État des lieux et perspectives de la protonthérapie

Cancer/Radiothérapie 19 (2015) 211–219
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Revue générale
État des lieux et perspectives de la protonthérapie
Current situation and perspectives of proton therapy
J. Doyen a , P.-Y. Bondiau a , K. Bénézéry a , M.-È. Chand a , J. Thariat a , A. Leysalle a ,
J.-P. Gérard a , J.-L. Habrand b , J.-M. Hannoun-Lévi a,∗
a
b
Pôle de radiothérapie, centre Antoine-Lacassagne, université Nice-Sophia, 33, avenue de Valombrose, 06000 Nice, France
Département de radiothérapie, centre François-Baclesse, 3, avenue du Général-Harris, 14076 Caen cedex 05, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article :
Reçu le 10 novembre 2014
Accepté le 26 décembre 2014
Mots clés :
Protonthérapie
Radiothérapie
Hadronthérapie
Cancer
r é s u m é
Certaines tumeurs rares et de l’enfant sont de bonnes indications de protonthérapie, qui permet une
forte probabilité de contrôle tumoral sans toxicité sévère ; la multiplication des centres de traitement
s’est accompagnée d’une accumulation de données dosimétriques et cliniques pour d’autres cancers.
L’objectif de cette étude est de faire une mise au point sur les indications potentielles de protonthérapie.
Une recherche a été faite sur Medline avec les mots clés suivants : proton beam radiotherapy, cancer,
heavy particle, charged particle. Aucun essai de phase III comparant la protonthérapie avec la meilleure
photonthérapie n’a pour l’instant été publié, mais de nombreuses études rétrospectives ont montré des
avantages dosimétriques et cliniques potentiels importants, laissant présager d’un avantage en termes
de toxicité pour la protonthérapie, en particulier lorsque la contrainte de dose implique des organes
en parallèle (tumeurs thoraciques et abdominales) ; de nombreux essais de phase 0, I, II, III et IV sont
en cours pour déterminer la place de la protonthérapie dans les cancers les plus fréquents. L’utilisation
de cette technique dans les cancers les plus fréquents est en expansion dans le cadre d’essais, mais
certaines indications pourraient être envisagées devant des avantages dosimétriques majeurs in silico
avec la protonthérapie.
© 2015 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
a b s t r a c t
Keywords:
Proton beam therapy
Radiotherapy
Particle therapy
Cancer
Proton beam therapy is indicated as a treatment for some rare tumours and paediatric tumours because
the technique allows a good local control with minimal toxicity; the growing number of centres that use
proton beam therapy is associated with an increase of dosimetric and clinical data for other malignant
tumours as well. This paper reviews potential indications of proton beam therapy. A systematic review
on Medline was performed with the following keywords proton beam therapy, cancer, heavy particle,
charged particle. No phase III trial has been published using proton beam therapy in comparison with the
best photon therapy, but numerous retrospective and dosimetric studies have revealed an advantage of
proton beam therapy compared to photons, above all in tumours next to parallel organs at risk (thoracic
and abdominal tumours). This could be accompanied with a better safety profile and/or a better tumoural
control; numerous phase 0, I, II, III and IV studies are ongoing to examine these hypotheses in more
common cancers. Use of proton beam therapy is growing for common cancers within clinical trials but
some indications could be applied sooner since in silico analysis showed major advantages with this
technique.
© 2015 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de radiothérapie
oncologique (SFRO).
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (J.-M. Hannoun-Lévi).
http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.12.010
1278-3218/© 2015 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
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J. Doyen et al. / Cancer/Radiothérapie 19 (2015) 211–219
1. Feuille de route de la radiothérapie dans le plan Cancer
2014–2015
Le troisième plan Cancer, présenté par le président de la République en février 2014, fixe les objectifs à atteindre en cancérologie
pour les cinq prochaines années [1]. Certains de ces objectifs font
plus spécifiquement référence à la radiothérapie et notamment à
la protonthérapie. Parmi eux, nous pouvons retenir : dans l’objectif
2 (garantir la qualité et la sécurité des prises en charge), l’action
2.9 proposant de « définir dans chaque discipline de prise en charge
ce qui relève d’un équipement de centre de proximité et ce qui
relève d’une structure de recours intégrant des techniques hautement spécialisées ». Il sera donc nécessaire de définir des centres
de radiothérapie de recours au niveau national pour les techniques particulièrement complexes (protonthérapie, radiothérapie
peropératoire) et structurer leur collaboration avec les centres de
proximité. Également, dans l’objectif 2 (adapter les prises en charge
des enfants, adolescents et jeunes adultes), l’action 2.15 proposant
« d’identifier et labelliser des centres de référence au niveau national pour les prises en charge des enfants atteints de tumeurs rares ».
Il s’agira de mettre en place une organisation nationale, reposant
sur des centres de référence labellisés par l’Institut national du
cancer (Inca), en charge d’assurer une proposition thérapeutique
adaptée et l’orientation des enfants concernés vers des équipes
spécialisées dans des situations particulières ou complexes identifiées au plan national (cancers très rares de l’enfant ou atteints de
indication de recours à des techniques très spécialisées comme la
protonthérapie).
Les synthèses thématiques mettent en avant l’importance de
« répondre aux besoins des enfants, adolescents et jeunes adultes
atteints de cancer » et de « garantir des prises en charges adaptées et
de qualité ». Au-delà de la structuration interrégionale qui a été faite
lors des précédents plans cancer, les situations rares des cancers de
l’enfant, identifiées au plan national (cancers très rares ou questionnement sur l’accès à des techniques très spécialisées comme la
protonthérapie) feront l’objet d’un processus de proposition thérapeutique national avec l’orientation des enfants concernés vers des
équipes très spécialisées. Il s’agit donc de formaliser les situations
de recours en cancérologie pédiatrique.
L’objectif 3 (assurer à chacun l’accès à la technique de radiothérapie la plus adaptée) précise dans son action 3.16 qu’il est
nécessaire de « réguler au niveau national l’offre en équipement
lourd, particulièrement coûteux (par exemple : protonthérapie) ».
