Rôle de la génétique dans le cancer du sein

BRCA 2016
No women left
du Canada (GOC)
Rôle de la génétique dans le
cancer du sein (et de l’ovaire!)
Colloque des 3L
30 septembre 2016
Diane Provencher
Gynécologue oncologue
CHUM
Conflits d’intérêts
Aucun conflit d’intérêt en rapport avec cette
présentation
•
Consultante
 Roche
 AstraZeneca
*discussion des PRPi dont OLAPARIB/Lymparza approuvé par Santé Canada mais en
évaluation par Iness
•
Projets de recherche avec l’industrie dont : Merck, AstraZeneca, Aduro,
Takeda-Millenium, Tesaro Inc, Medivation Inc, Rochee Hoffmann, La Roche
ltd, ADVAXIS Immunothérapies, Immunogen
Mienne!
•
Projets de recherche avec comité de pairs
 CIHR, Terry Fox, SRC, Amorchem
•
Levée de fonds
 Rallye Sypder Defi
 Bijoux Anne-Marie Chagnon
NCCN Hereditary Breast and Ovarian
Cancer Guidelines: 2016 Update
Medical Management: In 2016. NCCN updated medical
management guidelines for several genes and notably, they
included new guidelines for several moderate risk genes
included on the Myriad myRisk Hereditary Cancer panel :
• NCCN still recommends risk-reducing salpingo-oophorectomy
between the ages of 35-40 and upon completion of childbirth for
BRCA1/BRCA2 However, the current version states that it is
reasonable for BRCA2 carriers who have undergone bilateral
mastectomy to delay oophorectomy until 40-45 years, since
the average age of onset of ovarian cancer in BRCA2 mutation
carriers is 8-10 years later than in BRCA1 population.
• Discuss the option of risk-reducing mastectomy for PALB2
mutation carriers.
• Recommend/consider risk-reducing salpingo-oophorectomy
(RRSO) for BRIP1, RAD51C, and mutation carriers.
Plan
• La petite histoire de BRCA
• Le test : disponible et fait maintenant partie
intégrale des soins
• Les retombées cliniques (1:240)
Hérédité
860 : Johann Gregor Mendel, botaniste autrichien, et ses plantations
de pois (couleur, odeur, texture, hauteur)
Prévention
Hérédité
Détection précoce
Dimension éthique, sociale, psychologique, etc.
1866 - Paul Broca
Chirurgien français
Pédigrée de son épouse
1971 – Henry T. Lynch
Syndrome de Lynch
Cancer Colorectal
UTAH
CHUM
HNPCC (Lynch II)
6
Mary-Claire King
Bachelor degree in mathematic
Postgraduated studies in statistics
PhD genetics, Berkeley 1972
(Chimpanzee and human – 99% genetically identical)
Chili, revient après le coup d’état, identification des disparus via RNA,
mitochondries etc.
1974 – Berkeley – carte blanche, cancer du sein, Nixon war on cancer
Linkage analysis
23 familles – 329 avec 146 cancers
Chromosomes 17 q 21
Linkage of early – onset familial breast cancer to
chromosome 17 q 21 Science, 1990: 250
BRCA
BRCA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Breast Cancer
Berkeley, California
Paul Broca
Les 3
1-3
1-2
BRCA 1 – BRCA 2
Transmission autosomale dominante
La transmission peut être d’origine paternelle
Père hétérozygote pour B
(mutation germinale)
Bb
bb
bb
Bb
bb
50 % de Risque d’hériter de B
Bb
10
Cancers gynécologiques héréditaires
BRCA : 20 ANS DE COURSE
Merci Mme Jolie (née Bertrand)
11
Historique BRCA1 et BRCA2
Transmission autosomale dominiante
 1990 = Localisation du gène BRCA1 (17q 21)
 1994 = Identification du gène BRCA1 & localisation
du gène BRCA2 (13q12)
 1995 = Identification du gène BRCA2
 Dépôt de brevet par Myriad Genetics (Europe et Amérique du
Nord)
 2005 = Révocation du brevet BRCA1 par l’office européen des
brevets
 2007 = Imagerie des seins par résonance magnétique
(American Cancer Society)
 2013
Lettre au New York Times de Mme Angelina Jolie
Service de médecine génique
Le cancer est invariablement
relié à des altérations génétiques
Mutations
germinales
Mutations
somatiques
Individu
qBRCA
GÉNÉTIQUE
Tissus
sBRCA
GÉNOMIQUE
14
Famille Bertrand
Cancer héréditaire :
Merci Mme Jolie (née Bertrand)!
