Immunodéficiences acquises Immunopathologie liée à l`infection par
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Immunodéficiences acquises Immunopathologie liée à l’infection par le VIH Déficit immunitaires primitif = génétique, congénital Déficit immunitaire secondaire = acquis Généralité sur les virus Attachement => pénétration => décapsidation => réplication (transcriptase inverse) => assemblage => libération des nouveaux virus Le virus est un parasite obligatoire : le parasitisme est conditionné par un récepteur au virus, présent sur certains types ou toutes les cellules (ex : hépatotrophisme du virus de l’hépatite) VIH : se fixe sur le CD4 : des lymphocytes T mais aussi sur les autres cellules immunitaires. Les Ly T se divisent rapidement, ce qui augmente rapidement la charge virale. S’il infecte un macrophage dont la période de réplication est plus longue => période de latence plus longue A connaitre - Comment le virus pénètre dans la cellule ? Ou se réalise sa réplication initiale ? Comment se propage-t-il ? et se protège-t-il Le VIH résiste à la cascade du complément Quels sont les organes ou tissus qu’il infecte ? Comment se transmet-il ? Réponse immunitaire innée Rôle majeur dans les primo infections Immunité innée - Elimination de la majorité des agents infectieux - Amorce de l’immunité anti infectieuse spécifique (rôle des CD) Immunité spécifique acquise - Soit élimination + immunisation - Soit chronicité Un agent pathogène franchit la 1ere barrière physique ou chimique facteurs solubles : - défensines, enzymes, produit par les PNN et les cellules épithéliales. Ils forment des pores en se déposant sur la membrane du virus - complément C’ => Complexe attaque membranaire (CAM) - PRR => reconnaissance de l’empreinte antigénique qui permet de déclencher l’inflammation => production de cytokines inflammatoires - Interférons : ont une action anti virale + protection de la cellule non infectée par des facteurs de signalisation STAT - TLR : transmembranaire => déclenche la signalisation inflammatoire de la cellule. TLR 3 dit « viral » : reconnait l’ARN double brin des virus TLR 9 : reconnait les doubles brins d’ADN de la bactérie Réponse immunitaire spécifique Rôle majeur des primo infections dans le cas d’échec de l’immunité non spécifique et infection secondaires Coopération Ly T et Ly B pour la production d’Ac 1) - humorale neutralisation des toxines et enzymes activation du complément immobilisation de l’agent infectieux inhibition de la liaison agent infectieux à son récepteur : Ac neutralisant opsonisation (dépôt de C3B et C4B à la surface du pathogène : signalisation : phagocytose) ADCC : cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des Ac Le virus exprime des récepteurs à l’extérieur de la cellule avant de bourgeonner. 2) - Cellulaire : tue la cellule infectée Cellules T CD 4+ : polarisation Th1, INF Activation CTL : cytotoxicité (perforine gremzyme) élimination cellule infectée Coordination LT LB : Ac neutralisant, opsonisation Cellule NK : cytotoxicité, ACC, INF gamma (plus puissant que l’INF 1 ), TNF béta, chimiokines Immunité anti virale La primo infection passe souvent inaperçue. Au bout de 6 ou 7 jours, séroconversion, production d’Ac, qui n’ont aucune efficacité dans le cas du VIH Le VIH La découverte du VIH En 1981 (prix Nobel 2008) Françoise Barré – Sinoussi Epidémiologie - 42 millions de séropositifs ont 60% en Afrique En France 120 000 séropositifs ; 55 000 SIDA (IDF>PACA> Antilles) 1 infection toute les 6 secondes Virus de l’immunodéficience humaine, 2 types humains - VIH 1 VIH 2 : distribution géographique : Afrique ++ SIV : virus simien : aucune maladie BIV : bovins, aucune maladie FIV : félin : immunodéficience VMV : virus Visna –Maedi : mouton => pneumonie, encéphalite Famille : rétrovirus à ARN avec doubles brins identiques, polarité + Rétro transcriptase => transforme l’ARN en ADN =>intégration au génome de la cellule hôte Particularité RT : xxx erreurs => variabilité génétique +++ => diversification des souches Problème pour la réponse immunitaire => échappement à la RI du fait de cette grande variabilité Genre Lentivirus => longue période d’incubation et cytopathogène Fort pouvoir oncogène : complication : LNH, SK Structure Protéine de la capside : GP 120 externe GP 41 transmembranaire P24 : protéine interne majeure, intérêt de diagnostic biologique Génome : triplet important GAG, pol et env - Pol : pour les enzymes, reverse transcriptase, protéases, intégrases Env : enveloppe : GP 160 clivé en GP 41 et GP 120 GAG : group specific ag : protéines de la matrice Transmission Sexuelle : charge virale ++, primo infection, présence de lésions Sanguine : toxicomanie, échange de seringue, transfusion sanguine et administration de produits dérivés de sang, transmission accidentelle AES chez le personnel de santé Transmission mère enfant surtout en périnatal o 1/3 : pendant le 3eme trimestre o 2/3 pendant l’accouchement o Allaitement ++ Cycle cellulaire Rentre par l’intermédiaire du récepteur CD4 principalement (+/- chimiokines) => fusion entre l’enveloppe virale et la membrane cellulaire => injection de matériel génétique => rétrotranscription => rentre dans le noyau en mimant les histones et les facteurs de transcription (le Rev mime l’ADN des molécules pouvant rentrer dans le noyau ) => production de Gag, Pol et Env => bourgeonnement Récepteurs principaux - CD4 Co récepteurs - CCR 5 CXCR4 Autres récepteurs de chimiokines, CCR2/3 Autres - Gal-Cer => sur cellules CD4DC-SIGN/L-SIGN => capture (CD) (récepteurs aux lectines C sur les CPA ) CD4 (immunoglobuline ) Fonctions - CMH II Amplification signa TCR Stabilisation TCR- CMH IL-2/R-IL-2 : activation et prolifération T RI adaptative ou spécifique Interraction VIH – cellule cible - Fixation sur les glycanes de surface Fixation au CD4 via la gp 120, surtout au niveau du V3 GP 120 (glycoprotéine) : c’est une protéine très glycosilée , organisée en domaines avec des sites de variations . Le site de variation V3, le plus externe, est aussi le plus variable. C’est celui qui interagit préférentiellement avec les Ly T du fait de sa position externe . V3 : possède un seul site de glycosilation Primo interaction entre CD4, GP 41 et GP 120 => changements conformationnels => GP 41 voit apparaitre un peptide de fusion => ouverture de la membrane cellulaire cible => initie la fusion entre l’enveloppe virale et la membrane cellulaire Via le V3 du GP 120, une fois la boucle V3 ouverte, le virus va reconnaitre un co récepteur => CCR 5 ou CXCR4 CCR5 : la mutation delta 32 CCR5 - 1% de la population caucasiennes sont homozygotes pour la délétion => CCR5 absent 15% sont hétérozygotes L’absence du CCR5 n’affecte pas les fonctions du CCR5 CCR5 delta 32 homozygotes = résistance à l’infection Individus asymptomatiques à long terme < 50 copie du virus CTL très efficaces Présentation Ag très efficaces : haplotype résistant ++ Classification des souches virales en fonction de ce que reconnait la V3 déployée Souches : - CCR5 tropiques, exclusivement = monocytes et macrophages CXCR4 et CCR5 double tropisme = LT CDA+ CXCR4 = lignée cellulaire T Au début de l’infection, juste après la transmission, on retrouve CCR5 uniquement. A la fin, au stade SIDA, on retrouve la souche CXCR4 Les co-récepteurs - R aux chimiokines Petits polypeptides Contrôle sélectivement l’adhésion Chimiotactisme par l’expression de récepteurs Activation