Enfin, nous pouvons également citer les objectifs 4 « faire évoluer les
formations et les métiers de la cancérologie », 8 « réduire les risques
de séquelles et de seconds cancers (systématiser la prévention et la
prise en charge des séquelles » et 13 « se donner les moyens d’une
recherche innovante » concourant tous les 3 à une amélioration et
à une rationalisation de la dispensation des soins dans un domaine
technologique en cours d’exploration.
Fig. 1. Représentation de la distribution d’un faisceau de protons avec épargne des
tissus sains en aval du volume cible.
manière plus générale, la diminution de la toxicité des radiations
ionisantes par la protonthérapie permet d’envisager trois nouveaux
axes d’amélioration de l’indice thérapeutique en cancérologie :
• une augmentation de la taille des champs d’irradiation est possible permettant ainsi de proposer une radiothérapie à des
patients atteints de tumeur étendue jusqu’alors inaccessible par
une technique d’irradiation par photons du fait d’un risque
de toxicité trop important (création de nouvelles indications
d’irradiation à prétention curative pour certaines tumeurs très
étendues : sarcomes rétropéritonéaux, etc.) ;
• la diminution du risque de complication permet par voie
de conséquence de proposer une augmentation de la dose
d’irradiation délivrée au niveau du volume cible et ainsi prétendre
à une augmentation du taux de contrôle local de la maladie avec
une possible incidence sur la survie globale ;
• il est également possible de proposer des traitements, dits
« hypofractionnés » c’est-à-dire dont le nombre de fractions est
réduit, réduisant ainsi le nombre de déplacements avec impact
direct non seulement sur la qualité de vie des patients mais également sur la charge financière que cela représente pour l’assurance
maladie (troisième plan Cancer : objectif 3 ; Action 3.13 et 17.2).
2. Avantages de la protonthérapie
3. État des lieux de la protonthérapie
Du fait de leurs propriétés physiques au sein de la matière, les
protons libèrent la quasi-totalité de leur énergie au sein du volume
à traiter alors que la dose résiduelle délivrée aux organes à risque se
trouvant en arrière du volume cible est proche de zéro. Ainsi, la protonthérapie contribue à une protection efficace des effets délétères
des radiations ionisantes (Fig. 1).
L’avantage de la protonthérapie sur la photonthérapie en termes
d’épargne des tissus sains permet d’envisager une diminution du
risque de la carcinogenèse radio-induite par diminution de la dose
intégrale (énergie déposée par le rayonnement dans la totalité de la
matière exposée) ainsi qu’une diminution significative des risques
cardiovasculaires induits par les radiations ionisantes [2]. D’une
3.1. Protonthérapie nationale et internationale
C’est à l’université de Berkeley, Californie, qu’Ernest O. Lawrence
a inventé en 1929 le premier cyclotron (ce qui lui valut le prix Nobel
de physique dix ans plus tard). Depuis cette période, la protonthérapie a toujours fait l’objet de nombreux travaux scientifiques. Mais
c’est surtout depuis cinq à six ans que l’on assiste à un engouement
des communautés médicales et scientifiques pour cette modalité thérapeutique, comme en témoigne le nombre grandissant de
publications sur ce sujet.
Parallèlement à cet essor scientifique, de la protonthérapie, le nombre d’installations d’accélérateurs a considérablement
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augmenté, tant en Amérique du Nord (14 installations) qu’en
Europe (15 installations) et en Asie (15 installations) [3,4].
3.2. Protonthérapie au centre Antoine-Lacassagne de Nice
En France, le centre de lutte contre le cancer Antoine-Lacassagne
de Nice a traité le premier patient par protons de faible énergie
(65 MeV) en 1991 et a développé depuis, en partenariat avec le
centre de protonthérapie d’Orsay (institut Curie), la protonthérapie
oculaire avec à ce jour près de 10 000 patients traités en France (10 %
des tumeurs oculaires traitées par protons au niveau mondial).
Depuis plusieurs années, le centre Antoine-Lacassagne de Nice,
avec le soutien du ministère de la Santé et des collectivités locales, a
su mettre en place une nouvelle plate-forme de protonthérapie de
haute énergie. L’installation de ce synchrocyclotron supraconducteur (S2C2) a été élaborée dans le cadre d’un partenariat industriel
franco-belge entre la société IBA (leader mondial sur le marché de la
production des cyclotrons) et la société niçoise AIMA. Ce S2C2, (Proteus OneTM ), est le premier accélérateur de ce niveau de technicité
jamais implanté dans le monde (nouvelle technologie permettant
un gain de poids et d’espace). Il est en cours d’installation et sera
opérationnel sur le plan thérapeutique dans le courant de l’année
2015. Dès lors, le centre Antoine-Lacassagne, en partenariat avec le
centre d’Orsay mobilise ses ressources afin de répondre à la feuille
de route de la radiothérapie proposée par le troisième plan Cancer
dans le cadre de l’évaluation de la protonthérapie en France.
Actuellement, quatre à cinq nouveaux projets d’installation
d’accélérateurs proton sont en cours d’élaboration au plan national,
permettant d’envisager une activité de protonthérapie nationale
répartie sur environ cinq à six centres d’ici 2020.
4. Feuille de route du développement de la protonthérapie
en France
Sur la base d’un rationnel physique et dosimétrique et en respectant la feuille de route fixée par le troisième plan Cancer, l’un des
objectifs majeurs est de faciliter et d’améliorer la prise en charge
des enfants et des adultes jeunes atteints de cancer (objectif 2). Par
ailleurs, il s’agira également de préciser la place de la protonthérapie dans d’autres indications en dehors de celles d’ores et déjà
validées et remboursées (tumeurs primitives de l’œil, tumeurs de
l’enfant, chordomes et chondrosarcomes de la base du crâne et
du rachis – classification commune des actes médicaux 2014, acte
ZZNL045). Ces nouvelles indications devront être précisées dans
un esprit de « médecine personnalisée » basé sur une méthodologie
rigoureuse d’analyse des données cliniques et dosimétriques.
