PARTIE 3 - L`Athérothrombose : mécanismes et prévention

PARTIE
3
-
L'Athérothrombose
:
mécanismes
et
prévention
:
CHAPITRE 2 - Médicaments antithrombotiques :
Les inhibiteurs des fonctions plaquettaires (ou antiplaquettaires) sont utilisés pour la prévention de la
thrombose artérielle compliquant l'athérosclérose. L'inhibition de l'activation plaquettaire peut se faire
par différents mécanismes [40] :


en agissant sur la voie d'activation liée au thromboxane (aspirine, AINS et inhibiteurs de la
thromboxane synthétase) ;
en agissant sur la voie d'activation liée à l'ADP (thiénopyridine et autres inhibiteurs en
développement).
Nous ne traiterons pas ici les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire proprement dits, comme
l'abciximab (Réopro®), qui se lient au complexe glycoprotéique GP IIb/IIIa et empèchent la fixation du
fibrinogène [67]. Ces produits sont utilisés, en association aux thrombolytiques, en traitement des
acidents aigus [40].
2.1 Antiplaquettaires :
2.1.1 Aspirine et AINS :
L'aspirine (Fig. 2.1a) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), en particulier le flurbiprofène
(Fig. 2.1b), ont une action sur la cyclo-oxygénase plaquettaire et bloquent la synthèse de
thromboxane (Fig. 2.2 et 2.7) [40]. Ce mécanisme empèche ainsi l'amplification de la réaction
plaquettaire.
Figure 2.1 : Anti-inflammatoires non stéroïdiens : [a] Aspirine et [b] Flurbiprofène [77]
Figure 2.2 : Cascade arachidonique et sites d'action des médicaments anti-inflammatoires.
AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; GC : Glucocorticoïdes [77].
2.1.2 Dipyridamole :
Le dipyridamole est une pyrimido [5,4-d] pyrimidine (Fig. 2.3) [3]. Son mécanisme d'action (Fig. 2.4 et
2.7) est beaucoup plus complexe et moins bien connu. Il a une action sur la dilatation coronarienne,
une action anti-agrégante et il inhibe aussi l'adhésion des plaquettes à la paroi vasculaire [99] :
1. La première activité clinique attribuée au dipyridamole a été une action vasodilatatrice. Il a
été, à ce titre, utilisé comme vasodilatateur coronarien dans l'angine de poitrine. Cette activité
à été attribuée à l'inhibition de la captation d'adénosine et de sa dégradation par le vaisseau.
Ceci entraînerait une potentialisation et une prolongation de l'activité de l'adénosine
endogène.
2. Le dipirydamole s'est aussi montré capable d'inhiber in vitro l'agrégation et la sécrétion
plaquettaire induites par l'ADP. Le mécanisme n'a pas été entièrement élucidé. Il semble lié :
o À un effet inhibiteur du dipyridamole sur la phosphodiestérase plaquettaire (PDE) et
concourt ainsi à l'augmentation du taux l'APMc plaquettaire.
o À une augmentation de la concentration sanguine en adénosine liée à l'inhibition de
sa captation et de son métabolisme par les globules rouges. L'adénosine est un
activateur de l'adénylate cyclase (AC) qui transforme, l'AMP en AMPc. Au niveau
plaquettaire, l'AMPc inhibe la libération des granules d'ADP, et donc l'agrégation.
3. Enfin, le dipyridamole inhibe l'adhésion plaquettaire :
o au collagène in vitro,
o et au sous-endothélium des vaisseaux lésés, in vivo et in vitro.
Figure 2.3 : Dipyridamole [77]
Figure 2.4 : Mécanisme d'action du dipyridamole. GR : Globule rouge ; Plq : Plaquette [77]
2.1.3 Thiénopyridine :
Les thiénopyridines (Fig. 2.5), ticlopidine et clopidogrel, agissent aussi sur la voie d'activation des
plaquettes liée à l'ADP, mais plus en amont. Elles bloquent, de manière irréversible, les récepteurs à
l'ADP présents sur les plaquettes [67] (Fig. 2.7).
