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Quelles thromboses veineuses distales traiter en 2016 ?
Jean-Philippe GALANAUD
Service de Médecine Vasculaire
Département de Médecine Interne
CHU de Montpellier
CI: Bayer, Daichi, Léo
Congrès du CFPV, Paris 17 mars 2016
Introduction
• TVP distale isolée
– TVP infra-poplitée, sans TVP proximale ou EP associées
– > 50% des TVP des membres inférieurs… lorsqu’elles sont recherchées
• Prise en charge hautement variable d’un pays/médecin à l’autre
– Ignorée… ou prise en charge identique à celle des TVP proximales et des EP
• Traitement anticoagulant non obligatoire, que ce soit dans les
recommandations Françaises de l’AFSSAPS ou Internationales de
l’ACCP
Galanaud Cur Opin Pulm Med 11; Kearon Chest 16; Mismetti JMV 10; Palaretti JTH 12
Recommandations AFSSAPS
• Traitement anticoagulant est suggéré (Grade C) en cas de TVP distale
symptomatique
• En cas de 1er épisode de TVP distale avec F favorisant transitoire et en
l’absence de facteur persistant il est recommandé de traiter 6
semaines (plutôt que 3 mois) (Grade C)
• Un traitement pour 3 mois au moins est suggéré (AP) en cas de:
– TVP idiopathique
– TVP avec facteur de risque persistant (dont cancer évolutif)
– TVP récidivante
• En cas de TVP tibiale postérieure ou fibulaire le port d’une
compression élastique (30-40mmHg) pendant 2 ans minimum est
suggéré (AP)
Mismetti JMV 10
Recommandations ACCP 2016
Proposent:
• 2 stratégies diagnostiques possibles
– Détecter les extensions: Doppler proximal +/- sérié selon DDI (stratégies prioritaires)
– Ou détecter les TVP distales: Doppler complet MI
• 2 Attitudes thérapeutiques possibles
– Surveiller risque extension avec CUS (stratégie prioritaire, 2C)
• Traiter si extension proximale (1B) ou au sein des veines distales (2C)
– Ou traiter par AC
• Traiter par AC si jugé à risque d’extension:
–
–
–
–
–
Patient très symptomatique
D-Dimer +
Proche poplité, >5 cm, TVP multiple, Diam ss comP> 7mm
Pas de FDR transitoire, hospitalisé
Cancer, ATCT perso de MTE
Gould Chest 12; Kearon Chest 12&16
Recommandations ACCP 2012 (suite)
• 1ère TVP distale: si traitement AC
– FFav: 3 mois de traitement max (1B) mais pas moins (2C)
– Idiopathique:
• Risque Hie faible: 3 mois et pas plus (2B)
• Risque Hie élevé: 3 mois et pas plus (1B)
• Même modalités de traitement que pour TVP proximales
• La compression élastique n’est pas abordée
Kearon Chest 12&16
Pourquoi traiter les TVP distales par anticoagulants?
Lagerstedt Lancet 1985
• RCT en ouvert monocentrique
• TVP distale isolée
• Diagnostic à la phlébographie
• Critères exclusion: EP, cancer,
« situation à risque de rethrombose »
Étude historique justifiant les 3 mois de traitement
anticoagulant en cas de TVP
distale
5j HNF
+ ECS vs. HNF + AVK (3M) + ECS
Durée raccourcie possible?
End point: 3 mois, suivi total 1 an
Ccl: TVP distales devraient être traitées
Avec 3 mois de ttnt AC
Limite:
- RCT monocentrique en ouvert
- Pas des 1ers épisodes de TVP
- Taux d’événements >> littérature
Quelle durée de traitement anticoagulant?
• 1er épisode de MTEV
• Exclusion si: grossesse, cancer, CI ECS, autre indication AC thrombophilie grave
Sur-risque thromboembolique
non significatif avec 6 semaines de traitement
Quid du risque hémorragique?
Circulation 01
1er épisode de MTEV en dehors de grossesse, cancer, thrombophilie, fibrinolyse….
Calf DVT
N=105
N=92
6-weeks Treatment, 12-weeks Treatment,
Relative Risk
6 semaines de
TTNT
AC
non
inférieurs
àCI)3 mois si
n (%)
n (%)
(95%
• Recurrent
1er épisode
de 2TVP
TE events
(2.0) distale 3 (3.4)
• Major
EnHemorrhage
l’absence de1 (1.0)
cancer
3 (3.4)
0.58 (0.10-3.36)
0.29 (0.03-2.72)
• 6 semaines de traitement : Sur-risque thromboembolique modéré
• 12 semaines de traitement: Sur-risque hémorragique important
INTERET DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT EN CAS DE TVP DISTALE?
