Approche végétale dans le traitement des leucémies
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n o u v e l l e a p p r o c h e Approche végétale dans le traitement des leucémies Vegetal approach in leukemia treatment F. Gaascht*, M.H. Teiten*, M. Schumacher*, M. Dicato*, M. Diederich* RÉSUMÉ ♦ Le cancer est la première cause de décès en France. De nombreuses études menées au cours des dernières décennies ont mis en évidence la possibilité de prévenir l’apparition et/ou le développement du cancer en vivant dans un environnement sain et en ayant une alimentation équilibrée. En effet, de nombreuses substances issues de produits naturels d’origines diverses se sont révélées être de puissantes molécules anticancéreuses pouvant agir sur toutes les étapes essentielles de la cancérogenèse. Mots-clés : Cancer – Leucémie – Produits naturels – Chimioprévention. Summary. Cancer is the first cause of death in France. During the last decades, numerous studies have pointed out that it is possible to prevent the appearance and/or the development of cancer by living in a healthy environment and with a healthful diet. Many substances, isolated from natural products, appear to possess a powerful anticancer potential, which can act on all stages of carcinogenesis. Keywords: Cancer – Leukemia – Natural products – Chemoprevention. * Laboratoire de Biologie Moléculaire et Cellulaire du Cancer, hôpital Kirchberg, Luxembourg. 102 A vec 30 % de décès en 2006 (155 000 morts), le cancer apparaît comme la première cause de décès en France (source : CépiDc, Inserm). On estime qu’environ 320 000 nouveaux cas de cancer sont diagnostiqués chaque année (source : Institut de veille sanitaire). Les causes de développement d’un cancer sont nombreuses et très variées. Il peut s’agir de causes d’ordre génétique (mutation autosomique dominante, prédispositions génétiques) ou d’effets secondaires liés à l’exposition à des facteurs externes (polluants, éléments radioactifs, rayons ultraviolets, champs électromagnétiques, etc.), mais également à des agents infectieux (virus, bactéries, etc.). Les inflammations chroniques contribuent également au développement de nombreux cancers. Par ailleurs, le mode de vie des pays industrialisés (mauvais régime alimentaire, tabac, alcool, obésité, faible activité physique) est sans nul doute une des principales causes de développement du cancer (1, 2). Ainsi, un mode de vie sain dans un environnement moins pollué accompagné d’une alimentation composée majoritairement de produits naturels riches en substances anticancéreuses permettrait de prévenir l’apparition et le développement du cancer. ALIMENTATION ET CHIMIOPRÉVENTION Bon nombre de ces substances naturelles ont été décrites comme étant capables d’interagir sur la modulation des signaux mitogènes, de survie cellulaire, d’apoptose, de régulation du cycle cellulaire, d’angiogenèse, ou encore sur les processus intervenant dans le développement de métastases (figure 1). Ces substances se retrouvent naturellement au sein même de notre alimentation, notamment dans les fruits, les légumes, les céréales et les épices, mais également dans certains végétaux ou produits d’origine marine. Ces substances sont considérées comme étant chimiopréventives. Ainsi, la chimioprévention est une méthode de prophylaxie qui consiste à utiliser des molécules Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 2 - avril-mai-juin 2010 Approche végétale dans le traitement des leucémies d’origine synthétique ou naturelle ne présentant pas d’effet toxique, mais qui permettent d’empêcher, voire de bloquer, l’apparition et le développement de certaines maladies, dont le cancer. ✔ Les composés naturels anticancéreux issus de l’alimentation Parmi cette multitude d’agents naturels chimiopréventifs issus de l’alimentation, on peut notamment citer les flavonoïdes (carottes), les isothiocyanates (choux), les lycopènes (tomates), les indoles, les organo-sulfures (ail, oignons, champignons shiitaké) et les polyphénols (curcuma) [3-6]. Les isothiocyanates, trouvés dans les légumes de la famille des Brassicacées (choux, brocolis, navets…), peuvent stimuler l’activité d’enzymes impliquées dans la détoxification des produits carcinogènes. Agents pathogènes