Pharmacologie S4

Pharmacologie S4
Différentes phases de développement d’un médicament
I.
Phases Préclinique et clinique
Avant d’arriver à une molécule active, il faut découvrir une molécule, soit par découverte
empirique, soit par screening (sélection) de molécules, par des techniques de modélisation
chimique.
Lorsqu’une molécule est découverte et qu’un brevet est déposé, le brevet protège pour 20 ans.
On dépose un brevet pour une molécule en décrivant son action. En effet, si l’on ne décrit pas
un effet, ce brevet ne le protège pas. Dans la vie d’une molécule, le développement dure 9 à
12 ans, et les dossiers administratifs prennent 1 à 3 ans. Il reste donc en moyenne 8 ans de
protection.
Exemple :
Synthèse parallèle : 104 molécules
A débit intelligent : 100 molécules
Structure activée
Sélection biopharmacie pré
Modèles
10 atteignent le stade de test
Modélisation :
On veut bloquer un récepteur, se fixer dessus. On en connaît la conformation
stéréologique. On peut alors modéliser in silico (dans l’ordinateur), et on forme alors une série
de molécules à tester.
L’expérimentation se fait sur des cellules in vitro (exemple : cellules osseuses, myocardiques,
nerveuses…). Puis on retient les molécules qui n’ont pas d’effet secondaire.
La société a développé un logiciel : Selnergy. Ce logiciel permet de tester les molécules. Ils
ont une chimiothèque et une ciblothèque très développées. Ils essaient de faire concorder les
deux selon une base de données relationnelle plantes-molécules. Ils ont de plus une base de
données cristallographique. Cela permet de développer des molécules sur l’ordinateur, en
entrant différentes caractéristiques que l’on veut pour notre molécule.
Exemple de la viniférine : ils ont modifié l’e-viniférine pour en faire la z-viniférine, utilisable
dans la cosmétique. La z-viniférine devient spécifique d’un seul système biologique : la PDE4.
A.
Rapport bénéfice-risque
C’est un souci présent à toutes les étapes du développement. Il faut savoir si le procédé n’est
pas toxique. Il faut que le produit apporte quelque chose, sans avoir de propriété toxique, dès
le début du développement. Il faut aussi penser au rapport coût-bénéfice clinique. En effet,
personne ne veut investir dans le développement d’un médicament qui ne pourra être utile
qu’à peu de personnes. Le rapport cout-bénéfice financier est aussi important, peu de
personnes veulent investir à pertes.
Après l’expérimentation in vitro, il faut passer in vivo, sur de petits animaux (rat, souris,
cobayes, parfois lapins). Cependant, certains développements engagent de gros animaux avant
de passer à l’expérimentation humaine. Chez les petits animaux, on travaille sur quelques
dizaines d’animaux, chez les gros, on travaille sur un nombre plus limité : 2 à 5 individus.
Souvent, on commence les expérimentations sur de petits groupes avant de passer sur de plus
gros.
On étudie d’abord la toxicité. Ensuite, on se penche sur la fonction de reproduction. Ensuite,
on regarde les propriétés mutagènes, les malformations… Ensuite, on regarde le potentiel
cancérogène de la molécule (leucémie, cancer…). Ensuite, on étudie la Pharmacodynamique
(chemin du médicament, sorties, répartition du produit, pharmacocinétique,
pharmacodynamique…). Enfin, on regarde les interactions médicamenteuses, il ne faut pas
que le médicament empêche de prendre les autres médicaments associés à la même
pathologie, ou d’autres courantes.
B.
Les phases
Tout le développement animal est appelé Préclinique. On y étudie la toxicité à court terme, et
la toxicité à long terme. Elle dure en moyenne 3 ans. Ensuite, on en arrive à la phase clinique :
 Phase 1 : volontaire sain, tolérance
 Phase 2 : choix de dose
 Phase 3 : étude pivot (efficacité, tolérance)
 Phase 4 : études complémentaires.
1.
