TC1 - Pr Arock GRANULEUX 2013 M

Neutropénies et
agranulocytoses
médicamenteuses
M. AROCK 2013
Cinétique de la granulopoïèse
Définition et rappels
Le polynucléaire neutrophile
Valeurs usuelles : 2000 et 7500 PN/ mm3
soit 2,0 à 7,5x109/L
Aspect caractéristique :
noyau polylobé à 3 lobes
+ granulations cytoplasmiques fines = neutrophiles.
Fonctions du PNN
- Mobilité
- Chimiotactisme
L
L
C
C
C
- Phagocytose
- Bactéricidie
- Digestion
DEFINITIONS
• PN normaux: : 50 à 75 % des G.B. (2 à 7,5 G/I)
• DEFINITION :
• Neutropénie : nombre de polynucléaires
< 1,5 G/I, risque infectieux < 1 G/L
• Agranulocytose : nombre de polynucléaires <
0,3 G/I
• Issue fatale si non arrêt du médicament
Trois Mécanismes Différents pour les neutropénies et
agranulocytoses médicamenteuses
1- Agranulocytose aiguë acquise = agranulocytose
iatrogène
a)Immuno-allergique: nécessite une pré-sensibilisation
b)Produit ou ses métabolites directement toxiques sur
les progéniteurs granuleux
2) Neutropénie liée aux agents de chimiothérapie
inhibant le fonctionnement globale de la moelle
osseuse
TOXIQUE
IMMUNOALLERGIQUE
- cytotoxicité directe du médicament
sur les progéniteurs granuleux
- fixation Ag/Ac sur les granulocytes
entraînant leur destruction
- pas de sensibilisation antérieure
- sensibilisation antérieure
nécessaire
- accident dose-dépendant
- accident non dose-dépendant
- inhibition in vitro de la
granulopoïèse par le médicament
- agranulocytose progressive,
Lentement réversible à l'arrêt du
traitement (2 semaines)
- inhibition in vitro de la
granulopoïèse par le sérum
-agranulocytose brutale, souvent
sévère (mortalité 3%)
-Rapidement réversible à l'arrêt du
médicament (1 semaine)
MANIFESTATIONS CLINIQUES ET
BIOLOGIQUES
•
•
•
•
•
A - Mécanisme toxique
Découverte :
par une NFS systématique dans 80 % des cas
par un syndrome fébrile dans 20 % des cas
Diminution importante des polynucléaires neutrophiles
sanguins
• Myélogramme pauvre pour la lignée granulocytaire
• Apparition d'infections (PN < 1G/L)
MANIFESTATIONS CLINIQUES ET
BIOLOGIQUES
• B - Mécanisme immunologique
• Début brutal avec syndrome fébrile, frissons, crampes et
arthralgies, résultat de la libération de substances
pyrétiques par les PN lysés.
• Puis infection :
angines ulcéro-nécrotiques (les plus fréquentes),
atteintes pulmonaires (plus graves), pyélonéphrites,
septicémies.
• Diminution importante des polynucléaires neutrophiles
sanguins
• Myélogramme riche parfois aspect de blocage dans la
lignée granulocytaire à des stades immatures
MEDICAMENTS RESPONSABLES D’AGRANULOCYTOSES
DE TYPE TOXIQUE
1. DERIVES DE LA PHENOTHIAZINE
• PHENOTHIAZINE
• PROMETHAZINE (Phénergan) anti-H1
• CHLORPROMAZINE (Largactil)
PHENOTHIAZINE
PROMETHAZINE
CHLORPROMAZINE
2. CARBAMAZEPINE (TEGRETOL) utilisé dans le traitement de l'épilepsie
3. AUTRES MEDICAMENTS:
•
•
•
•
•
Sels d'or
Chloramphénicol
Pénicillines et céphalosporines
Ticlopidine (Ticlid) : antiagrégant plaquettaire
Ranitidine (Azantac) : anti H2
MEDICAMENTS RESPONSABLES D’AGRANULOCYTOSES
DE MECANISME IMMUNOLOGIQUE
• 1. GENERALITES
• Médicaments les plus souvent impliqués dans neutropénies
d'origine immunologique :
antibiotiques, analgésiques, antiarythmiques, antipaludéens,
antithyroïdiens.
• Présence d'anticorps de nature IgM ou IgG dans le sérum du sujet
neutropénique.
• Anticorps ? destruction PN et parfois cellules médullaires .
