Nom : Habert

Stage proposé par Hugues LOOSFELT
DR2, INSERM
INSERM U693, « Récepteurs stéroïdiens, Physiopathologie endocrinienne et métabolique » Faculté de
médecine Paris-Sud
63, rue Gabriel Peri
94276-Le Kremlin-Bicêtre Cedex
Téléphone : 01 49 59 67 02
Mail : [email protected]
Site internet : http://www.idf.inserm.fr/site/u693/
Directeur du Laboratoire ou de l’Unité : Marc LOMBES
Intitulé de l ‘équipe d’accueil : Stéroïdes et Reproduction
Prénom et NOM du Responsable de l’équipe :
Anne GUIOCHON-MANTEL
Résumé du thème de recherche de l’équipe
Nous nous intéressons à différents aspects du mécanisme d’action des hormones stéroïdes en
Reproduction. Ces hormones, progestérone, oestradiol et androgènes, agissent en se fixant à des
récepteurs intracellulaires qui modulent la transcription de gènes cibles. Nous avons cloné plusieurs de
leurs partenaires transcriptionnels, incluant un coactivateur, HBO-1, un corépresseur, PIAS-1 et un
corégulateur sélectif, ELL. Nous nous proposons, par des approches expérimentales complémentaires
associant des techniques de biologie cellulaire et moléculaire, de pharmacologie moléculaire, de
physiologie intégrée chez l’animal sauvage ou transgénique et d’investigation clinique :
 d’étudier l’expression et la régulation tissu-spécifique des récepteurs stéroïdiens et de leurs
partenaires moléculaires dans les organes cibles impliqués en Reproduction (testicule, endomètre,
sein, en particulier), en situation physiologique et pathologique, et au cours du développement,
 de caractériser les mécanismes moléculaires impliqués dans la modulation de la transcription
des gènes cibles, sous l’effet des hormones naturelles ou de modulateurs sélectifs des récepteurs, en
étudiant les cofacteurs de ces récepteurs nouvellement identifiés par notre laboratoire, en précisant
leurs modifications post-traductionnelles et la dynamique de leur trafic intracellulaire et en identifiant de
nouveaux gènes cibles,
 d’évaluer l’implication de ces récepteurs et de leurs partenaires et leurs anomalies en pathologie
humaine (infertilités, résistances endocrines multiples, cancers hormono-dépendants…).
Notre projet vise, par une recherche translationnelle associant fondamentalistes et cliniciens, à
mieux appréhender l’ensemble des étapes qui participent aux contrôles hormonaux de la Reproduction
chez l’Homme, en physiologie et en pathologie, cherchant à terme des nouvelles stratégies
thérapeutiques.
Titre du projet de stage : Effets différentiels des isoformes de PR sur la prolifération et la
dissémination de cellules cancéreuses humaines
Responsable du stage : Hugues Loosfelt
01 49 59 67 10
[email protected]
Projet de stage :
Notre équipe étudie les fonctions du récepteur de la progestérone (PR) et de ses partenaires
moléculaires (corégulateurs). PR est exprimé à partir d’un seul gène sous 3 isoformes majeures, A, B,
et C, dont les propriétés transcriptionnelles sont distinctes. Nous voulons étudier l’impact de ces
isoformes dans différentes situations physiopathologiques (cancers du sein et de l’utérus…). Le stage
sera orienté sur l’effet des progestatifs et de leurs antagonistes sur l’expression des gènes
cibles de PR qui pourraient être impliqués dans la tumorigénèse et la dissémination
métastatique. L’approche expérimentale se fondera sur des lignées cellulaires cancéreuses
humaines exprimant l’une des différentes isoformes de façon stable. L’expression de certains gènes
candidats sera déterminée dans différentes situations de ligands, et sera comparée à celle qui a lieu
dans des cellules ne contenant pas PR. Au terme du stage, ce travail devrait déboucher sur des
résultats exploitables pour la poursuite d’une thèse.
Techniques mises en œuvre par le stagiaire :
Culture de cellules cancéreuses humaines, PCR quantitative en temps réel, inhibition par SiRNA,
mesure de la prolifération et de l’adhésion cellulaires, western-blot…
Publications du Responsable de stage au cours des 5 dernières années :

Georgiakaki M, Chabbert-Buffet N, Dasen B, Meduri G, Wenk S, Rajhi L, Amazit L, Chauchereau
A, Burger CW, Blok LJ, Milgrom E, Lombès M, Guiochon-Mantel A, Loosfelt H. Ligand-controlled
interaction of histone acetyltransferase binding to ORC-1 (HBO1) with the N-terminal
transactivating domain of progesterone receptor induces steroid receptor coactivator 1-dependent
coactivation of transcription. Mol Endocrinol. 2006, 20: 2122-40.