Int Angiol 09
• Ouvert multi-centrique
• 1ère TVP distale ipsilatérale
• Hors grossesse, sans CI aux HBPM ou insuf hépatique sévère
1 Mois de traitement pourrait être suffisant si
•
•
er épisode de TVP distale
•
1
1 semaine HBPM curatif puis 3 semaine HBPM demi-dose
• pendant
En l’absence
cancer
Suivi
3 mois (CUSde
à 4 semaines)
• En l’absence de facteur persistant/idiopathique
• Résultats
• 171 patients (dont 74% TVP musculaire et 37% TVP idiopathique)
• A 4 semaines: 2.9% TVP proximales (N=5), toujours chez TVP
idiopathique/cancer
• 4 sem à 3 mois: 2.3% (N=4) TVP proximales (TVP idiopathiques, immo
peristante, leucémie)
• 30% des progressions survenues chez patients avec cancer
J Vasc Surg 10
• RCT, monocentrique, TVP Musculaire aiguë
• 10j nadroparine + ECS vs. ECS, suivi 3 mois
Intérêt du traitement AC en cas de TVP Musculaires?
1 TVP Poplitée dans chaque groupe
0 EP
• Peu d’événements thromboemboliques
• 10j AC curatif non supérieur à compression
• 10 jours trop court?
Faut-il traiter par AC toutes les TVP distales?
TVP Distale à fort risque d’extension
Les données de la littérature suggèrent que certains profils de
TVP distales seraient à fort risque d’extension
• Antécédent de MTEV (Lagerstedt)
• Cancer (Bernardi, TICT)
• Facteur de risque persistant (TICT)
• Troncs tibio-péroniers: non formellement identifiables à des
TVP distales, situés dans le prolongement de la veine poplitée
Traitement anticoagulant semble incontestable pour ces TVP
Bernardi JAMA 08; Lagersedt Lancet 85; Parisi Int Angiol 09;
TVP Distale à faible risque d’extension
• Absence d’antécédent de MTEV
• Absence de cancer
50% des TVP Distales!
• Absence d’atteinte du tronc tibio-péronier
• TVP musculaire
• Présence d’un facteur de risque transitoire
• 1 seule veine atteinte
Essai Thérapeutique CACTUS
CACTUS
• Essai thérapeutique en double aveugle
• Anticoagulation curative (+ECS) vs. Placébo (+ECS) pendant 6
semaines en cas de 1er épisode de TVP Distale à faible risque
d’extension diagnostiquée à l’EDVMI
• Étude
– internationale: 20 centres au Canada, France et Suisse
– Institutionnelle: CIHR, PHRC, Fonds de Recherche Suisse, ISTH, SFMV
• Coordination
– Canada: Montréal (S.R. Kahn)
– France: Montpellier (I. Quéré)
– Suisse: Genève (M. Righini)
Critères d’Inclusion/Exclusion
Critère d’inclusion: 1er épisode de TVP distale
Principaux critères d’exclusion:
• TVP proximale ou EP En pratique….