Des partenariats pourront être établis entre les différents établissements sanitaires, pour les patients qui seront référés à un
centre de recours de protonthérapie comme ceux de Nice ou
d’Orsay à ce jour. En effet, de manière à répondre au mieux aux
objectifs 2 et 3 du troisième plan Cancer (objectif 2 : création de
centres de recours ; objectif 3 : régulation des équipements lourds
et coûteux), il sera nécessaire d’analyser la place de la protonthérapie au niveau des cinq à six centres existants ou en cours
d’installation d’ici 2020. Cela permettra d’étudier avec précision
les modalités de création de nouvelles structures de traitement de
façon rationnelle et efficiente sur le plan médico-économique en
lien avec les indications qui auront été retenues.
L’analyse du service médical rendu selon la Haute Autorité
de santé (HAS), c’est-à-dire comme devant être pris en charge
par l’assurance maladie dans un contexte médico-économique
contraint, doit s’appuyer sur la mise en place d’essais thérapeutiques multicentriques de phases II et III ainsi que des observatoires
(phase IV) pour les patients irradiés par protons mais hors essais
thérapeutiques. Ces programmes de recherche et développement
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cliniques, mais aussi de recherche fondamentale physiques et biologiques pourront bénéficier du soutien du consortium France
Hadron labellisé « projet Grand emprunt 2011 ». Des programmes
d’enseignement et de formation nationaux et internationaux pourront également être mis en place afin de faciliter et de promouvoir
de façon cohérente et adaptée l’installation de nouvelles structures
de protonthérapie (objectif 4 du troisième plan Cancer).
5. Place de la protonthérapie dans les traitements de lutte
contre le cancer
La protonthérapie ne représente à ce jour que moins de 1 %
des traitements de radiothérapie. Depuis quelques années, de
nombreuses études ont démontré un potentiel très important de
l’hadronthérapie pour la plupart des cancers. En effet les nouveaux
prototypes d’accélérateur de protons permettent une irradiation
plus précise, avec modulation de l’intensité, « pixel par pixel ». Les
prototypes sont miniaturisés faisant chuter leur coût d’un facteur
2 à 3 avec une démocratisation possible de la technique dans les
prochaines décennies.
À ce jour, la classification commune des actes médicaux
reconnaît les indications de protonthérapie sous l’acte ZZNL045 :
« tumeurs primitives de l’œil, tumeurs de l’enfant, chordomes et
chondrosarcomes de la base du crâne et du rachis ».
Actuellement, il n’y a aucune étude de phase III publiée prouvant
une amélioration de la prise en charge thérapeutique par protons
par rapport aux photons. Cela représente une problématique classique en radiothérapie car, d’une part, l’évolution technologique est
plus rapide que la réalisation des essais (de plus en plus complexes,
longs et coûteux) et, d’autre part, les différences dosimétriques
observées peuvent ne pas rendre éthique la réalisation de tels essais
(comme pour les indications actuelles de protonthérapie). Cette
problématique peut en partie être résolue par des études dosimétriques pour prédire le contrôle tumoral en fonction de la dose
délivrée, et/ou les gains potentiels en termes de réduction de la
toxicité. Trois exemples de techniques d’irradiation sans niveau de
preuve de grade A (excepté pour l’ORL pour la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité [RCMI], mais l’essai s’est
achevé après le remboursement de l’acte) peuvent être rappelés :
• la RCMI, qui permet de faire chuter la dose à distance de la cible
en modulant l’intensité du faisceau durant la délivrance des photons :
◦ irradiations ORL, de la base du crâne et de la voûte, tumeur
du rachis, tumeur de prostate (actes ZZNL050, ZZNL051 et
ZZNL054 de la classification commune des actes médicaux),
• la TomotherapyTM qui permet une irradiation de très grands
volumes avec modulation d’intensité :
◦ sarcomes, médulloblastome, irradiation corporelle totale (actes
ZZMK024 et ZZMK025 de la classification commune des actes
médicaux),
• la radiothérapie stéréotaxique qui permet une irradiation de
petits volumes avec une précision millimétrique, équivalent à une
chirurgie (d’où le terme de radiochirurgie) : métastases en faible
nombre et de croissance lente, tumeurs bénignes difficilement
opérables, tumeurs pulmonaires de stade T1 ou T2 N0M0 :
◦ radiothérapie stéréotaxique intracrânienne (actes ZZNL049,
ZZNL055, ZANL001, ZZNL058, ZZNL059, ZZMP012 et
ZZMP016 de la classification commune des actes médicaux),
◦ radiothérapie stéréotaxique extracrânienne (actes ZZNL052,
ZZNL060 et ZZMP013 de la classification commune des actes
médicaux).
De même, les indications actuelles d’irradiation par protons
n’ont pas bénéficié d’études de niveau de preuve scientifique de
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grade A (méthodologie de la HAS) devant les avantages évidents de
la précision de la délivrance de dose permettant d’augmenter les
doses délivrées (et donc potentiellement le contrôle tumoral), sans
augmenter les toxicités (exemples : toutes les indications décrites
dans l’acte ZZNL045). Selon le site tumoral et le type histologique,
la réalisation d’essais de phase III qui nécessitent de longs suivis et
des années d’étude peut s’avérer inutile et non éthique devant les
avantage évidents au niveau dosimétrique [5].
Schématiquement, on peut considérer les critères permettant
de discuter une protonthérapie de haute énergie pour un patient
donné comme étant essentiellement basés sur une analyse clinique
et/ou dosimétrique :
• la protonthérapie permet d’augmenter la dose délivrée à la
tumeur et donc d’en améliorer potentiellement sa probabilité de
contrôle local et/ou ;
• la protonthérapie permet de diminuer la toxicité et/ou ;
• la protonthérapie permet d’obtenir le même effet clinique
(contrôle tumoral et toxicités) mais en un nombre de séances
significativement réduit.
6. Indications potentielles de protonthérapie de haute
énergie
La protonthérapie, du fait de sa précision, permet de délivrer de très hauts niveaux de doses à quelques millimètres près
d’organes à risque très sensibles vis-à-vis de la dose maximale reçue
(organes en série). C’est cette propriété qui est utilisée pour justifier l’utilisation de la protonthérapie dans les indications actuelles.
