Hérédité récessive liée à l`X

BELOEIL Rémi
BURLOT Simon
16/02/11
Génétique, Hérédité récessive et dominante liées à l’X et Mutations Instables, Sylvie ODENT
Diaporamas disponibles sur le réseau pédagogique
HEREDITE RECESSIVE LIEE A L’X
I- Rappels de notions théoriques
Les femmes porteuses de mutations sont appelées femmes conductrices.
Quand une femme porte une mutation sur l’un de ses X, elle a un risque de 50% de la
transmettre :
- La moitié des garçons ont la mutation
- La moitié des filles sont conductrices et ne sont bien souvent pas malades.
Les femmes hétérozygotes ne sont pas malades mais transmettent la maladie (d’où
l’importance du dépistage des conductrices)
Les sujets masculins porteurs de l’allèle muté sont appelés hémizygotes car ils n’ont qu’un X
et sont malades dès qu’ils ont la mutation.
II- Caractéristiques généalogiques
Seuls les garçons sont atteints.
Dans les formes familiales, seuls les sujets masculins de la lignée maternelle sont atteints.
Il n’y a donc pas de transmissions père-fils dans ce type d’hérédité.
Si la femme est conductrice, un garçon sur deux est atteint et une fille sur deux est
conductrice.
Si un garçon atteint se reproduit, il n’y aura aucun enfant malade dans sa descendance : toutes
les filles seront conductrices et tous les garçons seront indemnes.
L’X est un chromosome avec de nombreux gènes. On dénombre plus de 700 gènes codants.
Exemple : Myopathie, Hémophilie A et B, Daltonisme, Déficit en G6PD
III- Particularités de l’hérédité liée à l’X
A- Inactivation de l’X
Dans chaque cellule somatique de la fille un seul X est fonctionnel. On parle de phénomène
de lyonisation. Au microscope, ce phénomène d’inactivation est visible sous la forme du
corpuscule de Barr au niveau du noyau des cellules.
Page 1 sur 18
Au stade zygote et jusqu’au stade de division précoce, l’X maternel et l’X paternel
s’expriment. Puis, l’un des deux X est inactivé au hasard dans chaque cellule à un stade très
précoce de l’embryogénèse. Une femme adulte est donc toujours en mosaïque.
Chez la femme hétérozygote, il y a une inactivation aléatoire de l’allèle muté ou de l’allèle
sain, ce qui entraine une variation de l’expression de l’allèle muté.
Globalement, une femme conductrice n’exprime pas la maladie. Mais si elle inactive son X
normal, le X malade s’exprime et des modifications biologiques voire cliniques peuvent
apparaître.
B- Détection
La détection des femmes conductrices est essentielle car il y a un risque que ces femmes
transmettent une maladie.
De plus, il existe une possibilité de diagnostic anténatal.
L’étude est souvent facile : on recherche une augmentation de la CPK chez la mère dans la
myopathie de Duchenne et un Facteur VIII ou IX abaissé dans l’hémophilie.
On peut aussi utiliser la biologie moléculaire si le gène est connu.
Il faut noter toutefois l’existence de mutations de novo liées à l’X.
On peut aussi effectuer un diagnostic de sexe fœtal sur sang maternel. On analyse alors de
l’ADN fœtal dans le sérum maternel. Une biopsie de trophoblaste peut être réalisée seulement
si le fœtus est de sexe masculin et que le gène est connu.
C- Conductrices obligatoires
Une femme est forcément conductrice obligatoire quand :
- elle a deux fils atteints
- elle a un frère atteint et un fils atteint
- elle a un père atteint
La situation fréquente et plus compliquée est celle d’un enfant avec une maladie liée à l’X :
on ne sait pas si la mère est conductrice ou bien si c’est néomutation chez l’enfant.
Parfois c’est la femme qui a une mutation de novo. Cette situation peut être favorisée si le
père de cette femme avait âge avancé au moment de sa conception.
IV- Principaux exemples
A- Dystrophies musculaires de Duchenne et
Becker
Elles sont toutes les deux dues à une mutation sur le gène de la dystrophine. Cependant la
mutation est moins sévère dans la dystrophie musculaire de Becker. En effet, la myopathie de
Duchenne correspond à une interruption totale du cadre de lecture donc la protéine est
absente. En revanche pour la myopathie de Becker, le cadre de lecture est conservé mais la
protéine n’est pas fonctionnelle.