Traumatismes physiques Procarcinogènes La vitamine C, présente en grande quantité dans les agrumes (oranges, citrons et pamplemousses), est capable de protéger la membrane et l’ADN des cellules contre les dommages oxydatifs, mais également de stimuler l’activité d’enzymes de détoxification. Le β-carotène des carottes, papayes et potirons a la capacité de protéger les cellules contre les dommages provoqués par les radicaux libres. Les composés organo-sulfurés tels que l’ajoène, que l’on retrouve dans les plantes du genre Allium (oignons et ail), se sont révélés être des inhibiteurs du protéasome et des inducteurs d’arrêt du cycle cellulaire à la transition des phases G2 et M des cellules de la lignée leucémique HL-60 (7). Le diallyl tétrasulfide (Al2S4) [figure 2, p. 106], quant à lui, provoque un arrêt du cycle cellulaire à la transition G2/M, l’inactivation des protéines antiapoptotiques et l’activation des protéines Détoxification Élimination de l’organisme Activation Rétrovirus Inflammation Carcinogènes Polluants, radiations, etc. Agents mutagènes Causes de cancer Cellule saine Ré pa rat i on de Hormones l’A DN Réparation de l’ADN Cellule saine Détoxification et/ou Cellule mutée et/ou et/ou Cellule avec mutations ponctuelles Tumeur Métastase Site d’action des molécules naturelles Cellule avec mutation somatique Mutation spontanée Figure 1. Représentation schématique des sites d’action potentiels des agents chimiopréventifs au cours du développement du cancer. Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 2 - avril-mai-juin 2010 103 n o u v e l l e pro­apoptotiques, ainsi qu’un relargage du cytochrome c conduisant à une mort cellulaire dépendante des caspases (8, 9). La curcumine (figure 2, p. 106), une molécule extraite de la racine de Curcuma longa, une plante originaire d’Asie, est utilisée depuis des siècles dans les cuisines et les médecines traditionnelles hindoues et chinoises. Cette molécule, tout d’abord reconnue pour ses propriétés antiinflammatoires, principalement via l’inhibition de la voie NF-κB (Nuclear Factor Kappa B) [10], est également capable d’induire la mort des cellules cancéreuses, principalement par apoptose (11-13). L’épigallocatéchine-3-gallate (EGCG), une molécule contenue dans le thé vert, est une des molécules nutritionnelles les plus puissantes, capable de contrecarrer l’angiogenèse, un processus nécessaire à l’invasion des tissus sains par les cellules cancéreuses. L’EGCG est capable de désactiver les récepteurs VEGF-R1 et R2 du VEGF (Vascular Endothelial ML CLAIRYG STABILITE 180x120 040510_LFB 06/05/10 16:24 Growth Page1 Factor), et de a p p r o c h e provoquer une activation de la caspase-3 et une diminution de l’expression des protéines antiapoptotiques Bcl-2 (B-cell leukemia/lymphoma 2) et XIAP (X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein) dans des cellules primaires issues d’une leucémie lymphoïde chronique (14). D’autres études ont révélé que les phytoalexines, des molécules issues des plantes de la famille des Brassicacées, sont dotées de propriétés antiprolifératives et proapoptotiques vis-à-vis des cellules leucémiques Jurkat (15). Des recherches récentes ont révélé que les pro­ anthocyanidines présentes dans les grains de raisin induisent l’apoptose dépendante des caspases des lignées leucémiques U937, HL-60 et Jurkat après activation de la voie JNK (c-jun N-terminal kinase) [16]. Le resvératrol (figure 2, p. 106), un polyphénol présent dans de nombreux végétaux alimentaires tels que le raisin et que l’on retrouve notamment dans le vin rouge, est capable de diminuer la >>> CLAIRYG 50 mg/ml, solution pour perfusion : Composition : Immunoglobuline humaine normale 50 mg/ml, mannitol, glycine, polysorbate 80. IgG ≥ 95% de la quantité totale en protéines (IgG1 : 55 – 67 %, IgG2 : 29 – 37 %, IgG3 : 1 – 4 %, IgG4 : 1 – 3 %). IgA ≤ 0.022 mg/ml. Indications : Traitement substitutif : Déficits immunitaires primitifs tels que : agammaglobulinémie congénitale et hypogammaglobulinémie congénitale, déficit immunitaire commun variable, déficit immunitaire combiné sévère, syndrome de Wiskott Aldrich. Myélome ou leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes. Infections récurrentes chez l’enfant infecté par le VIH. Traitement