D’autres tumeurs à proximité immédiate d’organes en série pourraient bénéficier de l’utilisation de la protonthérapie, comme, par
exemple, les carcinomes indifférenciés de type nasopharyngé du
cavum, les tumeurs sinusales et parasinusales de la tête et du cou,
certains méningiomes ou autres tumeurs intracrâniennes bénignes,
les tumeurs des glandes salivaires très radiorésistantes, les liposarcomes rétropéritonéaux proches du rachis et de l’intestin. D’autre
part, lorsque la dose moyenne aux organes à risque va limiter la
délivrance de la dose à la cible (organes en parallèle), la protonthérapie de haute énergie tient alors une place très intéressante
par rapport aux photons X. Dans ces cas, la dose de prescription
par protons pourra être augmentée, parfois de plus de la moitié
par rapport à une photonthérapie (voir les exemples organe par
organe ci-après), permettant de supposer une supériorité en termes
de contrôle tumoral, ou sinon en termes de toxicité, à dose de prescription équivalente. Cela peut être intéressant pour :
• toutes les tumeurs thoraciques par diminution du risque
d’alvéolite radique, et du risque de coronaropathie, toutes les
tumeurs abdominales par diminution du risque d’atteinte hépatique, intestinale et rénale ;
• toutes les tumeurs pelviennes par diminution du risque d’atteinte
intestinale, vésicale, prostatique et du bulbe pénien ;
• toutes les tumeurs encéphaliques par diminution du risque
d’asthénie, du risque d’hypertension intracrânienne, et des
risques d’atteinte cognitive ;
• toutes les tumeurs proches des os avec une irradiation d’un grand
volume de mœlle osseuse, par diminution du risque de pancytopénie ;
• peut-être pour les membres inférieurs par diminution du risque
de lymphœdème.
Pour le moment, la protonthérapie de haute énergie est peu utilisée dans le but d’améliorer les toxicités aux organes en parallèle
mais de nombreux essais sont en cours afin de répondre à la question. L’irradiation des médulloblastomes en est un rare exemple
(amélioration de la toxicité aux poumons, à la mœlle osseuse, diminution du risque de cancers radio-induits). Nous décrivons ci-après
organe par organe, les avantages théoriques de la protonthérapie
sur la photonthérapie.
6.1. Tumeurs malignes de la tête et du cou
On y distingue les tumeurs indifférenciées du nasopharynx, les
carcinomes épidermoïdes, les tumeurs malignes des sinus paranasaux et de la cavité nasale.
6.1.1. Carcinomes épidermoïdes de la sphère ORL
Ils représentent en 2012 en France 11 316 nouveaux cas par an
(3,8 % des cancers) avec 3192 décès par an (2,7 % des décès par
cancer) (rapport de l’Inca de 2012). Les études ont montré un
avantage de la protonthérapie comparée à la meilleure technique
de radiothérapie par photons (tomothérapie/arcthérapie volumétrique modulée), vis-à-vis de la protection des glandes salivaires,
de la mœlle, du tronc cérébral et des structures nerveuses de la
base du crâne [6,7]. Les différences ne sont toutefois pas significatives cliniquement pour tous les patients et imposent de réaliser,
pour chaque patient, une dosimétrie de tomothérapie/arcthérapie
volumétrique modulée et une dosimétrie de protonthérapie afin
de valider la meilleure technique [6]. La probabilité de contrôle
tumoral après radiothérapie augmente avec la dose totale délivrée [8]. L’utilisation de la protonthérapie pourrait ainsi permettre,
grâce à une augmentation de dose par rapport à la photonthérapie, d’augmenter le contrôle tumoral. La plupart des essais en
cours ne comparent pour l’instant que les deux types de rayonnement (photons contre protons), à dose égale, sans tester l’hypothèse
de l’escalade de dose mais principalement pour démontrer un
avantage en toxicité (NCT01893307). Une récente étude vient
notamment de démontrer la faisabilité d’une irradiation par protonthérapie en association avec de la chimiothérapie, jusqu’à 70 Gy
avec des doses par séance de 2,12 Gy pour le volume irradié à haute
dose [9]. Dans cette étude, le taux de réponse clinique complète
était très élevé (93,3 %), tout en permettant une très bonne épargne
des organes à risque : taux de mucites de grade 2 de 0 %, et taux de
mucites de grade 4 de 0 %.
6.1.2. Tumeurs indifférenciées du nasopharynx
Ces tumeurs sont beaucoup plus rares en Europe (incidence de
moins de 10 cas pour 100 000 habitants par an) mais leur situation
anatomique proche des yeux et des nerfs de la base du crâne en
fait une indication potentielle de protonthérapie. Pour le moment,
il n’a été réalisée qu’une étude dosimétrique montrant un net
avantage de la meilleure protonthérapie sur la meilleure photonthérapie (arcthérapie volumétrique modulée), surtout en ce qui
concerne l’épargne des volumes recevant des doses moyennes à
faibles (baisse de 5–6 Gy de la dose reçue par les parotides par
exemple) [10].
6.1.3. Tumeurs malignes des sinus paranasaux et de la cavité
nasale
Ces tumeurs sont encore plus rares (incidence de 0,5 cas pour
100 000 habitants) et sont une indication classique de protonthérapie. Une méta-analyse récente a montré que l’hadronthérapie,
par rapport à une photonthérapie et à dose équivalente, permettait
d’améliorer la probabilité de survie sans rechute dans ce groupe de
maladies [11]. Une des hypothèses pour cette amélioration serait
l’obtention d’une meilleure couverture. Ce résultat est très encourageant pour les futures études de protonthérapie car le doute
existait quand à une sensibilité extrême de la distribution de dose
dans la région ORL, notamment par la grande variation anatomique
des tissus possible en cours d’irradiation (amaigrissement, sécrétions, incertitude de repositionnement) [12,13] par rapport à une
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photonthérapie où la distribution de dose y est beaucoup moins
sensible.