er épisode de TVP distale
• Atteinte du tronc1tibio-péronier
• Antécédent de TVP/EPsymptomatique
Ambulatoire et sans cancer
• Cancer actif
• Hospitalisation Sans contre-indication à un
traitement AC
• Contre indication au traitement anticoagulant par HBPM
• Autre indication à un traitement AC, thérapeutique/préventif
• Traitement AC curatif >36 heures
• Poids <40Kg ou >120Kg
• < 18 ans, grossesse, allaitement
Critères de Jugement
Évaluation des critères par un comité indépendant, en aveugle des
traitements reçus
Critère de jugement principal: TVP proximale ou EP à 6 semaines
Critère de sécurité
Hémorragies graves ou cliniquement significatives à 6 semaines
Critères de jugement secondaires:
• Récidives MTEV à 3 mois et 1 an
• Syndrome Post Thrombotique à 1 an
• Cancer à 1 an
• Qualité de vie à 1 an
Protocole de l’étude
TVP distale symptomatique
Patients éligibles et consentants
R
6 semaines de traitement
Nadroparine injectable
(Fraxodi®): 171U/Kg/J
Bas de compression
Placébo injectable
Bas de compression
J5 ± 2: Visite n°1
Echo-Doppler de Sécurité
3 visites de suivi
J 42 ± 2: Visite n°2
Fin du traitement . EDVMI
Évaluation Critère Pal
J 90 ± 5: Visite n°3
(téléphonique)
•
•
TVP Proximale
EP
Nombre de sujets nécessaires
• Hypothèses initiale de travail
– Taux d’extension proximal spontané TVP distale : 10%
– Réduction du taux d’extension sous AC: 70%
• 286 patients dans chaque groupe sont nécessaires pour
mettre en évidence
– Différence statistiquement significative de 7% (10% vs. 3%)
– Avec une puissance de 90%
– Avec un test bilatéral à 5%
Analyse en Intention de Traiter
Patients évalués:
n=746
Exclus: n=487
Randomisés
n=259
Groupe Nadroparine: n= 126
Ont reçu traitement alloué: n=126
N’ont pas reçu traitement alloué: n=0
Perdus de vue : n=2
Retrait de consentement: n=2
Arrêt traitement étude: n=11
Éligibles pour critère principal
n=122
Allocation
Suivi
Éligibles
pour
analyse
Groupe Placébo: n= 133
Ont reçu traitement alloué: n=133
N’ont pas reçu traitement alloué: n=0)
Perdus de vue: n=1
Retrait de consentement: n=2
Arrêt traitement étude , n=6
Éligibles pour critère principal
n=130
Caractéristiques des patients
Nadroparine
n=126
52 (±17)
Placébo
n=133
53 (±17)
Sexe féminin, n (%)
64 (51%)
63 (47%)
ATCDT familiaux MTEV, n (%)
24 (19%)
24 (18%)
3 (2%)
2 (2%)
Utilisation OP, n (%)
21 (17%)
22 (17%)
Chirurgie < 1 mois, n (%)
12 (10%)
14 (14%)
9 (7%)
6 (5%)
14 (11%)
20 (15%)
2 (2%)
0 (0%)
Alitement, n (%)
14 (11%)
10 (8%)
TVP Musculaires, n, (%)
63 (50%)
80 (60%)
Age, années (moy±SD)
Cancer actif, n (%)
Immobilisation plâtrée, n (%)
Voyage >6 heures, n (%)
Post-partum, n (%)
Critères d’efficacité
Placébo
Nadroparine
(N=130)
(N=122)
Réduction Absolue
de Risque
% [95% CI]
p
Critère d’efficacité J42
Critère Principal
5.4% (7)
3.3% (4)
-2.1 [-7.8 to +3.5]
0.54
- TVP Proximale
5.4% (7)
1.6% (2)
-
-
- Embolie Pulmonaire
0.0% (0)
1.6% (2)
-
-
6.2% (8)
3.3% (4)
-2.9 [-8.7 to +2.8]
0.28
- TVP Proximale
5.4% (7)
1.6% (2)
-
-
- Embolie Pulmonaire
0.8% (1)
1.6% (2)
-
-
Critère d’efficacité J90
TVP Prox ou EP
Critères de Sécurité à J42
Critère Principal
Placébo
Nadroparine
(N=130)
(N=122)
Réduction Absolue
de Risque
% [95% CI]
p
+4.1 [+0.4 to +9.2]
0.03
0.0% (0)
4.1% (5)
0.0% (0)
0.8% (1)
-
-
- Hémorragie significative 0.0% (0)
3.3% (4)
-
-
- Hémorragie grave
Mortalité
0.0% (0)
0.0% (0)
-
-
TIH
0.0% (0)
0.8% (1)
-
-
Rash cutanée
0.0% (0)
2.5% (3)
-
-
Discussion
• Absence de supériorité de l’AC curative /ort à Compression seule
• Aucun événement grave (0 EP) dans le bras placébo
• Augmentation significative des hémorragies dans bras AC
• Même absence d’efficacité en cas de TVP Jambière ou Musculaire
– Jambier: 6.3% vs. 1.6%
– Musculaire: 4.9% vs. 3.8%
Anticoagulation inutile en cas de 1ère TVP distale?
Discussion
Mais dans le groupe placébo….