Phase 1
Volontaire sain : jeunes, souvent étudiants en médecine, consentement éclairé, financement.
Première expérimentation humaine : précautions maximum en milieu hospitalier, peu de
centres (autorisation ministérielle du ministère de la santé, présence de gens qualifiés,
d’équipes de réanimation…), peu de sujets (environ 5 à 20). Ces études de phase 1 sont très
encadrées. On y évalue la tolérance, mais aussi la pharmacodynamique, et la
pharmacocinétique. Dans les phases 1, on donne parfois 1 seule dose, ou alors 2 doses et on
fait un cross over (changement de doses en croisement entre les groupes). On peut alors
commencer le dose-ranging, pour connaître les doses à donner. Pour certains médicaments, la
phase 1 est sautée, comme par exemple en cancérologie (chimiothérapie).
2.
Phase 2
La phase 2 est la phase du choix de la dose. L’administration se fait en versus placebo (sans
produit placebo = sans activité). Il faut des sujets malades, en grand nombre. La durée est
variable. Elle a un rôle capital pour définir la dose minimale efficace.
Placebo : produit inactif. Il est important de tester l’effet placebo. Tout médicament a un effet
placebo. Les gens, à partir du moment où ils avalent quelque chose, notent une amélioration.
Il y a aussi un effet nocebo, dès que les gens absorbent quelque chose, ils notent des effets
indésirables.
3.
Phase 3
Etudes pivots. Elles sont toujours développées contre placebo (est considéré comme non
étique le fait de soigner un malade avec un placebo alors qu’un médicament est démontré
actif), et/ou contre produit de référence. Une seule dose, parfois 2. Nombre suffisant de
malades (La méthode contre produit de référence nécessite beaucoup plus de malade que la
méthode placebo. Il faut préciser l’évolution attendue, pour déterminer le risque β, et le
nombre de malades). Echantillonnage clair permettant de répondre à la question (type de
malades, sexe, type de maladie, spécificité de ciblage). Critères idem.
Généralement multicentriques : ± internationales, durée variable, études très encadrées.
Question principale : efficacité-tolérance
4.
Phase 4
Questions complémentaires. Par exemple : sujet âgé, insuffisance rénale modérée,
enfant/adolescent, effets complémentaires du produit, impact épidémiologique.
Nombre variable, durée variable. Plus proche de la « vraie vie ».
Tout ça est différent des phases 4 à l’ancienne : ces phases 4 étaient plus des phases
marketing, commerciales.
II.
Les Phases à partir de la mise sur le marché
A.
La mise sur le marché
1.
L’autorisation de mise sur le marché
En France, l’agence qui s’appelait Agence du médicament, s’appelle aujourd’hui AFSSAPS.
Elle regroupe médicaments, mais aussi aliments et produits de santé en général. Il existe une
agence européenne, mais aussi une agence Américaine : la FDA (food and drug
administration). En France, il y a une soumission européenne, ou Française, mais il existe un
inter soumission. Un médicament accepté en France sera facilement accepté en Europe. Pour
les autres pays, il faut passer par l’agence nationale.
2.
La durée globale
La mise sur le marché de la molécule dure 15 ans. Il faut ensuite 10 ans pour que la molécule
passe sur le marché du générique. Les couts déterminés par la firme de développement
tiennent compte de la durée de mise sur le marché.
3.
Cout des différentes phases de développement
Phase 1 (quelques mois) : 1 à 4 millions d’euros pour 20 à 100 volontaires
Phase 2 (jusqu’à 2 ans) : 7 à 21 millions d’euros pour 100 à 1000 participants
Phase 3 (quelques années – 3 à 5 ans) : 50 à 100 millions d’euros pour 1000 à 5000 patients
Phase 4 (après l’AMM) : cout très variable non évaluable
4.