6.2. Carcinomes bronchiques non à petites cellules
Ils représentent en 2012 en France 39 495 nouveaux cas par an
(13,2 % des cancers) avec 29 949 décès par an (25,3 % des décès par
cancer) (rapport de l’Inca de 2012), soit la première cause de mortalité par cancer, et la première cause de mortalité en France en
2012. Il existe un effet dose dans les carcinomes bronchiques avec
une probabilité de survie qui augmente avec la dose totale délivrée
surtout en diminuant celle de rechute locale [14]. Le problème de
cette escalade de dose est qu’elle ne peut se faire sans irradier un
large volume de poumon, augmentant le risque d’alvéolite radique
sévère entre autres. L’irradiation par protons permet de diminuer
d’au moins 30 % les doses délivrées au poumon sain quand elle
est comparée à la meilleure technique de photonthérapie [15–18]
laissant ainsi penser qu’une escalade dose par protons serait possible avec une éventuelle amélioration du contrôle tumoral. Un
essai randomisé a débuté en 2013, coordonné par le Radiation
Therapy Oncology Group (RTOG) aux États-Unis et randomise les
patients entre un traitement par photons X ou par protons avec
nécessité de respecter les contraintes de dose aux organes à risque
ce qui peut amener à réduire au final la dose de prescription en
fonction des cas (NCT00495040 ; il existe un autre essai similaire,
NCT01993810). L’essai du RTOG 0617 randomisait avec une irradiation par photons, les doses de 60 et 74 Gy, et une chimiothérapie
à base de cétuximab ou pas. L’analyse des résultats, présentés au
congrès annuel de l’American Society for Therapeutic Radiology
and Oncology (ASTRO) de 2012 montrait de façon étonnante une
probabilité de survie inférieure dans le bras forte dose [19,20] avec
pour hypothèse la possibilité d’un choix de marge moins important
pour l’établissement des volumes cibles anatomocliniques et prévisionnels afin de respecter les contraintes de dose. L’utilisation
d’une protonthérapie pourrait empêcher cette attitude. La chimioradiothérapie concomitante des carcinomes bronchiques non
à petites cellules localement évolués est parfois difficile à réaliser
à cause des masses multiples et de l’état général du patient. Ainsi,
la chimiothérapie n’est parfois pas réalisée. Augmenter la dose par
séance par protons est faisable et a permis, lors d’une comparaison
rétrospective dans une cohorte de 119 personnes, malgré l’absence
de chimiothérapie, d’obtenir une survie identique à celle d’autres
patients qui ont reçu une chimioradiothérapie avec des photons
[21]. La protonthérapie a a priori comblé le manque de la chimiothérapie mais cela reste à démontrer au cours d’un essai randomisé.
Une critique fréquente de l’irradiation des tumeurs thoraciques
vient de l’incertitude liée au mouvement qui peut modifier considérablement la pénétration des protons dans les tissus [12] ; un récent
article vient de confirmer la faisabilité d’une irradiation thoracique
par protons, sans gating, mais à l’aide d’une scanographie quadridimensionnelle, pour déterminer un volume cible interne (IGTV,
internal gross tumour volume) et en ne traitant les patients pour lesquels la mobilité tumorale n’excédait pas 5 mm [22]. Avec un suivi
médian de 6,8 mois, il n’y a eu aucune toxicité de grade 4 ou 5.
6.3. Carcinomes mammaires
Ils représentent en 2012 en France 48 763 nouveaux cas par an
(16,3 % des cancers) avec 11 886 décès par an (10,1 % des décès
par cancer) (rapport de l’Inca de 2012), soit la troisième cause de
mortalité par cancer. L’irradiation des cancers du sein permet à la
fois de diminuer le risque de rechute locale et à distance sous la
forme de métastases, diminuant par la même le nombre de décès
par cancer [23]. Le bénéfice de l’apport de la radiothérapie mammaire sur la mortalité est de 3,8 % à 15 ans. Ce bénéfice disparaissait
dans les anciennes études en raison de la toxicité cardiovasculaire
215
induite par la radiothérapie à très long terme (sténoses coronariennes) et en raison de l’apparition de seconds cancers liés à la
radiothérapie (cancers du poumon, leucémie, cancers de la sphère
ORL) [2,24]. Le bénéfice de la radiothérapie sur la mortalité avec
les plus récentes études persiste enfin, avec une légère atténuation, de par ces complications cardiaques et cancéreuses, avec une
diminution du bénéfice de 3,8 % à 3 % (0,8 % environ de mortalité
par complication) [23]. L’enjeu est d’identifier les patientes qui
sont le plus à risque de ces complications. Elles correspondent
aux patientes chez qui une dosimétrie par radiothérapie classique
prévoyait une dose moyenne au cœur de plus de 1 Gy, ce qui correspond le plus souvent aux patientes atteintes d’un cancer du sein
gauche, et/ou avec une atteinte ganglionnaire massive nécessitant
de grands faisceaux d’irradiation, et/ou avec une anatomie défavorable (thorax convexe, seins volumineux). En ce qui concerne
les cancers radio-induits, les facteurs de risque les mieux identifiés sont un âge inférieur à 60 ans, de gros volumes d’irradiation
(nécessité d’irradier plusieurs aires ganglionnaires) [24]. L’avantage
de la protonthérapie dans ces cas-là est de réduire l’irradiation
cardiaque, en moyenne proche de 0–1 Gy, faisant anticiper une
disparition quasi complète des complications cardiaques à long
terme. L’autre avantage de la protonthérapie est de faire drastiquement chuter les volumes d’irradiation à faible dose [25], faisant
également prédire une diminution des cancers radio-induits. Les
premières séries d’irradiation mammaire par protons viennent
d’être publiées et confirment la réduction des volumes d’irradiation
[26–28]. Plusieurs essais sont en cours, notamment un essai de
phase II évaluant la toxicité à moyen et long terme de patientes
atteintes d’un cancer du sein de stades II et III nécessitant une
irradiation mammaire et ganglionnaire impliquant une irradiation
cardiaque (NCT01758445).