des leucocytes, recrutement = RI Structures et sous familles Fonction du nombre de cystéines 1) 2) - CC = beta chimiokines : les deux CC sont côtes à côtes CCR4 + CCR6 + => Th17 CCR4+ CCR6 - => Th2 CCR5 => VIH souche R5 CXC = alpha chimiokines : un AA entre les deux C le chef de file : CXCL8, liguant de IL-8, récepteur : CXR1, CXR2 3) 4) CXCR3 + CCR6 => Th1 CXCR4 => VIH C : 1 seule cystéine C – 3 acides aminés – C Cellules cibles - Ly T CDA ++ Macrophages Cellules microglie Cellules dendritiques : virus à la surface : transmission ++ au Ly T CD4+ LY CD4+ - 90% des cellules infectés Infection stable: pro virus : turn over rapide Cellules CD 45 RO mémoires => rôle important de propagation et production car demie vie élevée Activation des cellules infectées avec provirus => charge virale élevée Le VIH induit un déficit quantitatif : effet cytopathogène par lyse des cellules infectées , apoptose accélérée, déficit de régénération du thymus => lymphopénie non compensée. Lymphopénie progressive (stade SIDA => effondrement total) Les macrophages - 5 à 10% Infection stable +++ => provirus Infection productive à faible taux mais de façon continue => réservoir viral Infection via CD4, CCR5+++ Susceptibilité à l’infection par souches R5 Rôle dans la transmission, stades précoces Les cellules dendritiques Les cellules dendritique sont infectées de façon transitoire, provirus => non productives, mais surtout lectines de type C : colle à virus Capture le virus et transfert efficace aux Ly T Internalisation du virus sans réplication Rôle dans la dissémination virale Elle fait son boulot de cellule dendritique presque normalement, le virus peut rester 3 à 4 jours à la surface (et pas internalisé) Sérologie VIH Recherche d’Ac anti VIH par ELISA = 2 tests pour chaque prélèvement Si négatif : séronégatif Si un ou les deux sont positif => western blot pour confirmer Si séropositif : confirmation sur un deuxième prélèvement ARN détecté par PCR à J7 AG p24 détecté de J14 à J 21 Ac détectés à partir de J21 Deux éléments de pronostic - réplication virale: ARN plasmatique ou charge virale niveau de déficit immunitaire : nombre de CD4 - Cytokines : lors de l’infection : IL2 M-CSF, GM-CSF et TNF alpha : augmentent la réplication virale Pro virus : virus dans la cellule lymphocytaire SI IL-2 augmente, CD4 + augmente avec pro virus dedans = augmentation charge virale - HAART = trithérapie : contrôle de la charge viral , augmente les ly CD4 : ca marche jusqu’à l’échappement Echappement à la RI - Les Ac sont dirigés contre la GP 120 et 41 qui mute constamment Tropisme immunitaire du VIH : infecte le chef d’orchestre de la RI Réservoirs viraux Baisse l’efficacité de la présentation d’Ag HLA (I : endogène, II patho ) N- glycans, diminue l’efficacité de la CPA Cibles thérapeutiques - Blocage de l’entrée virale : anti CD4 soluble, CD4 soluble ect… Anti Retro Transmission (nucléosidique ou non) Anti intégrase Anti protéase(la protéase dégrade la G160 en GP 120 et GP 41 fonctionnelles) Trithérapie - 2 inhibiteurs nucléosidique de la RT + 1 non nucléosidique ou + un inhibiteur de la protéase Objectif : maintenir une charge virale indétectable et un nombre de CD4 >500/mm3 Condition de traitement : - Etre symptomatique - ou moins de 200 CD4 par mm3 AVR sans délai Si asymptomatique : ARV si CD4<350/mm3 Si asymptomatique + CD4>350/mm3 : pas de TTT sauf si charge virale > 100 000 copie/ml Dans tous les cas, la mise en route du TTT doit être préparée par un travail multidisciplinaire pour optimiser l’adhésion du patient au traitement . La principal risque est l’échappement au traitement. On y ajoute un traitement prophylactique des infections opportunistes : bactrim, ganciclovir ect