• 6.2% ETE proximaux à 3 mois
• 3.8% extension distales non adjudiquées lors (CUS à J42)
Or stratégie diagnostique MTEV est considérée comme acceptable si borne sup IC
des ETE à 3 mois <3%!
Quelles options sont possibles?
Surveillance EDVMI?
Adhérence sera-t-elle optimale?
Doppler sérié, RCT: 96% de compliance
Doppler sérié, vraie vie: seuls 30% des patients se présentent pour 2ème
examen
Dose prophylactiques ou intermédiaires?
A valider par essais thérapeutiques dédiés
Cogo Arch Int Med 93; Le Gal JTH 15; McIlrath Am J Merg Med 06
Limites de l’étude
• Objectifs de recrutement non atteints
– 260 vs. 582 patients
– Placébo, injections, AODs…
• Manque de puissance?
– Compte tenu du taux d’ETE observé il aurait fallu 1891 patients dans
chaque bras pour obtenir une différence significative avec une
puissance de 90%
• Mais…
– Taux d’ETE dans groupe placébo superposable à étude Calthro
– Taux de TVP Jambière vs. Musculaire équivalent à OPTIMEV
– Population de RCT mais cible 50% des TVP distales isolées
Galanaud TH 09 & JTH 14; Palareti TH 10
Conclusion…
• La place des anticoagulants à dose curative peut sembler discutable en cas TVP à
faible risque thromboembolique
– Traitement prophylactique, doses intermédiaires?
– Surveillance EDVMI?
• En revanche, les données de la littérature plaident pour une anticoagulation
curative des TVP Distales à haut potentiel thromboembolique
–
–
–
–
–
Cancer
Atteinte du tronc tibio-péronier
TVP récidivantes
Multi-segmentaires
+/- idiopathiques
3 mois de traitement
… au moins...
• Il n’y a pas d’intérêt à traiter plus de 6 semaines une TVP distale avec facteur
favorisant transitoire
• En cas de risque hémorragique
– Une surveillance échographique est toujours possible (J7)
– Il est préférable de ne pas poser de filtre cave
• En cas de grossesse…
Remerciements aux centres investigateurs CACTUS
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Clinical Investigation Center and Department of Internal Medicine, Montpellier, France (33 included patients), Isabelle QUERE, MD; Jean-Philippe GALANAUD,
MD, Dominique BRISOT, MD Jean-Pierre LAROCHE, MD
Vascular Medicine Physician, Dieppe, France (35 included patients), Hervé GUENNEGUEZ, MD
Vascular Medicine Physician, Bordeaux, France (18 included patients), Antoine DIARD, MD
Vascular Medicine Physician, Alès, France (16 included patients), Pascale FAISSE, MD
Vascular Medicine Unit, Caen University Hospital, Caen, France (15 included patients), Marie Thérèse BARRELIER, MD, Claudine HAMEL DESNOS, MD
Clinique du Tonkin , Villeurbanne, France (10 included patients), Christine JURUS, MD
Grenoble University Hospital, Grenoble, and Vascular medicine Physician (10 included patients), Olivier PICHOT, MD
Brest University Hospital, Brest, France, (8 included patients), Luc BRESSOLETTE, MD, Grégoire LE GAL
Lausanne University hospital, Lausanne, Switzerland (10 included patients), Lucia MAZZOLAI, MD
Vascular Medicine Physician, Le Robert, France (10 included patients), Clarisse CHOQUENET, MD
Ottawa University Hospital, Ottawa, Canada (10 included patients), Marc CARRIER, MD
Vascular Medicine Physician, Saint-Etienne, France (6 included patients), Sandrine ACASSAT, MD
Department of Medicine and Lady Davis institute, Jewish General Hospital, Montreal, (5 included patients), Suzanne KAHN, MD
Lyon-Herriot University Hospital, Lyon, France, (3 included patients), Pascale DU BUREAU DU COLOMBIER, MD
Hôpital Maisonneuve-Rosement, Montreal, Canada, (2 included patients), Dr Jeannine KASSIS, MD
Vascular Medicine Physican, Annecy, France, (7 included patiens), Myriam MARTIN, MD
Vascular Medicine Physician, La Rochelle, France (1 included patient)
Vascular Medicine Physician, Angers, France, 1 included patient)
Geneva University Hospital, Switzerland, (61 included patients), Marc RIGHINI, MD
A GSK et ASPEN qui ont fourni gracieusement le placébo et la
Nadroparine
Et….