immunomodulateur : Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) chez les enfants ou les adultes en cas de risque hémorragique important ou avant un acte chirurgical pour corriger le taux de plaquettes. Syndrome de Guillain et Barré. Maladie de Kawasaki. Allogreffe de moelle osseuse. Posologie* : La dose et la posologie dépendent de l’indication et de la réponse pharmacocinétique et clinique pour les traitements de substitution. A titre indicatif : Déficit immunitaire primitif : Assurer un taux d’IgG résiduel d’au moins 4 à 6 g/l. La persistance des infections peut amener à maintenir un seuil d’IgG résiduel de 8 voire 10 g/l. Dose de charge : 0,4 à 0,8 g/kg suivie d’une dose d’au moins 0,2 g/kg toutes les 3 semaines (doses d’IgIV nécessaires pour un taux résiduel de 6 g/l : 0,2 à 0,8 g/kg/mois). Intervalle entre les doses : 2 à 4 semaines. Perfusions plus fréquentes si survenue d’infections. Les niveaux résiduels doivent être mesurés afin d’ajuster la posologie et l’intervalle d’administration. Myélome ou leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes ; infections récidivantes chez l’enfant infecté par le VIH : 0,2 à 0,4 g/kg de poids corporel toutes les 3 à 4 semaines. PTI : 0,8 à 1 g/kg à J1, éventuellement renouvelé dans les 3 jours, ou 0,4 g/kg/j pendant 2 à 5 jours. Renouveler en cas de rechute. Syndrome de Guillain-Barré : 0,4 g/kg/j pendant 3 à 7 jours. Expérience clinique limitée chez les enfants. Maladie de Kawasaki : 1,6 à 2,0 g/kg administrés en plusieurs doses réparties sur 2 à 5 jours ou 2 g/kg en dose unique, associées à l’acide acétylsalicylique. Allogreffe de moelle osseuse : Lors de la phase de conditionnement et après la greffe. Traitement d’infections et prévention de la maladie du greffon contre l’hôte : posologie adaptée individuellement. Généralement 0,5 g/kg /semaine, 7 jours avant la greffe et jusqu’à 3 mois après la greffe. Si défaut persistant de production d’anticorps : 0,5 g/kg/mois jusqu’au retour à la normale. Mode et voie d’administration : Perfusion IV à un débit initial ≤ 1 ml/kg/h pendant 30 minutes. S’il est bien toléré, accélérer progressivement jusqu’à un maximum de 4 ml/kg/h. Contre-indications : Hypersensibilité à l’un des constituants de la préparation. Hypersensibilité aux Ig, en particulier chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi : Respecter le débit de perfusion recommandé. S’assurer initialement de la tolérance par une perfusion lente (≤ 1ml/kg/h). Garder les patients sous surveillance pendant toute la durée de la perfusion et pendant 20 mn après la perfusion voire 1h en cas de première perfusion, de changement de produit ou lorsque la dernière perfusion remonte à une longue période. Toutes les précautions doivent être prises chez les patients obèses et les patients présentant des facteurs de risque thrombotique préexistants (âge avancé, hypertension, diabète sucré, et antécédents de maladie vasculaire ou d’épisodes thrombotiques, troubles thrombotiques héréditaires ou acquis, périodes prolongées d’immobilisation, patients sévèrement hypovolémiques et ceux atteints de maladies provoquant une augmentation de la viscosité sanguine). Chez les patients présentant un facteur de risque d’atteinte rénale (insuffisance rénale préexistante, diabète sucré, hypovolémie, surpoids, administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou sujet âgé de plus de 65 ans), l’utilisation d’IgIV sans saccharose doit être envisagée. CLAIRYG ne contient pas de saccharose ni de maltose. En cas d’atteinte rénale une interruption d’IgIV doit être envisagée. Chez les patients à risque d’insuffisance rénale aiguë ou de réaction thromboembolique : - débit de perfusion et dose minimaux - hydratation appropriée avant le début de la perfusion d’IgIV, - surveillance de la diurèse, - surveillance de la créatininémie, - éviter l’utilisation concomitante de diurétiques de l’anse, ou médicaments néphrotoxiques. En cas d’effets indésirables, diminuer le débit d’administration ou arrêter la perfusion. En cas de choc, instaurer un traitement symptomatique. En cas d’obésité (IMC ≥ 30), réduire la dose de 20% en cas d’immunomodulation ou l’adapter au poids maigre calculé. Utiliser avec précaution chez les patients ayant un