- AC ? lyse par destruction membrane cellulaire
- Cellule porteuse de l'immun complexe ? phagocytose par
macrophage après activation du C’.
• Révélation des Ac en présence ou non du médicament. Certains
Ac réagissent mieux en présence de métabolites : diclofénac.
• Antigène responsable de la formation d'Ac pas connu dans la
plupart des cas.
2 – DIFFERENTES THEORIES D’ACTION DU MEDICAMENT SUR LA
FORMATION D’ANTICORPS
• 1 ) Formation de complexes immuns
• Médicament + facteur soluble plasmatique ?
complexe ? Ac
• Formation du complexe Ac + médicament se fixant
sur granulocytes (récepteur Fc des Ig ?)
• (pour révéler in vitro pré-incuber sérum +
médicament et PN ensuite) Ex : quinidine (antiarythmique); amidopyrine (antalgique)
• 2 ) Mécanisme hapténique
• Fixation du médicament s/ membrane cellulaire ?
Ac.
• (pour révéler in vitro pré-incuber granulocytes +
médicament - Laver puis sérum)
• Ex : Bactrim (Trimétoprime + Sulfamethoxazole)
Mécanisme
immunoallergique
1er contact :
Y
Y
Y
Y Y
Y
M
2ème contact :
C’
Y
Y
M
M
Lyse du complexe
immun
FACTEURS GENETIQUES
• Relation entre réponse immune et système
HLA
- Levamisole * HLA 827
- Clozapine * HLA B16 – DR4 – DRW3
• Différence inter individuelle dans
métabolisme des médicaments:
Acétyleurs lents ? plus grande susceptibilité
FACTEUR AGE
• Agranulocytoses plus fréquentes chez le sujet âgé
(pic entre 50-75 ans)
• Réduction des doses de médicaments chez le sujet
âgé
(? néphron ? ? élimination rénale)
FACTEUR SEXE
• Prépondérance féminine
Médication plus importantes ?
AGENTS CHIMIOTHERAPIQUES
• AGENTS PHASE-DEPENDANTS
• a) Phase S-dépendant :
antipurines (6 mercaptopurine) antipyrimidines
(cytosine arabinoside)
• b) Phase G2-dépendant : bléomycine
• c) Phase M-dépendant : vincristine, vinblastine.
• AGENTS NON PHASE-DEPENDANTS
• a) Alkylants : cyclophosphamide
• b) Intercalants : antracyclines
A ) AGENTS NON PHASE-DEPENDANTS
• 1) Agents alkylants (cyclophosphamide)
• - Producteurs de radicaux électrophiles => liaisons
covalentes avec molécules biologiques
• - Agent alkylant => 2 pôles réactifs réalisant pontages
entre 2 points d’un même brin d’ADN ou entre 2
brins d’ADN => blocage des fonctions de réplication
et de transcription
• 2) Agents intercalants (anthracyclines)
• - Configuration spatiale => encastrement entre
plateaux formés par les bases de l’ADN =>
modification de topologie de l’ADN
(désenroulement)
• - Modification de spiralisation => activation des
topoisomérases => coupures de l’ADN
B) AGENTS PHASE-DEPENDANTS
• 1) Phase S-dépendants
a) antimétabolites des bases puriques (adénine et guanine)
=> 6 mercaptopurine (analogue de l'adénine).
b) antimétabolites des bases pyrimidiques (cytosine et
thymine) => 5 fluorouracyle (compétition avec précurseurs
thymine).
c) médicaments bloquant une enzyme nécessaire à la
synthèse d’ADN => méthotrexate (bloque dihydrofolatesynthetase).
• 2) Phase G2-dépendants
Bléomycine => cassures de l’ADN
• 3) Phase M-dépendants
médicaments bloquant la synthèse du fuseau mitotique =>
vincristine et derivés du taxol
TRAITEMENT
Ø Pas de réel traitement spécifique de l’agranulocytose iatrogène
à arrêt immédiat du médicament en cause ou suspect
à éviter les complications infectieuses : isolement , surveillance
clinique.
Ø Dès l’apparition de fièvre à antibiothérapie à large spectre
Ø Transfusion de granulocytes possibles
Ø Les facteurs de croissance granulocytaire : les G-CSF : utilisés dans le but
d’accélérer l'hématopoïèse et ainsi accélérer la guérison
Ø Agranulocytoses post-chimiothérapie anti-mitotiques :
- prise immédiate d’antibiotiques dès l’apparition de la fièvre
- réadaptation des doses d’anti-mitotiques