Europe / France

Articles Sélectionnés en Douleur
Dr Philippe Poulain
Polyclinique de l’Ormeau
65000 Tarbes
[email protected]
Sous Presse
Enquête Européenne Observationnelle
• 28 Centres participant
• 13 pays Européens
Questionnaire
•
Q1 – Avez-vous des douleurs liées à votre cancer ?
–
–
•
Q2 – Votre douleur est- ou serait-elle présente la plupart du temps (≥ 12h/j pendant la
dernière semaine) si vous ne preniez pas d’antalgique ?
–
–
•
Oui
Non  fin du questionnaire
Q4 – Avez-vous des exacerbations de douleur de courte durée (ADP)?
–
–
•
Oui
Non  fin du questionnaire
Q3 – Votre douleur est-elle bien contrôlée la plupart du temps (douleur absente ou légère et
non modérée à sévère, plus de 12h/j pendant la dernière semaine) ?
–
–
•
Oui
Non  fin du questionnaire
Oui
Non  fin du questionnaire
Q5 – Prenez-vous des antalgiques forts (morphine, fentanyl, hydromorphone, methadone,
oxycodone) pour soulager votre douleur de fond ?
–
–
Oui
Non  fin du questionnaire
Caractéristiques de la population
Europe
France
n
1000
80
Âge médian
62 ans
64 ans
% femmes
49%
45 %
Gastro-intestinal
26,4%
25%
Statut ECOG
Europe
France
Poumon
17,2%
11,25%
ECOG 0
3,3%
2,5%
Urologique
16%
20%
ECOG 1
23,1%
11,25%
Sein
12,5%
12,5%
Gynécologique
7,2%
8,75%
ECOG 2
32,5%
22,5%
Tête et cou
6,5%
5%
ECOG 3
33%
35%
Hématologique
3,5%
3,75%
ECOG 4
7,5%
27,5%
Sarcome
3,4%
1,25%
NC
0,6%
1,25%
Mélanome
2,5%
3,75%
Inconnu à l’inclusion
1,6%
3,75%
Neurologique
0,8%
2,5%
NC
2,4%
2,5%
•
•
28 centres répartis dans 13 pays
européens
Période de suivi : 2008-2011
Cancer diagnostiqué
5
Caractéristiques des ADPc
•
Médiane de 3 ADPc / jour (Europe et France)
•
Apparition de la douleur
–
–
–
•
49% (France)
41% (France)
10% (France)
61,8% (Europe) des cas
69% (France) des cas
Intensité maximale médiane atteinte en 10 min (Europe) / 10 min (France)
–
–
•
44 % (Europe)
41,5% (Europe)
14,5 % (Europe)
Intensité sévère de la douleur dans
–
–
•
Douleurs prévisibles :
Douleurs spontanées :
Combinaison des 2 :
Douleur prévisible : médiane de
Douleur spontanée : médiane de
5 min (Europe)
10 min (Europe)
5 min (France)
17,5 min (France)
Durée médiane de la douleur non traitée : 60 min (Europe) / 60 min (France)
–
–
Douleur prévisible : médiane de 45 min (données européennes)
Douleur spontanée : médiane de 60 min (données européennes)
6
ADPc et activités quotidiennes
•
Arrêt des activités en cours à cause de la douleur
–
–
•
80,6% des cas (Europe)
74% des cas (France)
Interférence médiane de la douleur dans les divers aspects de la vie
quotidienne (échelle de 0 à 10)
–
–
–
–
–
–
–
Travail (y compris travaux domestiques) :
Activité générale :
Capacité à marcher :
Humeur :
Sentiment de bien-être :
Interactions sociales:
Sommeil :
Europe / France
8/9
7/8
7/7
7/5
7/5
5/4
5/3
7
ADPc et soulagement de la douleur
•
Soulagement de la douleur dans
–
–
•
76% des cas dont 10,5% occasionnel
84% des cas dont 6% occasionnel (France)
Traitements utilisés pour soulager la douleur
Europe / France
– Pharmacologique :
– Non pharmacologique :
– Association des 2 :
– NC :
•