Enregistrement
 Autorisation de Mise sur le Marché : les experts de l’agence regardent tout le dossier,
en particulier la phase 3, et disent oui ou non, le médicament peut passer sur le marché
 Phase de Transparence : amélioration du service médical rendu. Juge de l’intérêt
apporté au marché et au service médical. Notion d’ASMR 1, 2, 3, 4. ASMR 1 :
médicament qui révolutionne le moyen de soigner une pathologie. ASMR 4 :
médicament x qui soigne la même pathologie sans rien changer.
 Prix : négociation en fonction de l’ASMR. ASMR 1 : prix élevé. ASMR 4 : prix bas.
L’agence peut faire varier les prix en fonction du nombre de vente et de la durée de
commercialisation.
B.
La pharmaco-vigilance
Elle recense les évènements indésirables une fois que le médicament est en circulation. Ils
peuvent apparaître même s’il n’est pas apparu en essai clinique. Elle a un rôle très important.
Elle recense surtout les accidents rares. Parfois, elle demande des études complémentaires.
C.
Les génériques
Au bout de 10 ans, un médicament passe dans le domaine du générique, après l’AMM. Il
prend un nouveau nom dit « générique ». Ce nom vient en général du principe actif. Par
exemple, le générique pour le doliprane ou le dafalgan est le paracétamol. Pour se défendre
contre les génériques, les laboratoires peuvent proposer d’autres modes de présentation, des
associations de produits, fabriquer eux-mêmes les génériques, ce qui permet d’éviter les
fabrications de génériques dans l’immédiat. Cependant, cela nécessite un repassage de
l’AMM.
D.
Déremboursement ou moindre remboursement
Les médicaments sont classés en 3 groupes :
 A : efficaces
 B : moins efficaces
 C : peu efficaces
Avec un pourcentage de remboursement en fonction du groupe. Par exemple : les
veinotoniques.
E.
Les essais
Les essais sont tous contrôlés. Ils sont différents des essais observationnels. En effet, on ne se
contente plus de noter les effets qui apparaissent. C’est différent des essais épidémiopharmacologiques, et des séries historiques. Ils sont caractérisés par le processus de
randomisation (tirage au sort). Ceci pour diminuer les biais, le plus tard possible à l’inclusion,
de façon simple, en bloc et en stratification.
Il existe 3 types de biais :
 Simple aveugle : seul le malade ne sait pas ce qu’il reçoit.
 Double aveugle : le malade et l’investigateur ne savent pas.
 Triple aveugle : ni le malade, ni l’investigateur, ni l’interprétateur ne savent.
Il existe aussi des essais ouverts, qui ont moins de valeur, puisque tout le monde sait ce qu’il
a.
La Randomisation vient du vieux français Randon, qui est le mouvement que fait le cerf
pendant qu’il est chassé à cour. Ce mouvement aléatoire a été transformé en Random par les
anglais, puis en randomize, et randomization. Enfin, le mot est revenu en France sous le terme
de randomisation.
Les effets mesurés dépendent des effets thérapeutiques, des effets du hasard, des effets des
biais. La randomisation a pour but de supprimer ou de diviser les biais. La randomisation se
fait par tirage au sort. On peut encore supprimer les biais par Stratification, après la
randomisation. Par exemple, il y a la stratification par centre, par sexe, par âge + sexe, par
niveau de tension artérielle. En général, on n’utilise pas plus de 2 strates. La levée d’aveugle
se fait uniquement en cas de nécessité. Les codes de randomisation sont possédés par les
investigateurs, les coordinateurs, les centres antipoison et les promoteurs.
Les effets indésirables graves sont :
 Le décès
 Les évènements indésirables avec mise en jeu du pronostic vital
 L’hospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation
 L’invalidité ou l’incapacité
Tout évènement indésirable grave doit être déclaré dans les 24 heures au centre de vigilance et
au promoteur.
F.
Pharmacovigilance après AMM
Elle se fait soit en études de phase 4, soit dans la pratique courante. Son rôle est la détection,
l’évaluation et la prévention des effets indésirables des médicaments. Avant l’AMM, on
signale tous les effets indésirables même si le rapport avec le médicament est douteux. On les
classe en rapport certain, probable, douteux ou improbable.