5 % des cancers du sein
25 % des cancers des ovaires
Porteuse d’une mutation du gène BRCA I
Grand-mère : Marie-Louise Angelina Leduc
Marcheline Bertrand
Décédée cancer ovaire à 56 ans
16
Angelina Jolie
Angelina a acquis de sa mère une copie non-fonctionnelle de
BRCA 1 et ce défaut est présent dans toutes ses cellules.
Pour qu’un cancer se développe, il faut que sa seconde copie soit
perdue ou non-fonctionnelle.
C’est pourquoi :
1. Les cancers surviennent plus tôt
2. Plus fréquent que dans la population générale
3. Pas tous les individus qui développent un cancer
Autosomal dominant - Chaque enfant a 50 %
17
Pourquoi c’est important
Pour la patiente
1. Tumeur différente plus sensible à la
chimiothérapie
2. Nouveau médicament pour elle
3. Risque d’un autre cancer
Pour sa famille : PRÉVENTION
À la fois pour ses filles ou garçons
ANALYSE GÉNÉTIQUE : RECOMMANDATIONS EN VIGUEUR AUX É.-U.
Déclaration des experts de l’ASCO1
Il faut envisager d’offrir des services de consultation et d’analyse génétiques, même en l’absence
d’antécédents familiaux, dans les cas suivants :
• Cancer épithélial de l’ovaire ou des trompes de Fallope ou carcinome péritonéal primitif (le plus souvent,
de type séreux et de haut grade)
Recommandation de pratique clinique de la SGO, octobre 20142
La Society of Gynecologic Oncology encourage les médecins à offrir des services de consultation
et d’analyse génétiques à toute femme atteinte de cancer de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du
péritoine.
Lignes directrices du NCCN, version 1 (2015)3
Critères de dépistage du cancer de l’ovaire héréditaire :
• Antécédents personnels de cancer invasif de l’ovaire*
* Incluant cancer des trompes de Fallope et carcinome péritonéal primitif. Les cancer ovariens exprimant
BRCA muté sont de type épithélial non mucineux.
ASCO = American Society of Clinical Oncology; SGO = Society of Gynecologic Oncology; NCCN = National Comprehensive Cancer Network
1. Lu KH, et al. J Clin Oncol 2014;32:833; 2. Society of Gynecologic Oncology. SGO Clinical Practice Statement: Genetic Testing for Ovarian Cancer. October 2014, Consulté le 28 janvier 2016;
3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. Version 1; 2015.
18
ANALYSE GÉNÉTIQUE : RECOMMANDATIONS EN
VIGUEUR AU CANADA
Objectif de la campagne No Woman
Left Behind de la GOC : établir le
statut mutationnel de BRCA chez
toute femme atteinte de cancer de
l’ovaire de haut grade, moins de
3 mois après le diagnostic.
Consensus du Forum CoP 2015
19
LE TEST
Cancer héréditaire 5 %
Syndrôme
11q ATM
16q CDH1
16p PALB2
Chromosome
Risque
HBOC BRCA1
17q
56-87 %
HBOC BRCA2
13q
56-87 %
Li Fraumeni TP53
17p
à 60ans 90 %
Cowden PTEN
10q
30-80 %
Hétérozygote AT ATM
11q
↑ 5x
Lynch MSH2
MSH6
PMS2
MLH1
EPCAM
2p
2p
7p
3p
2p
↑
CHEK2
22q
↑
PALB2
16p
40-50 % tardif
Peutz Jegher STK11
19p
CDH1
16q
Sein lobulaire
+ estomac
22
The genetic information
nondiscrimination act, May 21 2008
Prohibited group health plans from denying coverage to
a healthy individual or charging higher premiums based
solely on a genetic predisposition to developing a
disease in the future.
PAS au Canada
… en deuxième lecture
NCCN Hereditary Breast and Ovarian
Cancer Guidelines : 2016 Update
Medical Management: In 2016. NCCN updated medical
management guidelines for several genes and notably, they
included new guidelines for several moderate risk genes
included on the Myriad myRisk Hereditary Cancer panel:
• NCCN still recommends risk-reducing salpingo-oophorectomy
between the ages of 35-40 and upon completion of childbirth for
BRCA1/BRCA2 However, the current version states that it is
reasonable for BRCA2 carriers who have undergone bilateral
mastectomy to delay oophorectomy until 40-45 years, since
the average age of onset of ovarian cancer in BRCA2 mutation
carriers is 8-10 years later than in BRCA1 population.