Figure 2.5 : Thiénopyridines : [a] Ticlopidine et [b] Clopidogrel [77]
Plusieurs types de récepteurs à l'ADP - ou récepteurs P2 - ont été identifiés, dont (fig. 2.6) [92] :


P2X1 : les récepteurs P2X1 sont associés à une canal calcique et provoquent - en réponse à
l'ADP - une pénétration de calcium à l'intérieur de la plaquette. Cette action ne semble pas
jouer un rôle majeur dans l'agrégation plaquettaire et les thiénopyridines n'ont pas d'effets sur
ces récepteurs.
P2Y1 : les récepteurs P2Y1 semblent tenir un rôle important dans la réponse plaquettaire à
l'ADP. On distingue les récepteurs P2Y1 selon leurs effecteurs :
o P2TPLC : ils sont liés à l'activation de la PLC (phospholipase C). Leur activation
augmente le calcium intraplaquettaire et une modification de la forme des plaquettes.
o P2TAC : ces récepteurs sont liés à une inhibition de l'adénylate cyclase. Ils inhibent
l'adénylate-cyclase et la phosphorylation de la protéine VASP (Vasodilator-stimulated
phosphoprotein) associée au cytosquelette.
C'est par le blocage de ces récepteurs P2T AC que s'exercerait l'activité
antiplaquettaire des thiénopyridines.
Figure 2.6 : Mécanisme d'action des thiénopyridines [92]
2.2 Spécialités commercialisées :
De nombreuses spécialités sont commercialisées avec une autorisation de mise sur le marché les
destinant à cette indication de prévention de l'athérosclérose (T AB. 2.1).
Aspirine
75 mg
100 mg
160 mg
250 mg
300 mg
325 mg
KARDEGIC® 75
CARDIO-SOLUPSAN® 100
CARDIO-SOLUPSAN® 160
KARDEGIC® 160
CATALGINE® 250
KARDEGIC® 300
ASPIRINE UPSA® 325
Aspirine
+ dipyridamole
25 mg
+ 200 mg
ASASANTINE® LP
Clopidogrel
75 mg
PLAVIX®
Dipyridamole
75 mg
PERSANTINE® 75
CLERIDIUM®
CORONARINE®
DIPHAR®
PERTOD®
PROTANGIX®
Flurbiprofène
50 mg
CEBUTID® 50
Ticlopidine
250 mg
TICLID®
Table 2.1 : Antiagrégants [90]
Figure 2.7 : Mécanisme d'action des médicaments antithrombotiques. AC : Adénylate cyclase ; FT :
Facteur tissulaire ; GP : Glycoprotéine ; PDE : Phosphodiesterase ; PG : Prostaglandine ; P2X :
Famille des récepteurs plaquettaires à l'ADP liés à un canal ionique ; P2G : Famille des récepteurs
plaquettaires à l'ADP liés à la protéine G ; P2TAC : Récepteur P2Y lié à l'adénylate cyclase ; P2TPLC :
Récepteur P2Y lié à la phospholipase C ; Plq : Plaquettes ; TXA2 : Thromboxane A2 ; VASP :
Vasodilator-stimulated phosphoprotein ; vWF : von Willebrandt Factor ; [30 ,31 , 40 ,92 ,96]
CHAPITRE 3 - Conditions d'utilisation :
La thrombose est la complication ultime de la plaque. Seul évènement responsable d'une
manifestation clinique, elle est souvent le stade critique que de révélation de la maladie, qui va initier
un traitement.
Le mécanisme d'action des antithrombotiques étant bien connu, il reste à en valider l'emploi dans les
indications de prévention. Pour déterminer l'intérêt d'un traitement en prévention cardiovaculaire, il
convient d'en déterminer le rapport bénéfice/risque, ainsi que le coût (les médicaments utilisés et leur
différentes indications sont regroupés dans le tableau 3.1).
Les premiers essais menés sur les médicaments antiagrégants ont permis de déterminer leur
efficacité en prévention secondaire. Ces études ont ensuite conduit à étudier leur efficacité en
prévention primaire.
3.1 Prévention primaire :
Seuls quelques médicaments ont une indication dans la prévention des complications de
l'athérosclérose. Nous ne reviendrons pas sur la prévention primaire de l'athérosclérose proprement
dite (régime, traitements hypocholestérolémiants...) même si elle constitue un élément essentiel de
prévention.
3.1.1 Patients à faible risque :
Le seul médicament ayant fait l'objet d'étude en prévention primaire est l'aspirine.