traitement diurétique et les patients en état de déshydratation, en raison de la présence de mannitol (32 mg/ml). Les mesures de prévention du risque de transmission d’agents infectieux comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma et la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficaces pour l’inactivation/élimination virale. Ces mesures sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC, et vis-à-vis des virus non enveloppés VHA et parvovirus B19. Cependant, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut être totalement exclu. Interactions* : Risque d’altérer l’efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués pour une période de 6 semaines à 3 mois (attendre 3 mois avant administration), voire de 1 an dans le cas de la rougeole (contrôle des anticorps protecteurs postvaccinaux). Grossesse et allaitement : N’administrer chez la femme enceinte qu’en cas de nécessité bien établie. Passage dans le lait maternel. Effets indésirables* : Les plus fréquemment rapportés : fièvre pendant l’administration, céphalées dans les 24 heures qui suivent la perfusion. Liés au traitement : Très fréquents : nausées, céphalées, hypertention, fièvre. Fréquents : frissons, légère augmentation réversible et transitoire de la créatinine sérique sans répercussion clinique. Décrits avec l’ensemble des IgIV : vomissements, réactions allergiques, arthralgie, baisse de la pression artérielle et lombalgies modérées. Rarement : chute brutale de la pression artérielle et dans des cas isolés, chocs anaphylactiques. Cas de méningites aseptiques réversibles, cas isolés d’anémies hémolytiques/hémolyses réversibles et rares cas de réactions cutanées transitoires. Cas d’insuffisance rénale aiguë. Très rarement : réactions thromboemboliques telles que : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde. Surdosage : Pourrait entraîner une hypervolémie et une hyperviscosité, particulièrement chez les patients à risque. Incompatibilités : Ne mélanger avec aucun autre produit et (ou) médicament. Conservation : 18 mois entre 2 et 8°C (ou 12 mois ≤ 25°C sans être à nouveau réfrigéré avec inscription de la nouvelle date de péremption sur la boîte), à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Utiliser immédiatement après ouverture. Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché : LFB BIOMEDICAMENTS - 3 AVENUE DES TROPIQUES - ZA DE COURTABŒUF - 91940 LES ULIS. AMM n° 34009 576 186 7 4 (20 ml) - 34009 576 187 3 5 (50 ml) 34009 576 189 6 4 (100 ml) - 34009 576 190 4 6 (200 ml) - 34009 576 191 0 7 (400 ml). DECEMBRE 2009. Conditions de prescription et de délivrance : Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. La prescription par un médecin exerçant dans un établissement de transfusion sanguine autorisé à dispenser des médicaments aux malades qui y sont traités est également autorisée. Agréé Coll. * Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit disponible sur le site de l’AFSSAPS http://afssaps.sante.fr/ 10G0441/3.0 104 Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 2 - avril-mai-juin 2010 n o u v e l l e a p p r o c h e >>> viabilité et la capacité de synthèse de l’ADN dans les cellules HL-60 (Human promyelocytic Leukemia cells) [17], mais également de provoquer un arrêt du cycle cellulaire en phase G1, de déclencher l’apoptose et de diminuer l’activation par phosphorylation du facteur de transcription STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) [18] des lignées leucémiques HL-60, SUP-B15 et Kasumi-1. Le cacao et les produits chocolatés sont également une grande source de molécules bioactives. Ils sont connus pour leur richesse en catéchines et en procyanidines, des molécules de la famille des flavonoïdes ayant des effets inhibiteurs sur différents processus de cancérogenèse (19). ✔ Effet de la préparation des aliments Ces agents chimiopréventifs se retrouvent également dans les préparations alimentaires ayant Origine du composé comme ingrédients de base des fruits ou des légumes. Cependant, la cuisson peut avoir un effet délétère sur la quantité de certaines molécules chimiopréventives thermosensibles contenues dans les légumes, les fruits et les épices. En revanche, leur cuisson en présence d’huile, notamment d’huile