G.
Le consentement éclairé
Il faut que le consentement éclairé soit écrit, le médecin doit lui expliquer ce qu’il va avoir
comme médicament, une fiche d’information doit être donnée longtemps à l’avance, le
médecin doit laisser un délai de réflexion au cobaye, et le cobaye peut retirer son
consentement à tout instant, sans avoir besoin de justification. Avoir des gens qui
abandonnent l’essai, c’est quelque chose de très négatif, ça veut dire qu’ils ne sont pas
satisfaits du médicament.
H.
CCPPRB
Comité consultatif de protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale.
Anciennement, on les nommait comités d’éthique. Il y en a un par région. Ils veillent au
respect du secret médical et de la confidentialité. Il est généralement composé de 4 personnes
de la recherche biomédicale (dont 3 médecins), un médecin généraliste, 2 pharmaciens, un
« éthicien » (religieux, mère de famille), un sociologue, un juriste, un psychologue, un
infirmier(e). Ils ont pour mission de donner leurs avis sur l’information des personnes
incluses ou à inclure, le consentement écrit, les indemnités versées (que les salaires ne soient
pas démesurés), la pertinence scientifique du projet, l’adéquation entre les moyens et les buts
du travail, l’existence d’une assurance, l’absence de dangerosité inacceptable.
1.
Notion de Bénéfice Individuel Direct
Les études sont toujours classées avec ou sans BID (Bénéfice individuel direct). Une étude
avec BID est une étude qui peut apporter un bienfait à un malade. Les comités d’éthique sont
plus sévères et pointilleux dans le cas d’études sans BID.
2.
Recommandation de groupes de travail internationaux
Il existe des groupes de travail qui produisent des recommandations concernant la conduite
des études dans un domaine donné. Par exemple, pour l’ostéoporose, ces recommandations
concernent la durée, le nombre de malades, les points de comparaison…
3.
Soumission
Une fois que l’on a soumis les études aux CCPPRB, il peut éventuellement y avoir des allersretours, puis au final, on peut avoir une approbation du CCPPRB, si l’on a bien suivi leurs
conseils et recommandations. Un CCPPRB vaut dans toutes les régions.
4.
Protocole thérapeutique
Tout ce qu’on fait doit être écrit, tout ce qu’on écrit doit être fait. Il faut que l’étude soit
rationnelle, qu’elle réponde à la question pourquoi. Il faut fixer un objectif principal, des
objectifs secondaires. Si l’objectif principal n’est pas atteint, et même si les objectifs
secondaires sont atteints, on doit conclure à un échec. Il faut fixer des critères de jugement, en
définissant chaque terme. Le recrutement, ce sont les critères de sélection, divisés en 2
groupes : les critères d’inclusion et les critères d’exclusion. Les critères d’inclusion
regroupent les personnes qui peuvent être intégrées à l’étude. Les critères d’exclusion fixent
les limites de l’inclusion, en excluant suivant différents critères les caractères qui pourraient
représenter un danger. Tout doit être précis, clair, et tout doit être écrit. A la fin, on obtient
une population très sélectionnée. On met ces critères pour supprimer les biais. Un calendrier
doit établir toutes les cations.
5.
Objectifs
Il faut que les objectifs principaux soient étudiés par les CCPPRB. Il faut que tout soit bien
défini dans le protocole. On n’a pas le droit de changer les objectifs. On n’enregistre que
l’objectif principal. Les analyses non citées aux objectifs sont considérées comme travail posthoc, et n’ont que peu ou pas de valeur.
I.
Les essais en phase III en groupes parallèles
Il y a 3 conditions fortes :
- La randomisation à double insu
- Des groupes comparables au départ
- Respect du double insu
J.
Les schémas plus complexes
Par exemple, on peut faire des cross over entre les groupes, c'est-à-dire que l’on change de
produit entre les groupes, soit immédiatement, soit avec des périodes de wash out. Ca peut
être plus complexe dans le cas de 3 groupes.