6.4. Mésothéliomes
Les mésothéliomes entraînent environ un millier de décès par
an en France. L’irradiation après chirurgie de mésothéliome, afin de
stériliser définitivement la plèvre tumorale dont l’exérèse est rarement complète, permettrait d’améliorer la probabilité de contrôle
tumoral local, mais la dose nécessaire (50 à 60 Gy) est souvent
difficile à atteindre à cause de l’irradiation massive du poumon
restant, avec des cas rapportés de décès dus à la toxicité pulmonaire radique [29]. L’irradiation par protons pourrait être possible
pour tous les patients aux vues d’une récente étude qui montre
une chute très importante de l’irradiation du poumon par rapport
à la meilleure technique d’irradiation par photons (RCMI) (0,2 Gy
de dose moyenne contre 6,1 Gy), du rein (58 %) et du foie (9,5 Gy
d’irradiation moyenne en moins) [30]. Une récente étude a montré
qu’une irradiation avant chirurgie à hauteur de 25 Gy en 5 séances
permettait d’obtenir un taux impressionnant de 84 % de survivants
à 3 ans dans le sous-type épithélial [31]. Les taux de complications grade 3 à 5 étaient toutefois non négligeables, et empêchent
une escalade de dose avec les photons X ; cette escalade, compte
tenu des études dosimétriques avec la protonthérapie, sera largement réalisable avec celle-ci. Une étude pourrait être envisagée afin
d’étudier l’efficacité d’une irradiation adjuvante par protons dans
les mésothéliomes opérés. Aucun essai dédié au mésothéliome n’a
pour l’instant été démarré.
6.5. Carcinomes œsophagiens/estomac
Les cancers de l’œsophage représentent 4615 nouveaux cas par
an (1,5 % des cancers) avec 3140 décès par an (2,7 % des décès par
cancer) en France en 2012 (rapport de l’Inca de 2012). Les patients
irradiés par protons au Japon ont pu bénéficier d’une escalade
de dose de plus de 20 Gy par rapport aux doses classiques délivrées par photons (78 Gy contre 50,4 Gy) sans augmentation de la
216
J. Doyen et al. / Cancer/Radiothérapie 19 (2015) 211–219
toxicité et permettant d’avoir un taux de contrôle local de 84,4 % à
5 ans alors que les patients étaient majoritairement atteints d’un
cancer localement évolué [32]. Les différences génétiques entre
les cohortes asiatiques avec les cohortes européennes peuvent
amener à penser à ne pas pouvoir extrapoler ces résultats aux
européens/occidentaux. Des études doivent être réalisées pour permettre une escalade de dose. Un essai de phase III est en cours aux
États-Unis afin de comparer à doses équivalentes (50,4 Gy) une irradiation par protons et une RCMI par photons (NCT01512589, objectif primaire : survie sans progression) dans les cancers de l’estomac
et de l’œsophage relevant d’une radiothérapie, non métastatiques.
6.6. Adénocarcinome du pancréas
Les cancers du pancréas représentent 11 662 nouveaux cas de
cancers par an (3,9 % des cancers, incidence en constante augmentation) en France en 2012. Les volumes d’irradiation ne peuvent
être étendus avec les techniques de RCMI par photons, ne couvrant
pas toutes les aires ganglionnaires potentiellement envahies. Dans
une étude, l’irradiation par protons a permis de couvrir des zones
habituellement non ciblées par les photons grâce à l’épargne de
l’intestin grêle, des reins et du foie [33]. Une autre étude analysant
la protonthérapie avant une chirurgie a montré la faisabilité d’une
irradiation à très forte dose par séance (25 Gy en 5 séances de 5 Gy),
associée à une chimiothérapie par capécitabine [34]. Finalement,
une comparaison dosimétrique d’une RCMI et d’une protonthérapie a confirmé la supériorité de la protonthérapie sur tous les
critères d’évaluation : réduction de la dose de 47 à 15,4 % pour
le volume d’intestin recevant 20 Gy, de 2,3 % contre 20 % pour le
volume d’estomac recevant 20 Gy, de 27,3 % contre 50,5 % pour le
volume de rein recevant 18 Gy faisant prédire des taux de toxicité
de la protonthérapie très inférieurs à ceux d’une RCMI par photon
[35]. L’essai français récent LAP-07, qui a relancé la controverse de
l’intérêt de la radiothérapie dans le cancer du pancréas localement
évolué (stable ou en réponse après chimiothérapie), n’a pas montré de bénéfice évident, mis à part une survie sans rechute locale
et sans symptôme prolongée de plusieurs mois [36]. La réalisation
d’une irradiation par protons dans de plus grands volumes et avec
de plus fortes doses pourrait permettre l’obtention de résultats plus
favorables. Dix essais sont en cours (clinical.trial.gov), notamment
un essai de phase II étudiant l’utilisation de fortes dose de protonthérapie (59,4 Gy) pour les cancers du pancréas non opérables
(NCT00685763) et un essai de phase II étudiant l’utilisation d’une
protonthérapie à fortes doses (si R2, 59,4 Gy) en situation postopératoire (NCT01553019).
6.7. Cholangiocarcinome
Les cholangiocarcinomes sont des tumeurs du foie dont
l’incidence est en constante augmentation en France (2000 cas
par an en France). L’invasion locorégionale souvent importante
rend le traitement par irradiation difficile, même avec une
RCMI/arcthérapie volumétrique modulée, en raison de l’irradiation
trop importante du foie sain. L’irradiation est souvent proposée
après une chirurgie incomplète de façon à augmenter les taux
de survie locale, mais à des doses de 50 Gy environ, d’où des
taux de rechute locale et à distance très élevés, avec un pronostic n’excédant pas 6 mois en moyenne si les patients ne sont pas
opérés [37]. Une escalade de dose par protons, associée à une chimiothérapie, a été récemment testée avec succès pour des tumeurs
inopérables, sans toxicité, à des doses jamais atteintes pour des
grands volumes dans cette pathologie, jusqu’à 70 Gy en moyenne
[38]. Dans cette étude, le taux de contrôle local à un an était
de 83,1 % contre 22,2 % si les doses atteintes étaient respectivement de plus ou de moins de 70 Gy. L’irradiation par protons
devrait donc être étudiée lors d’études de phase 2. Deux essais,
analysant l’utilité de la protonthérapie pour des tumeurs
hépatiques non résécables, sont en cours (cholangiocarcinome/carcinome hépatocellulaire ; NCT00976898 ; dose jusqu’à
atteintes des contraintes), et analysant la dose maximale tolérée
dans cette indication (phase I, NCT00465023).