d’olive, permet d’augmenter la biodisponibilité de ces molécules grâce à un processus de micellisation. Ainsi, l’absorption des caroténoïdes contenus dans les carottes crues n’est que de 29 %, alors que ce taux passe à 52 % lorsque ces mêmes légumes ont été cuisinés avec de l’huile (20). De même, la pauvre biodisponibilité de la curcumine se voit augmenter de 2 000 % lorsque celle-ci est combinée à de la pipérine, l’alcaloïde responsable de la saveur piquante du poivre (21). Le lycopène (figure 2), un terpène que l’on retrouve dans de nombreux fruits et légumes Alimentaire Lycopène Non alimentaire Terrestre Resvératrol Diallyl tétrasulfide Curcumine UNBS 1450 Aquatique Hétéronémine Graciline A Naphthopyrone Figure 2. Structures chimiques de quelques molécules chimiopréventives d’origine naturelle. 106 Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 2 - avril-mai-juin 2010 Approche végétale dans le traitement des leucémies de couleur rouge ou orange (tomates, pastèques, carottes, papayes, etc.), est surtout connu pour son potentiel chimiopréventif dans le cas du cancer de la prostate, mais il présente également un effet antiprolifératif et proapoptotique dans les lignées leucémiques EHEB et K562 (22). Une autre étude a également mis en évidence que la biodisponibilité du lycopène est bien meilleure dans la sauce tomate que dans une quantité équivalente de tomates crues ingérées. Cette nette augmentation de la biodisponibilité serait liée au hachage et à la cuisson des tomates, qui lysent énormément de cellules et permettent ainsi une plus grande libération de lycopène. L’adjonction d’huile lors de la préparation de la sauce tomate augmente également la bio­disponibilité de ce métabolite secondaire chimiopréventif (23). Ainsi, une consommation équilibrée et régulière d’aliments contenant des agents protecteurs (fruits, légumes, épices et céréales) associée à une réduction des aliments à haute teneur en matière grasse, des produits laitiers et de la viande rouge diminue de façon significative le risque de développer un cancer (24, 25) et améliore l’efficacité de nombreux traitements chimiothérapeutiques et radiothérapeutiques (4). ✔✔ Les produits naturels issus de végétaux à caractère non alimentaire Les végétaux à caractère non alimentaire constituent également une source attractive de molécules présentant un potentiel chimiopréventif. Ainsi, le latex de l’arbre tropical Calotropis procera contient des cardénolides, substances hautement toxiques ayant la capacité d’influencer les pulsations cardiaques. Des modifications de la structure chimique de ces cardénolides permettent de diminuer leur toxicité et d’accroître leur potentiel anticancéreux. C’est, par exemple, le cas de la molécule UNBS1450 (figure 2), un cardénolide modifié qui diminue la prolifération cellulaire tout en détruisant les cellules cancéreuses par un mécanisme de mort cellulaire par autophagie (26). Des travaux menés sur un extrait d’écorce de pin maritime commercialisé en tant que complément alimentaire (Pycnogenol®) ont évalué son effet anticancéreux sur des lignées leucémiques (HL60, U937 et K562). Les résultats ont révélé que cet extrait réduit la prolifération cellulaire et induit notamment un arrêt du cycle cellulaire en G0/G1 ainsi qu’une différenciation des cellules HL-60. Ce composé provoque également la mort des Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 2 - avril-mai-juin 2010 différentes lignées par apoptose via l’activation de la caspase-3 (27). ✔✔ Les produits naturels d’origine marine Le monde marin regorge lui aussi de molécules à caractère chimiopréventif et à action anti­ tumorale. Parmi ces substances marines d’origine animale ou végétale, nous pouvons citer, par exemple, l’hétéronémine, l’hémiasterline (éponges), la kahalalide F (limace de mer), les naphthopyrones (échinoderme) et les amphidinolides (algues) [28-31]. L’hétéronémine (figure 2), un sesterterpénoïde isolé à partir d’une famille d’éponges marines (Hyrtios sp.) est capable d’inhiber l’activation de NF-κB requise pour l’expression de gènes impliqués dans la prolifération, la survie cellulaire ainsi que dans les phénomènes de résistance aux traitements conventionnels. Cette molécule polycyclique marine est également