K.
Notion de marqueur intermédiaire (surrogate endpoint)
Par exemple, dans le cas de la cholestérolémie, on compte le nombre d’accidents coronariens,
et la mortalité, il ne suffit pas de baisser la cholestérolémie. Dans le cas de la densitométrie
osseuse, on compte les fractures ostéoporotiques et non la densité osseuse.
L.
Déclaration des personnes
Il faut déclarer, surtout dans le cas sans BID, avec des volontaires sains, les personnes se
prêtant à la recherche biomédicale. Tout est ensuite anonymisé (CNIL).
M.
L’homéopathie
Le principe est qu’une dose infinitésimale d’un produit (10-3  10-10) pourrait avoir un effet
thérapeutique. Il n’y a pas de preuve d’efficacité basée sur des essais répondant aux exigences
décrites précédemment. Rôle de l’effet placebo.
N.
Autres thérapies
L’acupuncture permet de réduire la douleur. La relaxation et l’hypnose permet de réduire les
douleurs aussi. On peut aussi citer les Phytothérapies, les Médecines « douces », les
Médecines naturelles, le Style de vie, la Relaxation…
Le remodelage osseux
I.
L’os
L’os est constitué de 2 parties : l’os cortical et l’os trabéculaire. L’os trabéculaire est constitué
de travées, et entre les travées il y a la moelle osseuse. Il a une allure d’éponge.
Schéma de l’os ostéoporotique
L’os est constitué d’ostéon. Ils sont traversés pas les canaux de Havers et les canaux de
Volkmann, dans lesquels cheminent les vaisseaux nourriciers. Les ostéons sont imbriqués
entre eux, ce qui donne la compacité de l’os. L’os est un tissu vivant en perpétuel
remaniement, soit dans la fabrication osseuse (ostéoblaste, petites cellules, polynucléées), soit
dans la destruction (ostéoclaste, cellules plus grandes, multinucléées). Il y a des ostéocytes,
emmurés dans la matrice. Ils peuvent, une fois que leur mission est finie, soit mourir, soit se
transformer en ostéocytes. Tout l’os n’est pas en permanence en remodelage. Les UOR
(unités osseuses de remodelage), sont les zones de remaniement de l’os. Les ostéoblastes
fabriquent d’abord du collagène, puis ensuite du cristal osseux. Ils viennent alors se déposer
sur le front de calcification. Les cellules qui détruisent l’os viennent de cellules souches de la
moelle osseuse. Les cellules souches peuvent se différencier en ostéoclastes précurseurs, dans
la lignée monocyte macrophage. Les ostéoclastes matures sont des cellules polarisées,
puisqu’elles ont une bordure en brosse qui vient se mettre sur la zone à résorber, et la
résorption ne se fait que dans celle zone. Sur le côté se trouvent des zones d’attachement. Par
contre, les ostéoblastes viennent de la lignée mésenchymateuses. C’est un autre groupe de
cellules souches. Les ostéocytes sont donc les vieux ostéoblastes qui ne meurent pas, et se
perpétuent emmurés dans la matrice.
Cycle de remodelage osseux (1), (2), (3) et (4)
On change de squelette en 10 ans. Au cours de la croissance, on appelle cette phase le
modelage, et une fois que la croissance est terminée, c’est une phase de remodelage.
Schéma Thickness en fonction du temps
La résorption dure 8 jours, la formation dure 3 mois, et pendant les 3 derniers mois a lieu la
minéralisation secondaire. Il y a une perte osseuse à chaque cycle de remodelage. Si l’on a
une maladie caractérisée par un fort remodelage, il y a une forte perte osseuse.
Voir schémas tissu osseux
Les microcracks coupent le réseau des canalicules et transmet un message. Les cytokines sont
un message chimique qui appelle à la résorption.
Tous ces phénomènes locaux sont sous régulation hormonale.
II.
Les ostéoclastes
Schéma Ostéoclast life cycle
Un ostéoclaste est une cellule polarisée. La chambre de résorption est un milieu très acide.