Dans la population générale, l'aspirine a un rapport bénéfice/risque peu favorable [90]. En pratique,
l'aspirine réduit probablement le risque d'infarctus du myocarde chez les hommes âgés de plus de
quarante ans. Mais on ne peut pas conseiller son utilisation systématique, en l'absence d'effet
préventif démontré sur les accidents coronariens mortels et compte tenu du risque d'effets
indésirables digestifs.
Plusieurs études ont permis de montrer que la prise régulière d'aspirine pouvait diminuer le taux
d'infarctus du myocarde, sans pour autant diminuer la mortalité. Une méta-analyse sur ces études a
même montré que cette prise d'antiagrégant plaquettaire était associée à une augmentation du risque
d'hémorragie cérébrale [62 ,51].
Le bénéfice de l'aspirine n'est réel que chez les sujets ayant des risques cardiovasculaires
élevés [51].
3.1.2 Patients à haut risque :
3.1.2.1. Hypertendus : Une étude a montré que la prise quotidienne de 75 mg d'aspirine permettait
de réduire l'incidence globale des incidents coronariens, des accidents vasculaires cérébraux et des
décès par maladie cardiovasculaire. Cet effet est principalement lié à la prévention des IDM, mais n'a
pas conduit à une diminution de la mortalité (qui a même lègèrement augmenté par l'incidence
d'hémorragies digestives graves) [90]. En l'absence de contre-indications gastriques, les résultats de
cette étude plaident pour la prescription d'aspirine à faible dose chez des patients de plus de 50 ans
présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire (plus particulièrement une hypertension)
[62]. Actuellement, ni l'aspirine ni aucun antiagrégant plaquettaire n'a reçu d'AMM en prévention
primaire [51].
3.1.2.2. Diabétiques : Un seul essai, mené chez des patients diabétiques, a montré que la prise
d'aspirine ne modifiait ni la mortalité totale, ni la survenue d'évènements cardiovasculaires, ni
l'évolution des complications vasculaires liées au diabète.
3.1.2.3. Risque cardiovasculaire élevé : Une étude a étudié la prise d'aspirine (75 mg), de warfarine
(pour un INR de 1,5, de l'association aspirine + warfarine et de placebo chez des sujets à risque
cardiovasculaire élevé [51]. L'association aspirine + warfarine a été la plus efficace [51], mais les
résultats de l'essai semblent peu fiables [90].
3.1.2.4. Artériopathie des membres inférieurs : Les patients ayant une artériopathie des membres
inférieurs, latente ou symptomatique, ont un risque plus élevé d'accident coronarien et d'AVC que la
population générale [90]. Ce risque a longtemps été sous-estimé voire méconnu, ce qui explique le
peu d'essais réalisés [51].
Il existe peu d'arguments pour établir le bénéfice de la prise d'aspirine chez l'artéritique [51]. Les deux
molécules dont on a pu montré l'efficacité en prévention primaire chez les patients ayant une
artériopathie des membres inférieurs sont la ticlopidine et le clopidogrel. La ticlopidine et le clopidogrel
réduisent tous deux la mortalité par coronaropathie [27].
En pratique, on prescrira le clopidogrel en première intention (et non la ticlopidine qui peut provoquer
une agranulocytose), et l'aspirine en cas d'effet indésirable ou de contre-indication au clopidogrel [90].
Néanmoins, quelques cas de thrompopénie ont été décrits avec le clopidogrel [13].
En conclusion : Le seul antiagrégant ayant une efficacité préventive démontrée, chez les sujets à
haut risque cardiovasculaire (en dehors des cas d'artériopathie symptomatique des membres
inférieurs), est l'aspirine. Mais son utilisation ne peut pas être systématique car l'effet obtenu est
contrebalancé par des effets indésirables digestifs.
3.2 Prévention secondaire :
3.2.1 Accidents coronariens :
L'aspirine est la pierre angulaire de la prévention secondaire des accidents coronairens. Elle peut,
dans certaines conditions, être remplacée par d'autres antiagrégants, ou être associée à une héparine
ou un antivitamine K [90].
3.2.1.1. Phase aiguë de l'infarctus du myocarde : En complément du traitement thrombolytique ou
de l'héparinothérapie, la prise d'aspirine (162 mg/j) permet de réduire la mortalité [90].