6.8. Hépatocarcinome
Les hépatocarcinomes sont des tumeurs radiorésistantes dont le
traitement par chirurgie peut prolonger la survie de quelques mois
voire années, voire permettre une guérison si une transplantation
est réalisée avec correction du facteur causal. Les patients non opérables car fragiles de par leurs comorbidités peuvent bénéficier de
traitements locaux très efficaces comme la radiothérapie stéréotaxique et la radiofréquence, qui sont associés à un taux de contrôle
local proche de 90 %. Toutefois certaines tumeurs sont d’emblée
très volumineuses (plus de 5 cm), ou mal situées (proche du pédicule hépatique, et/ou très centrales dans le foie) et difficiles d’accès
pour ces thérapeutiques car il pourrait y avoir des lésions du foie
sain dues au traitement, trop importantes. L’irradiation par protons a montré dans ces cas-là, par rapport à la meilleure irradiation
par photons, et pour des grands volumes, la possibilité de délivrer
des doses bien plus élevées sans toxicité hépatique : à partir du
seuil de 6,3 cm, le risque de toxicité hépatique sévère était de 94,5 %
avec la meilleure RCMI contre 6,2 % pour l’irradiation par protons,
montrant donc son intérêt également dans cette situation [39].
6.9. Lymphomes malins hodgkiniens de petit stade
En 2010, en France, il y a eu 1723 nouveaux cas de maladie de
Hodgkin, et 286 décès, tous stades confondus. Comme pour les
carcinomes mammaires, les patients atteints d’une maladie de
Hodgkin de stade I ou II ont une survie très longue, avec des taux
de guérison avoisinant les 95 %, mais au prix d’une chimiothérapie
complétée d’une radiothérapie des aires ganglionnaires initialement envahies, à des doses de 20–30 Gy [40]. Comme pour
les carcinomes mammaires, une partie du bénéfice apporté par
l’irradiation est perdu du fait de l’apparition de cancers radioinduits ou de maladies cardiovasculaires [41]. Étant donné le jeune
âge et l’irradiation souvent médiastinale profonde, cela est encore
plus vrai dans la maladie de Hodgkin que dans les carcinomes
mammaires. Une récente étude dosimétrique a montré que les
doses délivrées au cœur et aux organes sains adjacents (poumon,
seins, mœlle) était bien inférieure avec la technique de protonthérapie (–30 à –50 %), en comparaison avec toutes les autres
techniques d’irradiation par photons, avec même potentiellement
un excès de complications pour les techniques plus modernes
de photonthérapie par rapport aux technique plus anciennes, du
fait d’une augmentation des irradiations faible dose [42]. Dans
cette étude, la protonthérapie était la technique qui était associée
à celle apportant le moins d’années de vie perdues (2,1 années
de vie perdues pour l’irradiation classique contre 1,1 pour la
RCMI/arcthérapie volumétrique modulée et 0,7 pour la protonthérapie), justifiant peut-être son utilisation préférentielle. Trois
essais sont en cours : deux essais analysent de façon prospective
les données des patients traités pour une maladie de Hodgkin,
sans modification des doses d’irradiation par rapport à une photonthérapie classique (phase 0, NCT01751412, NCT02070393) ;
et un essai purement dosimétrique comparant de façon prospective une protonthérapie, une radiothérapie conformationnelle
tridimensionnelle et une RCMI (NCT00850200).
6.10. Sarcomes/tumeurs rétropéritonéales
Il s’agit de tumeurs qui se présentent souvent comme
de très volumineuses masses de 10 à 20 cm dont l’exérèse
J. Doyen et al. / Cancer/Radiothérapie 19 (2015) 211–219
chirurgicale reste le standard, mais qui est souvent incomplète. Une
radiothérapie est alors proposée soit avant, soit après la chirurgie
de façon à augmenter le temps jusqu’à la rechute, mais avec des
effets peu évidents en raison du niveau peu élevé des doses pouvant être délivrées avec les techniques actuelles, n’excédant pas
les 50–54 Gy [43]. Une étude récente vient de démontrer la faisabilité d’une irradiation par protons de ces tumeurs, à des niveaux
proches de 70 Gy, sans toxicité sévère [44], permettant d’envisager
des études supplémentaires pour évaluer l’efficacité de la protonthérapie adjuvante de haute dose. Aucun essai n’a pour l’instant
débuté dans ce sous-groupe de cancer (liposarcomes rétropéritonéaux).
6.11. Tumeurs pelviennes
Le traitement des tumeurs pelviennes par protons, en particulier celui des cancers de la prostate, est sujet à controverse. Du fait
de la distribution de dose des protons par rapport aux photons, la
protonthérapie pourrait être préférée du fait de la diminution de
l’irradiation des organes en parallèle (intestin grêle, vessie, mœlle
osseuse), surtout lorsqu’une chimiothérapie est prévue dans le
schéma de traitement. Dans le cancer de la prostate, pour l’instant
un seul essai randomisé a posé la question de l’intérêt de la protonthérapie par rapport à la RCMI avec photons mais avec des
techniques anciennes dans les deux bras de traitement, avec au
final une équivalence de toxicité et d’efficacité antitumorale [45].
Dans cet essai, l’irradiation par protons n’était prévue que pour
le boost. De nombreux essais sont en cours pour mieux évaluer la
place de la protonthérapie dans le cancer de la prostate (15 essais
sur clinical.trial.gov). Pour les cancers du rectum, du col et du
canal anal, il n’existe aucune donnée clinique mais uniquement
des données dosimétriques. Dans les carcinomes épidermoïdes
du col, le boost par protons présentait une supériorité en termes
d’épargne de tissus sains (urinaires et digestifs) par rapport à une
arcthérapie [46]. Cependant, une curiethérapie interstitielle permettra, a priori, toujours une meilleure couverture tumorale et une
meilleure épargne de tissu sains, du fait de l’absence de volume
cible prévisionnel, comme cela l’a été démontré dans le cancer
de la prostate [47]. Comparativement à la radiothérapie externe,
la curiethérapie n’irradie que très peu les tissus sains ce qui permet en théorie une chute du risque de cancer radio-induit. Une
récente étude a effectivement démontré que la curiethérapie de
prostate n’augmentait pas ce risque par rapport à une chirurgie
[48].