Page 2 sur 18
A titre d’information, le gène de la dystrophine est le gène le plus grand chez l’homme. Il
comporte 79 exons, 3 promoteurs en 5’ et 4 promoteurs en 3’. Il fait partie d’un complexe où
au moindre déséquilibre il y a déclenchement d’une myopathie.
1- Dystrophie musculaire de Duchenne
Elle touche 1 garçon sur 5000.
Les antécédents familiaux sont très importants à rechercher.
Elle débute généralement avant l’âge de 5 ans et se manifeste par une faiblesse musculaire
progressive et symétrique à prédominance proximale.
On note également une hypertrophie des mollets assez caractéristique due à la fibrose
musculaire.
La perte de la marche se fait avant 13 ans.
On peut rechercher un signe de GOWERS : l’enfant n’est pas capable de se relever tout seul
de sa position allongée et doit prendre appui. C’est un signe caractéristique d’un début de
myopathie.
De nombreux essais thérapeutiques sont en cours sur cette maladie (PTC124, techniques de
sauts d’exons,…)
Remarque : L’espérance de vie d’une personne atteinte de myopathie est de 30 ans.
2- Dystrophie musculaire de Becker
Elle touche 1 garçon sur 18000.
Elle se manifeste par une faiblesse musculaire progressive à prédominance proximale.
On note également une hypertrophie des mollets et parfois des crampes musculaires.
La perte de la marche si elle existe auparavant se fait très lentement et après 16 ans.
3- Confirmation du diagnostic
La confirmation du diagnostic de ces deux dystrophies s’appuie sur :
- l’augmentation des CK : elles passent d’une normale à 100-200 unités jusqu’à plus de
10000.
- la biopsie musculaire montre l'absence de dystrophine (immunohistochimie et western
blot).
4- Conseil génétique
La mère d'un enfant atteint constituant le 1er cas dans la famille n'est pas toujours conductrice
dans 2/3 des cas. Le 1/3 restant est du à une mutation de novo (cf âge du grand-père maternel
qui en augmente le risque).
Attention aux mosaïques germinales, aux mutations de novo !
Intérêt du diagnostic moléculaire :
-dépistage des femmes conductrices.
-diagnostic prénatal possible direct ou indirect (avec marqueurs intragéniques)
Le conseil génétique doit être pré-conceptionnel.
Page 3 sur 18
5- Cas exceptionnel
Normalement la myopathie de Duchenne n’atteint que les garçons. Hors il est possible pour
les jeunes filles avec un syndrome de Turner n’ayant qu’un seul chromosome X d’être
atteinte. Il faut alors penser à faire un caryotype.
6- Le diagnostic de sexe sur sang maternel
Si la femme est connue comme conductrice, on procède à un diagnostic de sexe sur sang
maternel :
- si le fœtus est une fille, on procède à une confirmation échographique (14-15 SA) et on verra
plus tard si elle est conductrice ou non.
- si le fœtus est un garçon, poursuite de la démarche par la biologie moléculaire sur biopsie de
trophoblaste (12ème semaine) pour rechercher la mutation. Si le garçon est atteint, il y a
discussion d’une éventuelle interruption médicale de grossesse (IMG).
Page 4 sur 18
B- Hémophilie
1- Généralités
C’est la 2ème grande maladie liée à l’X.
Elle touche 1 garçon sur 5000.
C’est une maladie hémorragique constitutionnelle.
Il existe deux types d’hémophilie :
- l’hémophilie A correspondant à un déficit en facteur VIII dans 80% des cas (due à
l’inversion d’un intron sur Xq28 la plupart du temps)
- l’hémophilie B correspondant à un déficit en facteur IX dans 20% des cas
On parle de forme :
- sévère avec un taux de facteur <1%
- modérée quand le taux de facteur est de 1 à 5 %
- mineure quand le taux de facteur est de 5 à 25%
Au dessus de 25%, il n’y a pas de manifestations cliniques !