29,4% / 49%
23,2% / 39%
12% / 9%
1% / 3%
Soulagement de la douleur (France)
–
–
–
–
•
(Europe)
Total : 28,75%
Bon : 51,25%
Léger : 18,75%
Nul : 1,25%
Délai d’action (France)
–
–
Début d’efficacité du traitement ressenti à 15 min. (médiane)
Efficacité totale atteinte à 30 min. (médiane)
8
Traitements antalgiques
Europe
Opioïdes de
niveau 2
Opioïdes de
niveau 3
Opioïdes non
déclarés
Non opioïdes
(paracétamol et
AINS)
Antalgiques
adjuvants
Douleur de
fond
0,4%
99,3%
0,3%
57,1%
38,3%
ADPc
2,6%
94,8%
0,6%
28,9%
4,2%
Pas d’opioïde
2%
- Traitement par fentanyl transmuqueux en cas d’ADPc : 19,1% des patients
France
Fentanyl
Hydromorphone
Méthadone
Morphine
Oxycodo-ne
Sufentanil
Douleur de
fond
37%
1%
6%
19%
34%
1%
6%
28,7%
25%
1,25%
Morphine &
Oxycodone
Aucun
1%
32,5%
voie
transderm
ADPc
:77%
voie nasale
1,25%
5%
:4%
voie IV : 4%
NC : 15%
9
Traitements antalgiques et ADPc
•
Prise d’un traitement systématique en cas d’ADPc
–
–
•
53% des patients (Europe)
44% des patients (France)
Raisons de non prise de traitement
–
–
Douleur pas assez sévère
Douleurs non durables
Europe / France
20% / 29% des cas
17,4% / 22% des cas
10
Traitement des ADPc : Attentes principales des patients
(Données françaises)
Degrés
d’importance
Attentes des
patients
Le plus
important
Soulagement
total de la
douleur
Soulagement
rapide de la
douleur
Peu d’effets
secondaires
Facilité
d’utilisation
Possibilité
d’être
administré par
un tiers
Faible coût
2ème plus
important
3ème plus
important
4ème plus
important
5ème plus
important
6ème plus
important
X
(30%)
X
x
(44%)
(30%)
X
(30%)
X
(40%)
X
(57%)
X
(67%)
11
Traitements des ADPc :
voies d’administration et expériences des patients
(Données françaises)
Voie
s/cutanée
Voie orale
Voie nasale
Voie intrapulmonaire
Déjà utilisé en
traitement
d’ADPc
50%
36%
6%
1%
Déjà utilisé hors
traitement
d’ADPc
75%
36%
34%
21%
A rencontré des
problèmes lors
de son
utilisation
17,5%
14%
6%
4%
Envisage
l’utilisation pour
traiter les ADPc
47,5%
59%
37,5%
35%
12
Nociceptin/Orphanin FQ
Girolamo Calò, David G. Lambert and Remo Guerrini
Handbook of Biologically Active Peptides.
http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00215-3
Un 4ième Récepteur opioïde : NOP
Le récepteur Mu
Ligand des récepteurs NOP
• Un immense avantage
“One advantage of NOP receptor agonists over
currently used drugs such as benzodiazepines or
opioids would be a lack of abuse potential”
• Un avenir probable:
“N/OFQ on nociception have been most
extensively studied, it is likely that NOP receptor
agonists have a future as analgesics”.
MISE AU POINT SUR L’UTILISATION PRATIQUE DE LA
MÉTHADONE DANS LE CADRE DES DOULEURS EN
ONCOLOGIE
Philippe Poulain1, Nathalie Michenot2, Thierry
Delorme5, Marilène Filbet7, Philippe Hubault6,
Nicolas Jovenin8, Sylvie Rostaing11, Elisabeth Colin13,
Gisèle Chvetsoff16, Didier Ammar3, Claire Delorme4,
Bertrand Diquet6, Ivan Krakowski9, Marc Magnet15,
Christian Minello14, Jean-François Morere10, Alain
Serrie12,
Douleurs, Sous Presse
La méthadone n’a pas d’AMM en France dans
l’indication douleur.