Banerjee S, Smallwood A, Chambers AE, Papageorghiou A, Loosfelt H, Spencer K, Campbell S,
Nicolaides K. A link between high serum levels of human chorionic gonadotrophin and chorionic
expression of its mature functional receptor (LHCGR) in Down's syndrome pregnancies. Reprod
Biol Endocrinol. 2005, 21, 3:25.

Vu Hai MT, Lescop P, Loosfelt H, Ghinea N. Receptor-mediated transcytosis of follicle-stimulating
hormone through the rat testicular microvasculature. Biol Cell, 2004, 96:133-44.

Meduri G, Charnaux N, Spyratos F, Hacene K, Loosfelt H, Milgrom E. Luteinizing hormone
receptor status and clinical, pathologic, and prognostic features in patients with breast
carcinomas. Cancer, 2003, 1, 97: 1810-6.

Amazit L, Alj Y, Tyagi RK, Chauchereau A, Loosfelt H, Pichon C, Pantel J, Foulon-Guinchard E,
Leclerc P, Milgrom E, Guiochon-Mantel A. Subcellular localization and mechanisms of
nucleocytoplasmic trafficking of steroid receptor coactivator-1. J Biol Chem, 2003, 278: 32195203.

Meduri G, Charnaux N, Driancourt MA, Combettes L, Granet P, Vannier B, Loosfelt H, Milgrom E.
Follicle-stimulating hormone receptors in oocytes? J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87: 2266-76.
Autres informations
Etudiants actuellement en thèse ou en M2 dans l’équipe d’accueil. Pour chaque étudiant indiquez
le nom du responsable de thèse, l’année du début de la thèse et l’Ecole Doctorale de rattachement
Doctorants :
Boukari Kahina, Resp : J Young, début 2006, ED : Physiologie & Physiopathologie, Paris VI.
Allocataire MRT.
Etudiants M2 :
Gonfroy-Leymarie Céline, Resp : A. Guiochon-Mantel, M2 Reproduction et Développement (Paris
11), 2006-07
Kahn Ali, Resp : H Loosfelt, M2 Endocrinologie (Paris 11), 2006-07
Ghander Cécile, Resp : H Loosfelt, M2 Endocrinologie (Paris 11), 2006-07
Etudiants ayant préparé ou soutenu leur thèse, leur DEA ou leur M2 dans l’équipe d’accueil au
cours des cinq dernières années. Pour chaque étudiant indiquez le nom du responsable de
l’étudiant, l’année du début de la thèse et de fin de la thèse, l’Ecole Doctorale de rattachement et le
devenir de l’étudiant.
Doctorants :

Larbi Amazit, Resp : A. Guiochon-Mantel, Doctorat de Physiologie de la Reproduction, Paris VI,
2002. Récompensé par le Prix Favard 2002, décerné par la Société Française des Microscopies.
Stage post-doctoral (Baylor college of medicine, Houston, TX).

Youssef Alj, Resp : A. Guiochon-Mantel, Doctorat en Biochimie et Biologie moléculaire, Paris XI,
2003. Praticien Hospitalier en Biochimie.

Maria Georgiakaki, Resp : H. Loosfelt, Doctorat de Physiologie et Physiopathologie, Paris VI,
2003 : « Mécanisme d’action du récepteur de la progestérone : modulation par les cofacteurs
JAB1 et HBO1 ». Retournée en Grèce (enseignement).

Bonamy Ghislain, Resp : A. Guiochon-Mantel, Doctorat B2M, Paris VII (cotutelle), 2006 : « Etude
de la distribution et du transit subcellulaire de l’oncoprotéine verbA : implication dans ses
propriétés carcinogéniques ». Stage post-doctoral (William and Mary college, Williamsburg, MD).

Chabbert-Buffet Nathalie, Resp : A. Guiochon-Mantel, 2006, ED : Physiologie & Physiopathologie,
Paris VI. Médecin, MCU-PH en Endocrinologie.
Cette proposition de stage s’adresse-t-elle spécifiquement à un étudiant scientifique, médecin
ou vétérinaire ou bien est-il ouvert à tous les profils ?
Etudiant scientifique.
Ce sujet peut-il donner lieu à une thèse ?
OUI.