2- Clinique
- Hémarthrose
- Hématomes spontanés
- Hémorragies du SNC (problème quand l’accouchement est traumatique)
- Hémorragies opératoires
- A la naissance : on est alerté quand il y a coupure du cordon, quand on note la présence d’un
céphalhématome, quand il y a circoncision ou lors du test de Guthrie
- Les risques sont liés aux transfusions : hépatites, SIDA, anticoagulants circulants
(inhibiteurs)
NB : Les formes familiales représentent 70% des cas d’hémophilie A.
La reine Victoria était conductrice de l’hémophilie.
3- Traitement
Ce sont des concentrés plasmatiques et des produits recombinant de facteurs VIII et IX
Ils sont systématiques :
- si intervention chirurgicale
- dès le début d'une hémorragie
Ils sont prophylactiques chez les hémophiles sévères.
On peut demander l’immobilisation de la personne ou la ponction des hémarthroses aigues.
4- Diagnostic prénatal
Le diagnostic prénatal est possible : sexe fœtal puis biopsie de trophoblaste.
Il est réservé aux formes graves et aux femmes conductrices.
Donc conseil génétique et dépistage des conductrices avant la grossesses !
Si le fœtus est atteint, l’intérêt est de la savoir avant l’accouchement même si pas d’IMG.
Page 5 sur 18
C- Retards mentaux liés à L’X
Le retard est d’expression variable : retard intellectuel +/- profond, retard du langage, troubles
du comportement (agressivité).
La fréquence est de : 1,8/1000 garçons
C’est une famille de maladie qui s’agrandit : on compte 200 syndromes répertoriés.
On distingue :
- Les retards mentaux syndromiques (MRXS)
Ils sont cliniquement reconnaissables à cause d’anomalies associées morphologiques,
neurologiques, viscérales et métaboliques.
- Les retards mentaux non spécifiques (MRX)
Ce sont des retards mentaux non progressifs, isolés, sans autre anomalie clinique. Ils sont
répertoriés par leur localisation génétique.
Parmi 5000 garçons, 125 présentent un RM dont 5 présentent un RM lié à l’X, 1 présente un
X fragile et 5 une trisomie 21.
Chez les garçons, la fréquence de l’ensemble des RMLX sont de l’ordre de celle de la
trisomie 21 c'est-à-dire 1 pour 1000.
D- Hydrocéphalie liée à l’X
Elle est causée par une mutation du gène L1CAM qui est un gène d’adhésion moléculaire.
Cette mutation donne chez les garçons uniquement un tableau d’hydrocéphalie très précoce et
majeure.
On note également des pouces adductus.
E- Insensibilité complète aux androgènes ou
«Testicule féminisant »
Ce sont des femmes avec :
- un caryotype 46 XY
- un phénotype féminin tout à fait normal
- des testicules développés mais pas forcément visibles
- une mutation dans le gène du récepteur aux androgènes qui fait que les androgènes n’ont
aucun effet.
- Outre le problème psychologique rencontré par ces femmes, il existe également un risque de
tumeur germinale.
Page 6 sur 18
HEREDITE DOMINANTE LIEE A L’X
I- Définition
L'allèle malade se comporte comme un caractère dominant.
Il se manifeste :


Chez les garçons hémizygotes : les formes sont alors sévères ou létales.
Chez les filles hétérozygotes: les formes pathologiques sont moins graves mais plus
fréquentes.
II- Caractères généalogiques
Les deux sexes peuvent être touchés par la maladie. Les filles hétérozygotes sont moins
sévèrement atteintes que les garçons (parfois létal) donc plus de fille sont atteintes.
En ce qui concerne la descendance :
o Lorsque la mère est atteinte :
Les enfants garçons ou filles ont 50% de risques d’être atteint
o Lorsque le père est atteint :
- Les filles sont toutes atteintes
- Les garçons sont indemnes : pas de transmission père-fils (car transmet uniquement les
chromosome Y)
La pénétrance et l’expressivité de l’anomalie sont variables comme dans l'hérédité dominante
autosomique.
III- Exemples de maladies
A- Incontinentia pigmenti
« Emblématique » de l’hérédité dominante liée à l’X
Elle est létale chez les garçons, car elle entraîne des fausses couches.