La résorption ostéoclastique
Il y a des récepteurs à la calcitonie. Libération d’ions H+, les enzymes lysosomiales sont
libérées.
Dégradation de la matrice osseuse et protéases
Evista®, Optruma ® (Raloxifène HCl, 60 mg/jour) : Modulateur Sélectif des Récepteurs
aux Estrogènes
Diminution de la résorption
Augmentation
formation
Bisphosphonates ; SERMS ; PTH1-34
Hormones estrogènes
de
la Diminue
résorption
augmente la formation
Ranélate
de
Str++
Protelon®
et
ou
Evista®(ou Optruma®) est un Modulateur sélectif des Récepteurs aux Œstrogènes (SERM).
L’œstradiol est une hormone œstrogénique. Le raloxifène se fixe aux récepteurs aux
œstrogènes. Chercher effets de œstradiol et raloxifène.
Cet effet de modulation effective qui s’exerce si l’on prend :
Œstrogène
Raloxifène
Os
+
+
Sein
+
utérus
+
- ou 0
Système cardio vasculaire
+ ou 0
Système nerveux
+?
??
L’essai MORE
C’est une étude pivot multicentrique en double aveugle. (Voir diapos)
Effet anti-œstrogénique sur le sein. Raloxifène réduit de 62% l’apparition des cancers du sein.
Si ça dépasse pas la barre du 1, ce n’est pas significatif.
Conclusion(voir diapos)
Efficace sur les marqueurs du remodelage osseux
Efficace sur la SMO à tous les sites
Efficace
Structure chimique des principaux Bisphosphonates
Classe thérapeutique caractérisée par la présence de 2 radicaux phosphate. C’est le même
noyau que les pyrophosphates inorganiques. Alendronate, risédronate, tiludronate…
Le noyau central, c’est la chaine P – C – P. L’orientation est différente suivant ?
Ce sont des médicaments qui s’accumulent pendant des dizaines d’années dans le tissu
osseux. N’agit que sur l’Os. Diminue la résorption ostéoclastique. Diminue l’apoptose.
La vitamine D
Deux origines : épiderme et
Synthétisée à partir de stérol précurseurs dans la peau, ils subissent sous l’effet des UV, une
modification chimique qui les amène à la vitamine D3. Elle s’effectue dans les couches
profondes de l’épiderme, sous la couche de mélanine. La peau colorée, les UV, les écrans
totaux ne permettent pas aux UVb de passer. Lors du vieillissement, il y a une diminution de
la synthèse de la peau. Le fait d’avoir des activités extérieures ou non, le vieillissement
influent sur la synthèse de la peau
La vitamine D2 est apportée par l’huile de foie de morue, l’huile de foie de flétan… Dans la
peau, se trouvent les précurseurs de la vitamine D2. La vitamine D3 s’hydroxyle en 25. Il
subit ensuite une deuxième hydroxylation aux reins, en 1α, sous l’effet d’une enzyme rénale,
la 1α hydroxylase rénale. C’est un métabolisme très étroitement contrôlée. Elle est sous le
contrôle de la PTH, parathormone. C’est une enzyme capitale, car c’est le métabolite actif de
la vitamine D. On ne considère par ce métabolite comme une vitamine, mais comme une
hormone. C’est une substance synthétisée sur l’organisme, étroitement régulée. Les effets
essentiels portent d’une part sur le tissu osseux, assure une résorption osseuse. En synergie
avec la PTH entraine une synergie osseuse. Au tube digestif la 1-25 mobilise du calcium par
absorption digestive et par libération du tissu osseux. Elle est indispensable à des fonctions
osseuses et musculaires. On peut doser le métabolite intermédiaire qui est le 25-OH. On le
mesure dans le sang, c’est un reflet de l’imprégnation vitaminique D. Dans les pays tempérés
comme la France, les taux de 25-vitamine D sont sujets à des variations suivant les saisons. Il
est maximum en été et minimum en hivers. Il y a une régulation inverse entre PTH et
vitamine D. Quand la calcémie augmente, la PTH diminue, et l’absorption calcique est 65%
plus élevée. Le fait de donner de la vitamine D seule peut avoir un effet sur la densité
minérale osseuse, mais cet effet est faible. Cela peut aider aussi à réduire le nombre de
fractures des sujets âgés, si on leur donne aussi du calcium. Une étude publiée dans le new
England journal of medicine augmente de 6% la densité calcique osseuse et diminue le
nombre de fractures à la limite du significatif. En intention de traiter, on ne le détecte que peu,