• Discuss the option of risk-reducing mastectomy for PALB2
mutation carriers.
• Recommend/consider risk-reducing salpingo-oophorectomy
(RRSO) for BRIP1, RAD51C, and mutation carriers.
Prévalence gBRCA
•
•
•
•
•
•
Population générale: 1/300 – 1/1000
Juif Ashkénaze: 2.5 % (1/40)
Histoire familiale: 1-7 %
Cancer de l’ovaire: 13-14 %
Cancer de l’ovaire séreux: 20-25 %
Patiente sein-ovaire: 80 %
24
BRCA au masculin
Psycho-social
• Peu d’hommes sont testés
• > détresse
• Pour leurs enfants (leurs filles)
Surveillance
BRCA 1
Prostate (PSA, examen rectal annuel)
Colon  50 ans (colonoscopie aux 5 ans)
Attention : SEIN
Pancréas
BRCA 2
Prostate (PSA, examen rectal annuel)
Mélanome (examen de la peau)
Attention : SEIN
Pancréas hommes>femmes
26
- Examen des seins annuels
Training in breast self-examination with regular monthly practice
starting at 35 years
- Screening pour prostate à 40 ans
• Pire BRCA2 et plus agressif
• Programme de Harvard à venir
Gamme de manifestations cliniques
BRCA 1 & 2 (1:300 – 1/1000)
(JA 1/40)
SEIN
Cancer du sein précoce
Pénétrance : 70-80 %
 médullaire
 bilatéral
 homme
BRCA I : Triple négatif (ER Θ PR Θ HE2-2 Θ
BRCAII : ER + PR +
OVAIRE
Cancer de l’ovaire létal
(42 mois)
 séreux 1/7015-40 %
 plus tôt (48 vs 56 ans)
 détection précoce
Surveillance proposée
3 Sœurs
Débutant à 25 - 30 ans
(-5/-10 ans)
 Mammographie / IRM
Examen clinique à chaque 6 mois
 Auto-examen des seins mensuel
IRM
KUHL
KRIGER
WARNER
#
422
1874
421
Cancer
36
41
37
IRM
94%
74%
84%
ABC de l'histoire de cas :
Histoire familiale
5 - 10 %
Écho
42%
---36%
Mammo
34%
43%
30%
29
Option sein
Pour cancer du sein
- Mammographie annuelle et
résonance magnétique 30 à 75 ans
- Discuté des options :
mastectomie prophylactique ↓ 90 % le risque
MESSAGE
ASCO/SSO Review of Current Role of Risk-Reducing Surgery in Common
hereditary Cancer Syndromes
JCO 2006:vol.34(28);4642-4660
• Consideration of prophylactic surgery in the absence of genetic testing should be
strongly discouraged.
Option ovaire : 57.2 %
Chirurgie prophylactique
Surprise!
Technique adéquate
Pathologie de la trompe distale : STIC
Ménopause
Syndrome métabolique
Metcalfe KA, Int J Cancer, 2008
Considérations
chirurgicales
Distribution inhabituelle
• Allergie Carbo
• Méta
cérébrales
• TPP/EP
Oncoplastie
DIEP (Deep Inferior Epigastric
Perforator flap procedure)
TRAM / « non-nipple spearing »
 Anxiété et activités sociales améliorées
  sexualité <& image corporelle occ.