Page 7 sur 18
1- Clinique
La maladie touche la peau, le système nerveux, les dents.
a) Les lésions cutanées
Elles sont observées dès la naissance
Il y a présence de lésions bulleuses en bandes à la naissance qui vont ensuite prendre l’aspect
de lésions verruqueuses et enfin former des tâches pigmentées en bandes correspondant à
différents métamères. Les femmes à l'âge adulte peuvent en garder quelques traces.
Elles sont souvent mal interprétées et prises à tort pour des infections à staphylocoque, pour
de l’herpès (lésions verruqueuses) ou pour des hématomes (tâches pigmentées)
b) Le Système nerveux
Des anomalies ophtalmiques, néanmoins peu spécifiques : strabisme, décollement de la
rétine, cataracte.
L’épilepsie et le retard mental sont des signes de gravité mais sont peu fréquents (10 à 20%
des cas).
c) Les anomalies dentaires
On observe une hypodontie (dents manquantes)
+/- Alopécie partielle et aplasie mammaire
2-Histoire génétique
Le gène en cause est le gène NEMO (Xq28) qui est impliqué dans le système immunitaire.
Page 8 sur 18

Explication de l’arbre généalogique du diaporama :
Une femme consulte pour plusieurs fausses couches.
Elle présente des signes d’incontinentia pigmenti (hypondontie, séquelles de tâches
pigmentées) = Cause des fausses couches
Elle a une sœur épileptique avec un retard mental important = Anomalie transmise par la mère
de la patiente
Elle souhaite avoir des enfants, il a été décidé de ne garder que les garçons car si la grossesse
se prolongeait, c’est qu’il n’était pas atteint (car forme létale chez les garçons).
Tous ses garçons sont malheureusement morts in-utéro, dont un d’un hygroma kystique.
B- Rachitisme vitamino – résistant
hypophosphatémique
La maladie est rencontrée dans les deux sexes mais est plus sévère chez le garçon.
Elle est due à une anomalie du récepteur à la vitamine D (gène PHEX sur Xp22)
1- Clinique
Les sujets présentent une petite taille apparaissant dans l'enfance.
Les signes cliniques sont proches de ceux du rachitisme :
-Articulations larges
-Membres inférieurs arqués
-Anomalies dentaires
-Micro fractures (des hanches,…) car les os sont très peu minéralisés
L’expression est variable puisqu’une femme peut ne pas être atteinte mais conductrice.
2- Biologie
Il n'y a pas d’hypocalcémie.
Il y a une hyper phosphaturie et hypophosphatémie (rôle de la Vitamine D pour la
réabsorption rénale du phosphate)
Diminution de la 1-25 OH Vitamine D (forme active)
Phosphatase alcaline élevée
La prise de Vitamine D ne change rien d’où le nom de la maladie : vitamino-résistant.
C- Déficit en OCT (Ornithine Carbamyl
Transférase)
L’OCT est une enzyme du cycle de l’urée. Il s’agit donc d’un déficit du cycle de l’urée.
C’est la seule anomalie métabolique liée à l’X. La plupart des anomalies métaboliques sont
autosomiques.
Page 9 sur 18
1- Clinique et traitement
Chez le garçon, on observe des formes très graves de la maladie :


un coma hyperammoniémique néonatal grave qui peut être mortel
des vomissements, un accès de coma, un retard psychomoteur et staturo-pondéral
Chez la fille, les manifestations sont très variables :



Troubles psychiatriques souvent mal interprétés
Dégoût de la viande (sorte de protection naturelle)
Excrétion urinaire d’acide orotique, spontanée ou après charge en protides
Le traitement consiste en un régime hypo-protidique, greffe hépatique (car OCT fabriquée par
le foie)
Une demande de diagnostic prénatal (DPN) ne peut être demandée que si la maladie a déjà été
rencontrée et si la mutation a été identifiée (Xp21.1).