Cependant l’ANSM (ex AFSSAPS) dans ses
recommandations de juin 2010 portant sur les
douleurs cancéreuses rebelles stipule que la
méthadone peut être envisagée après une
évaluation effectuée par une équipe spécialisée
(soins palliatifs ou douleur), la méthadone ne
devant être prescrite qu’en dernier recours,
après les autres opioïdes et traitements
adjuvants bien conduits.
http://ansm.sante.fr/Mediatheque/Publications/Recommandations-Medicaments
Pharmacologie
La méthadone est un opioïde fort synthétique
agoniste des récepteurs opioïdes mu.
Une activité antagoniste des récepteurs NMDA et
inhibitrice de la recapture de noradrénaline a été
mise en évidence chez l’animal.
Pharmacocinétique
• Bien absorbée par le système gastro-intestinal,
• Excellente biodisponibilité de 80 à 95%.
• Longue demi vie d’élimination, variable .
(T1/2 de 15 à 60h, médiane 22h)
• Métabolisée par le CYP 450 (risque d’interactions médicamenteuses),
• Métabolites inactifs et non toxiques (pas de contre indication en cas
d’insuffisance rénale).
• Il existe une accumulation dans les graisses avec un relargage pouvant
entraîner un surdosage à distance des premières prises (4-6 jours).
• Pas de ratio de conversion fiable entre
opioïdes et méthadone
• Les ratio morphine : méthadone varient de
10 :1 à 5 :1
• Nouvelle titration indispensable
Modalités de Relais
• La plupart des études optent pour l’initiation
de la méthadone après arrêt de l’opioïde
antérieur sans chevauchement
• A l’arrêt de l’opioïde antérieur la méthadone
est administrée en deux à trois prises par jour
avec une dose de secours de 1/10 à 1/6 de la
dose des 24 heures.
Equilibration contrôlée par le patient
• La méthadone peut être administrée à la
demande et non pas à heure fixe
• Le ratio de conversion
– Morphine : Méthadone
– 10 : 1 à 12 : 1
– Sans dépasser une prise unitaire de 30mg.
– La méthadone est alors administrée à la demande et
lorsqu’un équilibre est atteint, la dose des 24 heures
est répartie en trois prises par jour
Coefficients de passage
• Très peu de données sont disponibles
concernant le passage de la méthadone vers
un opioïde
• Deux études rétrospectives indiquent des
ratio Méthadone : MEO extrêmement
variables de 1 :0,5 à 1 :15,3 !!! PRUDENCE
La méthadone en co-analgésie
• La méthadone a aussi été utilisée en
association à un traitement opioïde de fond, à
petites doses et horaires fixes, le rationnel
étant de diminuer le développement de la
tolérance opioïdo-induite ou les effets
indésirables
• Il s’agit de données rétrospectives demandant
plus d’investigation
Recommandations d’utilisation
La méthadone étant un opioïde, elle suit les règles de prescription
et de délivrance des stupéfiants.
La prescription de la méthadone est limitée à 14 jours sur
ordonnance sécurisée
La délivrance est limitée à 7 jours (sauf autre mention indiquée par
le médecin).
L’ANSM prévoyait que, dans l’indication douleur, la méthadone soit
disponible par le biais d’une rétrocession hospitalière (traitement
fourni par le pharmacien hospitalier sur présentation de
l’ordonnance).
Recommandations
• La forme sirop sera prescrite en première
intention
• La forme gélule sera réservée à des situations
d’exception (notamment doses élevées qui
nécessiteraient des volumes trop importants
à absorber, intolérance au sirop).