Deux essais de phase II sont en cours dans les carcinomes épidermoïdes du canal anal (NCT01858025) et du col (NCT01600040),
évaluant avec des schémas standards, l’efficacité et la tolérance
de la protonthérapie dans ces indications. Il n’y a aucun essai de
démarré dans les cancers du rectum.
6.12. Ré-irradiations
Généralement, quel que soit le cancer, une rechute en territoire
irradié peut avoir lieu et est malheureusement parfois inopérable
(tumeur cérébrale, pulmonaire, pelvienne, etc.). Dans ces cas-là,
une ré-irradiation est parfois envisagée mais souvent avec des
niveaux de doses plus faibles, et des volumes d’irradiation souvent
inférieurs à ce qui aurait été fait si cela avait été une primoirradiation. Les taux de contrôle tumoral sont donc souvent faibles.
Ce sous-dosage est dû au fait que les organes à risque ont déjà
reçu tout ou partie de la dose maximale de tolérance. Une réirradiation pleine dose n’est souvent pas envisageable même avec
les techniques les plus modernes de photonthérapie, alors que la
protonthérapie, en raison de sa précision, pourrait être une très
bonne solution pour délivrer des doses élevées afin d’augmenter
les chances de contrôle locale. Plusieurs séries de ré-irradiation ont
217
déjà été rapportées avec des doses effectivement plus élevées que
ce qui aurait été fait en photonthérapie : chordomes, carcinomes
bronchiques, tumeurs cérébrales [49–51]. Un seul essai a démarré,
analysant l’efficacité d’une ré-irradiation thoracique par protons
(phase II, NCT02204761) pour des rechutes uniquement thoraciques de mésothéliomes, de carcinome bronchique non à petites
cellules, de carcinome bronchique à petites cellules, de thymome
ou de carcinome thymique.
7. Conclusion
En résumé, il existe en théorie un avantage de la protonthérapie sur les techniques classiques d’irradiation, pour un grand
nombre de situations problématiques en cancérologie. Néanmoins,
ces différences sont parfois non nécessaires et non significatives
cliniquement, incitant, dans un premier temps, à la réalisation systématique d’une comparaison dosimétrique entre photons X et
protons [52].
Les installations de protonthérapie/hadronthérapie en Europe,
et notamment en France, permettant la réalisation de telles irradiations sont rares (une à Orsay, une autre à Nice en 2015). En
pratique, même pour les indications validées, l’équipement français
ne répond pas actuellement aux besoins nationaux potentiels.
Les indications actuelles de protonthérapie (ou hadronthérapie au
sens large pour la radiothérapie par particules lourdes incluant
protons et carbone) ne correspondent qu’à un recrutement de
8,5 patients pour 100 000 habitants par an, soit 5950 patients pour
70 000 000 habitants (environ la population française) selon une
étude de 2013 réalisée par le groupe Étoile dirigé par Patin et al. [53].
Les évolutions technologiques permettent actuellement de traiter beaucoup plus de patients pour chaque machine et les besoins
devraient être largement couverts dans les décennies à venir. Entretemps, devant les études précédemment citées, les indications de
protonthérapie devraient s’élargir à d’autres cancers que ceux mentionnés par la classification commune des actes médicaux (tumeurs
primitives de l’œil, tumeurs de l’enfant, chordomes et chondrosarcomes de la base du crâne et du rachis).
Des indications devraient rapidement être analysées devant les
avantages de la protonthérapie sur la radiothérapie classique. Il
s’agit notamment de patients jeunes (moins de 40 ans par exemple),
atteints d’un cancer du sein, ou d’une maladie de Hodgkin, avec
une bonne espérance de vie, et pour lesquelles l’irradiation laisse
présager d’un sur-risque important de coronaropathie et de cancer
radio-induit, comme démontré dans la littérature. Pour les autres
cancers, compte tenu de la rareté des équipements de protonthérapie, et l’espérance de vie « trop faible » à long terme, il est pour
l’instant difficile de proposer une irradiation par protons systématique, et même si la dosimétrie démontre un avantage certain pour
la protection des organes à risque et la délivrance de la dose à la
tumeur.
Il sera proposé prochainement de mettre en place un registre
(essai de phase IV) où seront inclus de manière prospective tous les
patients traités par protons hors indications validés, avec le suivi de
la toxicité et de la survie, comme cela se fait actuellement aux ÉtatsUnis et aux Pays-Bas (NCT01627093). Ce registre devra consigner
de manière scrupuleuse toutes les données démographiques des
patients, les caractéristiques tumorales, les dosimétries comparatives des meilleures photonthérapie et protonthérapie, le motif de
décision de traitement par protons basé sur des différences de prédiction de toxicité (normal tissue complication probability, NTCP)
ou de contrôle tumoral, et le suivi systématique de la toxicité et des
évènements carcinologiques.
Outre les indications classiques de protonthérapie, il sera nécessaire d’établir des critères stricts pour valider l’indication de
protonthérapie dans des cas particuliers, et sans essai.
218
J. Doyen et al. / Cancer/Radiothérapie 19 (2015) 211–219
Ces critères pourraient prendre en compte :
• l’espérance de vie du patient (liée à la fois aux comorbidités et au
stade du cancer) ;
• les avantages dosimétriques de la protonthérapie sur la meilleure
radiothérapie photon disponible, ce qui implique de réaliser systématiquement une double dosimétrie protons/photons ;
• l’existence de preuves de niveau de grade A prouvant un meilleur
contrôle tumoral si on augmente les doses d’irradiation ; ou une
meilleure épargne des tissus sains à doses équivalente.
En dehors de ces critères, les indications de protonthérapie
ne devraient être analysées que dans le cadre d’essais thérapeutiques spécifiques. L’intégration d’une analyse médico-économique
systématique dans les futurs essais de protonthérapie sera également essentielle afin de bien évaluer son rapport coût/bénéfice,
quoique les évolutions technologiques, entraîneront une évolution
constante vers la réduction des coûts de la protonthérapie dans un
avenir proche, peuvent rendre difficiles de telles études.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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