gsdiii - Ma.MEA – Centre de référence maladies métaboliques

Avancées dans le traitement
des glycogénoses avec
atteinte cardiaque:
le déficit en enzyme
débranchante (GSD III)
Vassili Valayannopoulos
Centre de Référence Maladies Métaboliques de l’Enfant
à l’Adulte (MaMEA)
Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris
Congrès de la FCPC- 13/09/12-Toulouse
Synth
èse et d
égradation du
Synthèse
dégradation
glycog
ène
glycogène
Epidémiologie
Glycogénoses et CMH
Maltase acide=Maladie de Pompe
(lympho, leuco, fibro)
Enzyme
Enzyme débranchante
débranchante
(lympho,
(lympho, leuco,
leuco, fibro)
fibro)
Enzyme
Enzyme branchante
branchante
(lympho,
(lympho, leuco,
leuco, fibro)
fibro)
Maladie de Danon
glycogénose
amylopectinose
Techniques BM exceptionnelles
D’après une proposition du Dr C. Baussan
Glycogénose de type III (GSD III)
- Maladie rare (1/100 000) affectant la dégradation du glycogène
par un déficit en enzyme débranchante
- Plusieurs formes cliniques: IIIa (foie, muscle) /IIIb (foie)
- Peu de descriptions de son histoire naturelle
-Clinique: hypoglycémie de jeûne, hépatomégalie, cassure staturopondérale
-Biologie: hyperlactatémie post-prandiale, hypertriglycéridémie,
hyperuricémie, cytolyse hépatique
- Atteinte musculaire dans les formes IIIa (élévation de CK)
- Cardiomyopathies (CM): IIIa
- fréquentes, souvent asymptomatiques, évolution imprévisible
- implication dans le pronostic
GSDIII+ CM: état de la question
-Littérature :
- 224 patients avec GSD III:
- 77 signes ECG et/ou échographiques (34%)
- 4 décès imputables cardiomyopathies (4m, 4a, 23a, 34a)
- Moses (1989): n= 20 (1 spq): 19 ECG, 13 échographies anormales
- Labrune (1991): n= 18 (0 spq): 5 anomalies échographiques
- Carvalho (1993): n= 23 (4 spq) : 11 échographies anormales
(et 13 ECG), caractère évolutif de l’atteinte cardiaque
-Série de 15 patients GSD III (6F, 9G) suivis entre 1979 et 2009 à l’hôpital
Necker-Enfants Malades repris par A Cano:
- 4 symptomatiques, 2 décès (1 mort subite), 10 anomalies
échographiques
Traitement symptômatique uniquement
Patient
• Garçon, origine Guinéenne
• Patients consanguins, cousins germains
• ANTCD: premier enfant de la mère, géniteur différent mais consanguin:
– Glycogénose hépato-musculaire
– DG à 8 mois: cardiomyopathie hypertrophique, hypoglycémie,
hépatomégalie
– TTT repas fréquents+ NEDC
– Décès à 11 mois de mort subite (trouble du rythme?)
• Diagnostic à 2 mois de vie: cardiomégalie / RT: ICT=0.6
• Echo cœur: cardiomyopathie hypertrophique
• ECG: indice de Sokolow >80; PR: limite N
• Ptosis congénital droit
• Biologie: ASAT :107, ALAT :66, CPK :723; hypoglycémie à 4h30 de
jeûne
• Déficit complet en enzyme débranchante = GSD III
• Diagnostic Moléculaire : c.2157+1G>T homozygote; intron 16-17 site
donneur d’épissage
Rationnel
• Traitement conventionnel GSD III
– Glucides
• surcharge en glycogène réponse inflammatoire
fibroelastose cardiaque
• Hyperinsulinisme secondaireinhibition lipolyse
lipolyse ATP Oxyd. AG + corps céto
Risque de majorer le dysfonctionnement
énergétique cardiaque
Méthodes
• Traitement combiné
– Corps cétoniques de synthèse:
• D,L 3-OH butyrate de Na
= 400-800 mg/kg/j (expérience dans le déficit en MAD)
Van Hove et al. D,L-3-hydroxybutyrate treatment of multiple acyl-CoA dehydrogenase
deficiency (MADD). Lancet 2003; 361: 1433–35
– Régime pauvre en glucides, riche en lipides
(« cétogène ») et hyperprotidique
• 4 repas
• NEDC nocturne
Méthodes: résumé
3OHB (mg/kg)
400
% of the total
energy intake
700
800
mg/kg/mn
G (rate)
G
L
P
P(g)
Time
(months)
Résultats
Tolérance
• Excellente tolérance du 3OHB Na
• TA: normale (régime hyposodé)
• Absence de prise de poids excessive
Evolution cardiaque
épaisseur septale
mm/ Z-score
mm
Z-score
+ 2DS
M
- 2DS
Diminution Sokolow, ondes Q
Time
(months)
Croissance staturo-pondérale
Effets biologiques du régime
KB (mmol/L)
FFA ( g/L)
Time
(months)
Evolution glyc
émie/lactate/insuline
glycémie/lactate/insuline
Avant traitement
Après traitement
Hypoth
èses physiopathologiques
Hypothèses
• Réduction drastique des apports glucidiques
– Réduction de la surcharge en glycogène
• Optimisation de l’OAG: cétose permanente
• Corps cétoniques
– Amélioration de la situation énergétique cardiaque
• AGL (glycérol) et protéines: substrats
néoglucogéniques contribuant à l’équilibre
glycémique sans augmenter les apports exogènes
• Autres
Autres: rrégulation
égulation AMPK d
épendante?
dépendante?
Insuline
_
Enzyme Débranchante
ß
Autres hypothèses
Perspectives
• Etude interactions AMPK
• Etudes d’autres voies de régulation
influencées par le type d’alimentation
– SIRT-1
– PGC-1α
• Etude IRM: fibrose, dépôts glycogène
IRM cardiaque
Photos fournies par le
Dr Phalla Ou (NEM)
Depuis…
• Un nouveau patient (12 ans) avec GSDIII
et CMH traité par 3OHB (Marseille)
• Une fratrie de 2, porteurs de cytopathie
mitochondriale avec CMH sévère ayant
régressé sous traitement par 3OHB…
Conclusion
• GSDIII+ CMH précoce= danger
• Physiopathologie complexe
–
–
–
–
Surcharge en glycogène
Carence énergétique
Troubles de la régulation métabolique
Partenaires possibles: AMPK/ SIRT/ PGCα
• Proposition de traitement par:
– Corps cétoniques réponse au manque d’E
– Régime cétogène (+ hyperprotidique)
réduction d’apport G/ substrats néoglucogénique
• Stabilité de la cardiopathie: résultat positif / histoire familiale
• A confirmer:
– À long terme (recul actuel de 5 ans)
– Chez d’autres patients
– Dans d’autres indications de maladie énergétiques
Remerciements
Cardiopédiatrie NEM
CMR Maladies Métaboliques NEM
Fanny Bajolle
Damien Bonnet
Jean-Baptiste Arnoux, Pascale de Lonlay
Sandrine Dubois (diététique)
Daniel Rabier, Chris Ottolenghi, Anne Vassault
(Biochimie)
Christine Broissand (Pharmacie)
Radiopédiatrie
Dr Phalla OU
Biochimie Bicêtre
Christiane Baussan
Labo de Génétique A. Beclère
François Petit, Philippe Labrune