2-Histoire génétique
Explication de l’arbre généalogique du diapo :
Motif de consultation : troubles psychiatriques paternels
Dans cette famille, il y a eu successivement 3 décès de garçons à 10 jours de vie :
o Les 3 enfants sont nés à termes, alimentation normale pendant les 3 premiers jours de vie.
o Puis, ils manifestent une hypotonie, des difficultés à téter, puis une léthargie d’installation
progressive, puis une rigidité et enfin un coma
o Ce tableau clinique est évocateur d’une anomalie métabolique : l’intoxication est
progressive.
La mère présente une hyperammoniémie quand on lui injecte des protides mais
l’interprétation est difficile en raison de sa grossesse.
Page 10 sur 18
On observe chez la grand-mère des troubles psychiatriques (impulsivité, agressivité,
grossièreté, dégoût de la viande).
Le diagnostic évoqué est celui du déficit en OCT. Il a été confirmé par le dosage en acide
orotique des urines de la grand-mère à jeun et après un repas : oroticurie très positive.
D- Syndrome de l’X fragile
Ce syndrome héréditaire dominant lié à l’X peut aussi être classé dans les pathologies dues
aux mutations instables (cf chapitre suivant : mutations instables). C'est en effet la 1ère
maladie à mutation instable à avoir été décryptée en 1991.
Sa prévalence n’est pas négligeable : 1 / 4 000 chez les garçons, 1 / 6 000 chez les filles.
Il est responsable de 10 % des retards mentaux héréditaires.
1- Clinique
Chez l’homme adulte :
- Retard mental (on dit qu’il y a retard mental pour un QI<70)
- Visage allongé, larges oreilles décollées
- Macro orchidie (hypertrophie testiculaire survenant à la puberté)
- +/- Prognathisme (mâchoire inférieure proéminente), lèvres épaisses, hyper laxité
ligamentaire, troubles psychiatriques autistiques.
Chez l’enfant :
-Garçon :
Le retard psychomoteur est évoqué dès 2 ans, associé ou non à une macrocéphalie.
· Il s’agit surtout d’un retard du langage
· Son comportement est hyperkinétique (ne tient pas en place)
· Il manifeste des troubles autistiques et de l'attention, de l’anxiété, de l’agressivité, de
l’épilepsie (l’épilepsie étant le trouble psy évocateur du Syndrome).
-Fille :
Le tableau clinique est en général plus discret et comporte :
. parfois un retard mental
. des troubles émotionnels, une grande timidité, de l’anxiété, une tendance dépressive.
Remarque :
o Les premières questions en génétique : le caryotype a-t-il déjà été fait ? Syndrome de l’X
fragile dans la famille ?
o Penser aux Frères Dalton (Averell) pour avoir le phénotype du Syndrome de l’X fragile.
2- Aspects génétiques
L’expansion de la maladie est instable. En effet, elle peut augmenter au fil des générations
(voir cours sur l’hérédité instable) :
o Si la mère transmet, l’expansion augmente
o Si le père transmet, la taille est stable.
Page 11 sur 18
Le gène responsable est FMR1 (Xq27) dans lequel on retrouve une hyper expression du
triplet (CGG) en amont du premier exon :
- Quand il y a de 5 à 45 répétitions du triplet CGG : la protéine est normale et la transmission
est stable de génération en génération.
- de 60 à 200 répétitions du triplet CGG : il s’agit d’une pré mutation, le sujet est alors
transmetteur (= une mutation instable qui menace la descendance)
- > 200 répétitions du triplet CGG : le sujet est atteint par la maladie car il y a alors
méthylation du gène et donc non production d'ARN et non traduction en protéine.
Cette région n’est pas méthylée sur l’X de l’homme (X de l’homme toujours actif).
Cette région est méthylée sur l’X inactif de la femme donc syndrome moins sévère chez la
femme (Rappel : la femme possède deux chromosomes X dont un inactivé, le plus souvent
celui anormal).
3- Corrélation génotype / phénotype
En cas de :
- Mutation complète : on observe un retard mental modéré à sévère.
- Pré mutation : celle-ci est souvent asymptomatique mais on peut avoir :
o Des troubles émotionnels (anxiété, dépression)
o Chez la femme : une défaillance prématurée des ovaires et une ménopause précoce (dans 20
% des cas)
o Chez le garçon : ataxie, tremblements, syndrome pseudo-parkinsonien à partir de 50 ans =
Fragile X- associated Tremor/Ataxia Syndrome FXTAS.