mais en per protocole, la réduction est significative. Si l’on ne corrige pas les carences dues
aux traitements aux bisphosphonates, on note des carences. On a noté des récepteurs à la
vitamine D sur les muscles et sur les lymphocytes. La fracture du col du fémur est sous la
dépendance d’une ostéoporose et d’un fort taux de chute. L’effet sur la cellule musculaire a
été bien étudié, passe par un effet génomique et non génomique. Il y a des récepteurs à la
vitamine D. Leur concentration dans le muscle diminue avec l’âge. Ceci a été confirmé sur
des études dans des milliers de patients, on a fait le test de vitesse de marche, le temps
nécessaire pour parcourir 2,50 m. L’imprégnation en vitamine D conditionne l’équilibre, la
force musculaire, la capacité de marche. La sarcopénie (fonte musculaire) est la maladie des
personnes âgées. Sur des sujets de plus de 65 ans, ayant reçu une injection de vitamine D
avaient une meilleure capacité musculaire. Les besoins d’un adulte sont d’environ 400 unités
internationales par jour. En calcium, c’est 1000mg par jour. Chez les sujets âgés, le besoin est
de 800 unités de vitamine D par jour.
1 mg de Stérogyl® représente 40 000 unités de vitamines D. La 25 hydroxyvitamine D =
dédrogyl®, la 1 α, ou le Rocaltrol® (1,25(OH)2D).
La définition du seuil d’insuffisance vitaminique D se fait en fonction du moment où il y a
une réaction thyroïdique. Si l’on a la concentration en vitamine D en fonction de la
concentration en PTH, il y a un point où commence la réaction parathyroïdienne. A partir de
30µg/L de Vitamine D, la courbe commence à remonter, c’est donc à partir de là que c’est
pathologique. Le taux de 25-vitamine D est assez bas pour provoquer une réaction
parathyroïdienne. On est donc dans une réaction d’hyper-para-thyroïdie, ou d’hyperparatyranémie. La carence en vitamine D est à 10 µg/L. La plage souhaitable est au dessus de
30µg/L. L’hypervitaminose D est extrêmement rare, même en cas de forte prise. On est en
hypervitaminose quand on est au dessus de 100 fois le taux de 1,25. Le taux de 1,25 est 1000
fois plus bas que celui de 25-OH. Il travaille donc en déséquilibre. Les carences vitaminiques
D sont très fréquentes en France, et surtout dans le nord, où il y a très peu d’exposition
solaire. Il y a une grande controverse entre les dermatologues et les chercheurs en
ostéoporose. Les dermatologues rejettent l’exposition, les chercheurs la favorisent. Il suffit
d’exposer 20% de la surface corporelle à 10-20 minutes de soleil par jour. Pratiquement tous
les gens qui ont des fractures ostéoporotiques ont un manque en vitamine D (97%), et la
carence était de 21%. Dans le monde, 59% des personnes sont en insuffisance vitaminique D,
en Australie aussi, en Europe, 52%, et dans les pays ensoleillés, elle est encore plus grande :
en Asie, %, et au moyen orient, 81%. En Europe, les carences vitaminiques D n’étaient pas
forcément dans le nord, en effet, en Espagne, il y a 64%. Ces tests on été fait sur des femmes
qui ont une ostéoporose densométrique. La cohorte Suvimax a fait entrer 15 000 volontaires
adultes, pendant 8 ans, et a étudié toutes les vitamines. Nous ne nous intéressons qu’à la
vitamine D, dans cette population d’adultes, 78% des femmes sont en insuffisante (<30) (47
ans de moyenne d’âge). L’insuffisance d’exposition solaire en est la première cause, mais
aussi les écrans solaires. Le stérol précurseur dans l’épiderme est de plus en plus bas au cours
des années, et cette courbe est liée à un précurseur. La concentration en vitamine D a aussi été
étudiée après exposition solaire. Les jeunes synthétisent mieux le 25-OH que les vieux sous
l’effet de l’exposition solaire. La peau perd donc ses capacités de synthèse. Pour couvrir les
besoins en vitamine D par l’alimentation, il faut prendre 1,5 cuillère d’huile de foie de morue
par jour, ou manger 84 portions de 40g giroles par semaines, ou 154 œufs durs par semaine,
350 tranches de foie de veau par semaine, ou 35 plaquettes de 250g de beurre par semaine.