Recommandations du groupe de travail sur les modalités du relais
Les experts du groupe de travail préconisent un relais immédiat
sans chevauchement (relais le plus utilisé dans la littérature) avec
une nouvelle phase de titration.
En effet, étant donné les imprécisions concernant les ratio de
conversion « opioïde : méthadone », il apparaît préférable de
procéder à une nouvelle équilibration pour éviter les sous et
surdosages. Les sous dosages exposent à un retard au contrôle de la
douleur, voire à un syndrome de manque. Une dose initiale excessive
majore le risque de surdosage lors de la phase de relargage.
De plus, compte tenu des effets indésirables apparus dans l’étude de
Moknes [19], l’administration à la demande est préférable lors d’un
relais immédiat.
Protocole de conversion des opioïdes vers la méthadone par
autocontrôle de la dose sans chevauchement avec le traitement
opioïde antérieur :
Ce protocole repose sur deux principes pour éviter tout surdosage :
L’équilibration se fait par une administration à la demande par
le patient lui-même (il n’y a pas de prise imposée par un horaire
régulier et le patient ne prendra des doses que s’il a mal),
arrêter l’opioïde précédent et faire le relais d’emblée avec la
méthadone sans chevauchement.
Le délai d’action rapide de la méthadone (15 minutes) permet
la réalisation de cette antalgie autocontrôlée et autorise l’arrêt de
l’opioïde précédent avec un relais d’emblée par méthadone sans prise
concomitante.
Protocole de conversion des opioïdes vers la méthadone par
autocontrôle de la dose sans chevauchement avec le
traitement opioïde antérieur
• Convertir la posologie de l’opioïde à stopper en
Equivalent Morphine Oral (EMO).
• Vérifier les autres médicaments pris par le patient
susceptible de pouvoir interagir avec la
méthadone (inducteurs et inhibiteurs du
cytochrome P450 et allongeant l’espace QT),
• Vérifier l’espace QT à l’électrocardiogramme
(QTc).
• Une attention particulière sera portée lors de
l’introduction d’un nouveau médicament connu
pour allonger l’espace QT ou susceptible de
modifier l’équilibre ionique.
Protocole de conversion des opioïdes vers la
méthadone par autocontrôle de la dose sans
chevauchement avec le traitement opioïde antérieur
• Arrêt de l’opioïde précédent et administration de
la méthadone d’emblée, à la demande jusqu’à
équilibration du traitement qui advient entre le
4ème et le 6ème jour,
• La dose unitaire de méthadone représente 10%
de la dose en EMO par 24 h, sans dépasser 30 mg
par prise,
• Après une 1ère dose, une 2ème dose peut être
administrée au bout d’une heure en cas de
douleur résiduelle, sans dépasser 6 prises/jour,
Protocole de conversion des opioïdes vers la
méthadone par autocontrôle de la dose sans
chevauchement avec le traitement opioïde antérieur
• L’ajustement de la posologie ne doit être fait qu’au
bout de 24h seulement: si le patient a pris plus de 3
doses/24h la dose unitaire peut être augmentée de 30
à 50%, la dose unitaire de 30mg peut alors être
dépassée.
• à partir du 6ème jour possibilité de passer à 2
prises/jour en cas de dose stable depuis 48 heures. La
dose des 48h divisée par 4 sera administrée toutes les
12h. De plus, en cas de nécessité, une interdose fixée
au 1/6ème de la dose fixe des 24h pourra être
administrée sans dépasser 6 doses par jour, en
respectant un intervalle d’au moins 1 heure entre les
prises supplémentaires.
Protocole de conversion méthadone
vers opioïdes
• En l’absence de ratio possible à déterminer, une
nouvelle titration sera réalisée :
– arrêt de la méthadone et nouvelle équilibration du
traitement selon l’opioïde choisi,
• En cas de nécessité, le passage de la méthadone
aux autres opioïdes est possible avec un ratio de
conversion de 1/1 de la dose des 24 heures pour
passer à la morphine IV ou SC
(recommandations ANSM 2010).