4- Diagnostic
La méthode classique est la cytogénétique :
Elle met en évidence une cassure de l’extrémité du chromosome X en milieu appauvri en
folates (d’où le nom de la pathologie : X fragile)
o Cette cassure concerne 5 à 50 % des mitoses chez l’homme atteint
o Cette cassure concerne 50 % des femmes transmettrices.
Ce test diagnostic n’est pas utilisable pour le conseil génétique car il manque de sensibilité.
Le diagnostic se fait désormais par génétique moléculaire :
o PCR (voir s’il y a une amplification du triplet)
o puis Southern Blot (pour quantifier le nombre de triplets CGG)
Le Diagnostic Pré-natal se fait chez des femmes porteuses d’une pré-mutation ou d’une
mutation complète.
La décision est cependant difficile s’il s’agit d’une fille portant la mutation car on ne peut pas
connaître la sévérité de l’atteinte. Le diagnostic de sexe n’est donc pas très indiqué.
Exemple dans une famille où la sœur est moins atteinte que son frère même si ils ont le même
nombre de répétitions (CGG)n (n=800).
Page 12 sur 18
MUTATIONS INSTABLES
I- Généralités
Ce phénomène a été découvert à partir de l’X fragile en 1991 (= mutation instable et hérédité
dominante liée à l’X) qui correspond à la répétition de triplets CGG.
Dans ces maladies, le nombre de triplet augmente de génération en génération avec des
formes cliniques qui deviennent de plus en plus sévères, précoces et fréquentes dans les
générations les plus récentes. Il s’agit du phénomène d’anticipation ou paradoxe de
SHERMAN.
Ce sont souvent des maladies à expression neurologique ou dégénérative qui sont dominantes
pour l’essentiel.
L’expansion de triplets peut se faire :
- dans la partie non codante d’un gène :
Les répétitions se font avec un motif variable et l’instabilité est élevée.
Le phénotype est multi systémique.
La pathogénie correspond à une perte de fonction et à la présence d’un ARN toxique.
Ex : L’X fragile ou FraX, la dystrophie myotonique de Steinert, l’ataxie de Friedreich, …
- dans la partie codante d’un gène :
Il s’agit de répétitions de triplets CAG (glutamine) ou GCG (alanine).
L’instabilité est modérée.
Le phénotype correspond à une neuro dégénérescence.
La pathogénie correspond à un gain de fonction toxique.
Ex : La chorée de Huntington, la maladie de Kennedy, les ataxies spino-cérébelleuses (SCA 1,
2, 3, 6,7)
II- Exemples de mutations instables
A- Dystrophie myotonique de Steinert
« Maladie typique pour illustrer les mutations instables »
Elle a été décrite par Steinert en 1909.
Il s’agit d’une hérédité autosomique dominante.
C’est la forme la plus fréquente des maladies neuromusculaires de l’adulte avec une incidence
de 1/8000 individus.
Page 13 sur 18
Elle touche essentiellement les muscles et le SNC mais elle est multi systémique.
Son expressivité est très variable et la forme est sévère quand la mère est transmettrice.
Cette maladie présente un phénomène d’anticipation important (=aggravation au fil des
générations).
1- Clinique
On distingue 3 formes :
α- Forme tardive
Les principaux signes sont peu caractéristiques : cataracte +/- calvitie.
β- Forme classique
Elle touche des sujets d’âge moyen (entre 20 et 60 ans)
Les sujets présentent :
- Une myotonie (= défaut de relâchement musculaire)
- Une faiblesse musculaire
- Un faciès allongé
Les atteintes peuvent être :
- Cardiaque : troubles de conduction ou du rythme
- Pulmonaire
- Oculaire : cataracte
- Situées au niveau du SNC
- Une hypersomnie
- une atteinte des muscles lisses
- Endocrinienne : diabète, thyroïde
- Sérologique : déficit en Ig G et M
- Atteinte psychologique complications pendant la grossesse et l’accouchement
γ- Forme néonatale (= grave)
Pendant la grossesse :
- Hydramnios (=excès de volume du liquide amniotique)
- Diminution des mouvements actifs fœtaux ou MAF
- +/- arthrogrypose (= raideurs articulaires)
A la naissance :
- hypotonie
- amimie
- détresse respiratoire
- pieds bots
- côtes grêles
Si survie : retard mental
Page 14 sur 18
Cette forme est transmise par des mères atteintes chez qui le diagnostic n’est souvent pas
fait.