Les apports recommandés sont de 200 UI avant 50 ans, entre 50 et 70 ans, c’est 400, et au
delà, c’est 800. Lorsqu’on traite l’ostéoporose on donne du calcium et de la vitamine D. Mais
ces préparations vitamino-calciques ont des effets indésirables (ballonnement, mauvaise
digestion…). La solution est de couvrir avec des doses massives de vitamine D (400 000 UI,
600 000 UI…). On apporte souvent au sujet âgé une forte dose avant l’hiver, et on
recommence environ 2 à 3mois plus tard.
A partir de 55 ans, on conseille 1200mg/jour de calcium. Si vous étudiez ce que reçoivent
réellement les sujets âgés, la valeur est de 600mg/jour. Donc le manque est très fréquent. On
trouve le calcium surtout dans les produits laitiers, et dans les produits laitiers, on en trouve
plus dans les fromages, et surtout les fromages à pate dure. 1 part de fromage apporte 400 à
500 mg/jour, les fromages à pate molle en apportent moins, les yaourts apportent 150mg/jour.
Un grand verre de lait apporte du calcium, mais moins que les fromages à pate dure. Les laits
fortifiés, dans lesquels on ajoute de la vitamine D, apparaissent en France. Mais le lait apporte
du cholestérol. On conseille de prendre des eaux minérales, très riches en calcium (attention,
la Volvic n’apporte que très très très peu de calcium). Les autres peuvent apporter entre 350 et
400 mg de calcium par jour. Pour étudier les apports quotidiens de vitamine D, on peut
utiliser des adacs, des questionnaires fréquentiels de Fardellone.
Prévention primaire, Prévention secondaire, Prévention tertiaire
La prévention primaire consiste à dire dans une population : on va traiter tout le monde pour
éradique la maladie. La vitamine D ne coute pas cher, et donc on a fait une prévention
primaire pour éradiquer le rachitisme. On a essayé de faire la même chose avec toutes les
femmes ménopausées. Cependant, ça a échoué. En effet, si la ménopause arrive à 50 ans, il
faut couvrir l’ostéoporose jusqu’à la mort. Cependant, ce traitement provoquait les cancers du
sein. La vaccination contre la variole est une prévention primaire réussie, entre 1930 et 1980.
On ne vaccine plus, aujourd’hui contre la variole, puisque la maladie a disparu.
La prévention secondaire consiste à sélectionner dans une population les gens exposés, et les
traiter. Par exemple, chez les sujets de plus de 50 ans, on sélection ceux qui ont une carence,
et on va les soigner pour la carence. Elle a pour but de sélectionner des sujets à risque pour
éviter qu’ils aillent vers des accidents (infarctus dans le cas d’une hypercholestérolémie,
accident vasculaire cérébral pour les gens qui ont une surtension artérielle…).
La prévention tertiaire consiste à traiter les gens qui ont déjà eu un accident, pour éviter qu’ils
n’aient un nouvel accident identique ou plus grave.