*Platinum sensible → ↑ taux de reprise pathologique
Le mamelon / aréole
Options choisies 3.9 ans après résultat BRCA
Austria
N1=48
N2=25
N3=20
Canada
N1-766
N2=393
N3=305
France
N1=31
N2=4
N3=3
Israel
N1=165
N2=95
N3=91
Italy
N1=46
N2=20
N3=18
Holland
N1=81
N2=55
N3=37
Norway
N1=177
N2=135
N3=128
Poland
N1=660
N2=339
N3=330
Prophylactic
oophorectomy
(n = 2.667)
25
(52.1 %)
439
(57.3 %)
22
(71.0 %)
110
(66.7 %)
23
(50.0 %)
52
(64.2 %)
130
(73.5 %)
230
(34.9 %)
500
(71.1 %)
Prophylactic
mastectomy
(n = 1,382)
5
(20.0 %)
88
(22.4 %)
1
(25.0 %)
4
(4.2 %)
2
(10.0 %)
18
(32.7 %)
6
(4.5 %)
9
(2.7 %)
115
(36.3 %)
Mammography
20
(100 %)
294
(96.7 %)
3
(100 %)
87
(95.5 %)
18
(100 %)
37
(100 %)
119
(93.0 %)
216
(65.5 %)
197
(97.5 %)
13
(65.0 %)
1
(5.0 %)
146
(47.8 %)
30
(9.8 %)
2
(66.7 %)
0
(0 %)
2
(2.2%)
10
(11.0%)
13
(72.2 %)
0
(0 %)
35
(94.6 %)
0
(0 %)
18
(14.1 %)
0
(0 %)
22
(6.7 %)
21
(6.4 %)
49
(24.4 %)
25
(12.4 %)
Variables
(n = 1.133)
MRI
(n = 1.134)
Tamoxifen/raloxifene
(n – 1.134)
USA
N1=703
N2=317
N3=202
Metcalfe KA et al. Int J Cancer:122;2017-22 (2008)
HABITUDES DE VIE (GWAS)
BRCA 1
BRCA 2
TOTAL
Ménarche tardive
↓ RR : 0.91/an
Contraceptifs oraux
↓ RR : 0.4-056
ovaire
↑ RR sein
BRCA 2
1e grossesse tardive ≥ 30 ans
↑ RR: 0.65 (2/3 tripe
-)
Null
BRCA 1
Nombre de grossesses à terme
↓ RR :
0.83/grossesse
Allaitement 1 an
↓ RR (0.50 – 0.68)
Hormonothérapie
+/-
???
Milne RL & Antoniou AC
Endocrine – related cancer 2016
23, T69-T84
37
Textbook!
Given the data currently available. It likely makes sense
to counsel patients that oral contraceptives MAY be
associated with some adverse impact on breast cancer
risk.
The potentiel risk, however, needs to be balanced against
the risk of unintended pregnancy and the benefit on
ovarian cancer risk (50% de ↓)
HABITUDES DE VIE (GWAS)
Chirurgie préventive
• Salpingo ovariectomie (seins)
BRCA 1
50 % ↓
BRCA 2
50 %
• Mastectomie bilatérale
ANNULÉ
↓ 90 %
Exposition RX jeune âge thorax
↑
↑
Tamoxifène
↓ RR : 0.33
↓ RR : 0.63
Densité mammaire ≥ 75 % : 4.64 x
↑
↑
Obésité – ROH – diète - tabagisme
TOTAL
+/+/?
Milne RL & Antoniou AC
Endocrine – related cancer 2016
23, T69-T84
Chirurgie prophylactique - Survie
Intervention
BRCA 1
Prob. survie
à 70 ans
BRCA 2
Gain absolu
Prob. survie
à 70 ans
Population
générale
Gain absolu
Aucune
53 %
71 %
SOB 40 ans
68 %
15 %
77 %
6%
SOB 50 ans
61 %
8%
75 %
4%
Mastectomie
25 ans
66 %
13 %
79 %
8%
Mastectomie
40 ans
64 %
11 %
78 %
7%
Dépistage
sein
59 %
6%
75 %
4%
SOB 40 ans
+ MP 25 ans
79 %
26 %
83 %
12 %
Prob. survie
à 70 ans
84 %
Réfléchir sur la fragilité de la vie
Merci Mme Angelina Jolie (née Bertrand)
Intervention
BRCA 1
Prob. survie
à 70 ans
Aucune
Oncoplastie ou
surveillance
BRCA 2
Gain absolu
Prob. survie
à 70 ans
53 %
2008
Gain absolu
71 %
Technique
adéquate
Population
générale
Prob. survie
à 70 ans
84 %
Surprise!
Ménopause
Syndrome
métabolique
TP53
Principes d’éthique
Savoir ou ne pas savoir
Autonomie
Fidélité
Justice
Bienfaisance
Non malfaisance
Mutualité
Message-clé
Apprendre pour connaître
Connaître pour aimer
Aimer pour protéger
Zoo de St-Félicien, Québec
Réfléchir sur la fragilité de la vie
Merci!