3.2.1.2. Angor instable : Après une association pendant 2 à 8 jours à une héparine de bas poids
moléculaire, l'aspirine en monothérapie (100 à 325 mg/j) est le traitement le plus efficace pour
prévenir les infarctus du myocarde et les décès en cas d'angor instable [90].
3.2.1.3. Angor stable : L'aspirine (75 à 350 mg) est le traitement antithrombotique de référence des
coronariens stables. Elle peut cependant être remplacée par le clopidogrel en cas de contre-indication
à l'aspirine, ou si celle-ci est mal tolérée.
Dans les suites d'infarctus du myocarde avec complications (fibrillation auriculaire, embolie
pulmonaire ou systémique, thrombus intraventriculaire, anévrisme ventriculaire ou insuffisance
cardiaque sévère), un traitement antivitaminique K peut être préféré à l'aspirine.
3.2.1.4. Chirurgie ou angioplastie coronaire :



Après pontage coronaire, l'aspirine (50 à 975 mg/j) réduit l'incidence des occlusions de
pontage. Une association aspirine + dipyridamole ou un traitement antivitamine K n'ont pas
montré de différence avec l'emploi de l'aspirine utilisée seule.
En cas d'angioplastie, l'effet des antiagrégants sur les risques de resténose ou de survenue
ultérieure d'infarctus du myocarde reste incertain. Avant l'angioplastie, l'association aspirine +
dipyridamole ou la ticlopidine sont utilisées pour réduire l'incidence des infarctus pouvant
survenir durant l'intervention. En cas d'angioplastie à risque élevé, le risque de complication
peut être réduit par l'utilisation d'abciximab.
En cas de pose d'endoprothèse, l'utilisation de l'association aspirine + ticlopidine réduit
l'incidence des complications cardiaques suivant l'opération. En raison des effets indésirables
importants de la ticlopidine, une association aspirine + clopidogrel administrée pendant
4 semaines semble avoir le meilleur rapport bénéfices/risque. Le clopidogrel n'a pas
officiellement l'indication << stent >>.
3.2.2 Accidents
vasculaires
cérébraux
:
3.2.2.1. Phase aiguë : A la phase aiguë de l'accident vasculaire cérébral, le traitement
antithrombotique ayant le meilleur rapport bénéfices/risque est une association aspririne (300 mg/j) +
héparine non fractionnée à dose modérée (5 000 unités 2 fois par jour) durant deux semaines [90].
L'héparine, à dose anticoagulante, n'est utilisée qu'en cas de risque élevé de récidive précoce d'AVC,
en raison d'un risque important d'hémorragie intracrânienne.
3.2.2.2. Prévention en l'absence de cardiopathie emboligène : Après un accident vasculaire
cérébral ischémique sans cardiopathie emboligène, l'aspirine (75 à 350 mg/j) est le traitement
antithrombotique de référence [90].
L'utilisation d'une association aspirine + dipyridamole est possible, mais sa supériorité éventuelle par
rapport à l'utilisation d'aspirine seule, n'est pas prouvée.
En cas de contre-indication à l'aspirine, la clopidogrel peut être utilisé (de préférence à la ticlopidine
en raison de ses effets indésirables).
Un traitement par antivitamine K peut être utilisé en cas de cardiopathie emboligène ou de fibrillation
auriculaire.
3.2.3 Artériopathie des membres inférieurs :
Chez les sujets atteints d'artériopathie, l'utilisation de ticlopidine ou de clopidogrel apporte un bénéfice
indiscutable par rapport à l'aspirine. En raison des complications digestives et hématologiques
fréquentes et graves qu'elle peut provoquer, la ticlopidine est peu employée. Le clopidogrel peut être
utilisé en première intention, dès le stade de la claudication intermittente, pour prévenir les
complications cardiovasculaires chez les patients artéritiques [51].
3.2.4 Effets indésirables des traitements :
Les principaux facteurs limitants à l'utilisation de ces traitements sont leurs effets indérirables. Ceux ci
sont relativement limités pour le dipyridamole, et semblent liés à la vasodilatation provoquée par ce
principe actif, en début de traitement (céphalées, hypotension, boufées de chaleur...) [Vidal 2000].
Pour l'aspirine, le principal effet indésirable est le risque hémorragique, et les effets qui peuvent en
découler au niveau digestif (ulcère, douleurs...). Un risque qu'il faut aussi prendre en compte est celui
lié aux réactions d'hypersensiblité à l'aspirine.
