l’ovaire Dosage initial suivi d’une échographie si >30 U/ml peu de valeur pronostique mais dosages itératifs intéressants dans le suivi des patientes après résection de la tumeur. CA 19-9 adénocarcinome du pancréas taux pl dans 80% adénomes du pancréas (pathologies bénignes : occasionnelle) mais : expression tardive du cancer du pancréas lorsqu’il n’y a plus de possibilité thérapeutique. Marqueur tumoral de nature enzymatique : NSE (énolase neurone-spécifique) suivi thérapeutique des carcinomes bronchiques à petites cellules qui la secrètent (origine neuro-endocrinienne) 14 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 TUMEURS DIGESTIVES ET MARQUEURS ASSOCIES Tumeurs carcinoïdes, issues des cellules entérochromaffines de l’intestin sécrètent la 5-hydroxytryptamine sécrétion urinaire du métabolite : acide 5-hydroxyindole acétique (5-HIAA) diagnostic TUMEURS DIVERSES ET MARQUEURS ASSOCIES CALCITONINE Dépistage + diagnostic + suivi du cancer médullaire de la thyroïde LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificités épidémiologiques, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein 2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire 2.2.2 CA 15.3 2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon 2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux 2.5. Autres marqueurs 3. Marqueurs tumoraux tissulaires 3.1 Marqueurs de différenciation 3.2 Marqueurs de prolifération 3.3 Marqueurs oncogéniques 4. Conclusions et perspectives 15 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 Récepteurs à oestradiol (RE) et à progestérone (RP) Surtout utilisés pour les cancers du sein : 75% : RE+ % : RP+ les cancers RE+, surtout RE+ RP+, hormonodépendants, garantissent l’hormonothérapie adjuvante en cas de pronostic péjoratif, ou de nécessité en 1ère intention face à des métastases probabilité d’efficacité de l’hormonothérapie <10% si le cancer est RE- LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificités épidémiologiques, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein 2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire 2.2.2 CA 15.3 2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon 2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux 2.5. Autres marqueurs 3. Marqueurs tumoraux tissulaires 3.1 Marqueurs de différenciation 3.2 Marqueurs de prolifération 3.3 Marqueurs oncogéniques 4. Conclusions et perspectives Facteurs de croissance Rôle fondamental dans multiplication, différenciation et survie cellulaire : EDF, facteur de croissance épidermique (le mieux caractérisé) surexprimé par différentes tumeurs, dont les cancers du sein RE(fonction pronostique éventuelle) 16 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificités épidémiologiques, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein 2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire 2.2.2 CA 15.3 2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon 2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux 2.5. Autres marqueurs 3. Marqueurs tumoraux tissulaires 3.1 Marqueurs de différenciation 3.2 Marqueurs de prolifération 3.3 Marqueurs oncogéniques 4. Conclusions et perspectives Des altérations des protooncogènes peuvent les convertir en oncogènes : hyper-expression perturbations de la prolifération Exemples : Cancers du col utérin : sur-expression de l’oncogène c-myc = facteur de pronostic péjoratif Idem pour c-erb-2 dans les cancers du sein LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificités épidémiologiques, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein 2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire 2.2.2 CA 15.3 2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon 2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux 2.5. Autres marqueurs 3. Marqueurs tumoraux tissulaires 3.1 Marqueurs de différenciation 3.2 Marqueurs de prolifération 3.3 Marqueurs oncogéniques 4. Conclusions et perspectives 17 D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012 Marqueurs tumoraux surtout utiles au suivi de la réponse thérapeutique Un petit nombre est utilisé dans le dépistage et le diagnostic Nadir : concentration minimale de marqueur mesurée sous traitement ou après traitement (indicateur de maladie résiduelle) 18