capable d’inhiber l’activité du protéasome et d’induire la mort des cellules K562 par apoptose (32). Parmi une série de dérivés rares de diterpènes isolés à partir d’éponges (Spongionella sp.), tous se sont révélés dotés d’une activité cytotoxique. Ces substances testées sur des cellules mono­ nucléées de sang périphérique se sont montrées moins cytotoxiques que vis-à-vis des cellules leucémiques K562 (33). Isolés à partir d’une extraction méthanolique d’un échinoderme originaire des îles Fidji, Comanthus parvicirrus, 2 naphthopyrones (figure 2) se sont révélés être des inhibiteurs de l’activation de la voie NF-κB induite par le TNFα (Tumor Necrosis Factor α) par inhibition de l’activité enzymatique de la kinase IKKβ (I kappa kinase β) dans la lignée K562 (34). D’autres études ont montré que les acétates d’éthyles, stérols et acides gras contenus dans des extraits d’algues sont capables d’inhiber la croissance des cellules des lignées leucémiques U937 et HL-60 et d’induire leur mort par apoptose grâce à la libération de substances réactives de l’oxygène (35). Les différents polysaccharides, isolés à partir de l’algue brune Sargassum latifolium, sont des molécules capables d’agir à tous les niveaux de la cancérogenèse. Certains sont capables d’inhiber l’enzyme P450 responsable de l’activation des carcinogènes, alors que d’autres peuvent activer l’expression d’enzymes de détoxification (glutathion S-transférases) ou induire la mort des cellules 1301 par apoptose, celle-ci résultant d’un arrêt du cycle cellulaire en phase S. Lors de ces recherches, certains polysaccharides se sont donc révélés être des 107 n o u v e l l e molécules dotées de propriétés anti-inflammatoires et cytotoxiques dans la lignée leucémique lymphoblastique 1301 (36). Les Diatomées, algues unicellulaires, représentent également une grande source de molécules anticancéreuses potentielles, mais qui ont été peu étudiées jusqu’à présent. Sur 10 extraits aqueux de Diatomées, tous se sont révélés capables de provoquer la mort des cellules leucémiques. Les mécanismes de mort cellulaire mis en jeu se traduisent par l’apoptose et l’autophagie procédant de l’inhibition de la protéine Bcl-2 (37). 9. Scherer C, Jacob C, Dicato M et al. Potential role of orga- CONCLUSION 13. Teiten MH, Eifes S, Dicato M et al. Curcumin - the paradigm of a multi-target natural compound with applications in cancer prevention and treatment. Toxins 2010;2(1):128-62. Depuis des millénaires, les produits d’origine naturelle ont été utilisés par l’homme comme remède en médecine traditionnelle. Les recherches récentes ont révélé que de telles substances naturelles sont capables d’empêcher l’apparition et de bloquer le développement de nombreux cancers, dont les leucémies. La découverte et la caractérisation de nouvelles molécules permettront d’étoffer la pharmacothèque de molécules thérapeutiques, qui se doit de s’agrandir du fait de l’émergence de nouvelles maladies et de l’apparition de résistances à l’égard des traitements conventionnels. ■ 1. Anand P, Kunnumakkara AB, Sundaram C et al. Cancer F. Gaascht est soutenu par le MarieCurie Initial Training Network du FP7 People Programme “RedCat” (ITN 215009). M.H. Teiten et M. Schumacher sont rémunérés par des projets Télévie (Fonds national de la recherche scientifique, Belgique). Les travaux de recherche de M. Diederich au Laboratoire de Biologie Moléculaire et Cellulaire du Cancer (LBMCC) sont financés par la Fondation Recherche Cancer et Sang et par les associations Recherches Scientifiques Luxembourg, Een Häerz fir Kriibskrank Kanner, Action Lions “Vaincre le Cancer” Luxembourg et Télévie Luxembourg ainsi que par le projet Corena (Interreg IVa). 108 nic sulfur compounds from Allium species in cancer prevention and therapy. Phytochemistry Reviews 2009;8:349-68. 10. Reuter S, Charlet J, Juncker T et al. Effect of curcumin on nuclear factor kappaB signaling pathways in human chronic myelogenous K562 leukemia cells. Ann NY Acad Sci 2009;1171:436-47. 11. Duvoix A, Morceau F, Schnekenburger M et al. Curcumin-induced cell death in two leukemia cell lines: K562 and Jurkat. Ann NY Acad Sci 2003;1010:389-92. 12. Reuter S, Eifes S, Dicato M et al. 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