Outre les risques hémorragiques liés aux anticoagulants, des accidents hématologiqes graves
peuvent survenir avec la ticlopidine, principalement des neutropénies (avec une incidence de 2,4 %.
ceci impose une surveillance biologique régulière lors de l'instauration du traitement (tous les 15 jours
durant les 3 premiers mois). L'incidence de ce type d'effets indésirables est beaucoup plus limité sous
clopidogrel (quelques cas décrits), ce qui donne à cette molécule une plus grande souplesse
d'utilisation.
Conclusion :
Si elles sont de plus en plus employées, les molécules utilisées dans la prévention des accidents
thrombotiques artériels ne réduisent que d'un tiers environ la fréquence de ces accidents. C'est-à-dire
que ces traitements connaissent plus de 60 % d'échecs [97]. Il reste aujourd'hui à découvrir des
substances beaucoup plus actives que l'aspirine ou le clopidogrel, comme des agents antiplaquettaires anti-GP IIb/IIIa, dont les premiers essais n'ont pas été concluants en raison des
accidents d'intolérance.
Indication
Meilleurs choix
IDM : phase aigüe
Aspirine + thrombolytique
Posologie
160 mg/j
Aspirine + Enoxaparine
Angor instable
100 à 325 mg/j
pendant une semaine
Maladies
coronaires
Angor stable, suite d'infarctus ou
d'angor instable, suite de
Aspirine12
pontage ou d'angioplastie
coronaire.
75 à 350 mg/j
Aspirine + Clopidogrel3
Angioplastie coronaire avec
pose d'endoprothèse (stent)
pendant un mois puis
250 mg/j
aspirine seule.
Accident
Aspirine + héparine non
AVC ischémique : phase aigüe
vaculaire
cérébral
ischémique
Prévention
des embolies
160 à 300 mg/j
fractionnée à dose modérée
Suite d'AVC ischémique sans
cardiopathie emboligène, suite
de chirurgie carotidienne
Aspirineb
325 mg/j
Suite d'AVC ischémique avec
cardiopathie emboligène
AVK
INR entre 2,5 et 4
Fibrillation auriculaire isolée
Aspirine
325 mg/j
Fibrillation auriculaire à risque
embolique élevé (antécédent
d'embolie, rétrécissement mitral,
prothèse valvulaire)
AVK
INR entre 2,5 e 4
AVK
INR entre 2,5 et 4
à point de
Autre fibrillaion auriculaire
ou aspirine selon le
325 mg/j
contexte
départ
cardiaque
Prothèse valvulaire mécanique
avec risque thromboembolique
élevé (antécédent d'embolie,
prothèse en position mitrale ou
coronaropathie associée)
AVK
INR entre 2,5 et 4
ou aspirine selon le contexte4
100 mg/j
Prévention
Population générale masculine5,
hypertendus, diabétiques
primaire
Pas d'indication
systématique
Sténose carotidienne non
compliquée
cardio-
Indication discutée6
Artériopathie symptomatique des
Clopidogrel7
membres inférieurs
vasculaire
75 mg/j
Table 3.1 : Indications et choix des antiagrégants en prévention cardiovasculaire.
1 Un traitement Antivitamine K paraît préférable à l'aspirine en cas d'infarctus compliqué : fibrillation auriculaire, embolie pulmonaire ou
systémique, thrombus intraventriculaire, anévrisme ventriculaire, insuffisance cardiaque sévère.
2 Alternative en cas de contre-indication digestive à l'aspirine : clopidogrel.
3 Contrairement à la ticlopidine, le clopidogrel n'a pas officiellement l'indication ßtent", mais compte tenu des effets indésirables
importants de la ticlopidine et des éléments du dossier d'évaluation, l'association aspirine + clopidogrel semble avoir un meilleur rapport
bénéfices/risques.
4 Le choix dépend principalement de l'appréciation du risque hémorragique sous AVK et de la présence de facteurs de risque d'embolie
: poussée récente d'insuffisance cardiaque, ou altération marquée de la fonction ventriculaire gauche à l'échographie.
5 Absence de données relatives à la population féminine.
6 Le seul essai publié dans cette indication concerne l'aspirine. Ses résultats ne sont pas statistiquement significatifs mais sa puissante
statistique est insuffisante.
7 En cas de mauvaise tolérance du clopidogrel, recourir à l'aspirine.