2- Génétique
α- Origine
Cette maladie est due soit :
- le plus fréquemment à la répétition du triplet CTG dans la région 3’ UTR non traduite mais
transcrite du gène DMPK (locus DM1) situé sur le chromosome 19.
On obtient alors un ARN toxique.
- à la répétition du quadruplet CCTG dans un intron du gène ZNF9 (locus DM2) situé sur le
chromosome 3q21.
β - Le diagnostic moléculaire
Il se fait par l’analyse de l’ADN de lymphocytes périphériques :
- La PCR permet un dépistage rapide de l’amplification CTG
- Southern Blot qui permet de déterminer la taille de la répétition
Il existe une corrélation entre le nombre de répétition et la forme de la maladie :
- individu normal : 5 à 37 répétitions du triplet CTG
- pré mutation : 38 à 49
- forme modérée : 50 à150
- forme classique : 150 à 1500
- forme néonatale : ≥ 1500
Néanmoins cette corrélation n’est pas stricte.
γ - Identification du gène DMPK
L’identification du gène DMPK permet :
● L’étude de cas index :
- Chez les adultes présentant des signes cliniques et électromyographiques illustrant la
myotonie
- Chez les nouveaux nés présentant une hypotonie néonatale
● L’étude des patients apparentés (diagnostic présymptomatique)
Elle est justifiée par les risques cardiaques et anesthésiques importants.
Une consultation pluridisciplinaire est conseillée.
● Le diagnostic prénatal ou DPN
En présence de signes d’appel échographiques (hydramnios, diminution des mouvements
foetaux) et d’antécédents familiaux.
Page 15 sur 18
δ- Transmissions des formes congénitales
La transmission des formes congénitales peut se faire :
Par une mère présentant :
- des répétitions du triplet < 300 : le risque de transmission est présent mais non quantifiable
- des répétitions du triplet > 300 : risque de 50% de transmission d’une forme congénitale
- des répétitions du triplet > 700 : risque de 100% de transmission d’une forme néonatale
Par un père porteur :
De 36 a 200 répétitions du triplet : risque de transmission d’une forme congénitale. Il faut
alors proposer un DPN.
Remarque : Les pères ne transmettent pas de formes néonatales car ils ne survivent pas eux
mêmes avec un nombre de répétitions important.
B- Chorée de Huntington
Il s’agit d’une pathologie cérébrale d’évolution progressive qui atteint principalement les
noyaux gris centraux.
Sa prévalence est de 2/10000 naissances
Cette maladie débute le plus souvent entre 40 et 50 ans (avec quelques cas juvéniles vers 20
ans) et se manifeste de façon insidieuse par :
- des mouvements incontrôlés,
- des troubles psychologiques
- des modifications du caractère
Elle évolue en une incoordination motrice complète et une démence en 5 à 10 ans et engendre
le décès en 10 à 15 ans après le début des symptômes.
La chorée de Huntington est une maladie autosomique dominante liée à l’amplification des
triplets CAG sur la partie codante d’un gène du chromosome 4.
Individu normal : 6 à 35 répétitions
Entre 35 et 42 répétitions : pénétrance réduite
Individu atteint : 42 à 100 répétitions
Le diagnostic moléculaire est possible y compris présymptomatique, mais cela pose des
problèmes éthiques. En France on n’effectue pas de tests chez les mineurs car il n’y a aucun
bénéfice direct.
Des traitements par greffe de cellules embryonnaires ou génétiquement modifiées sont en
cours d’évaluation.
C- Ataxies spino-cérébelleuses
Elles débutent le plus souvent entre 30 et 50 ans et sont rares.
Les groupes touchés sont cliniquement et génétiquement (22 gènes connus) hétérogènes.
Ces ataxies sont dues à une dégénérescence cérébelleuse.
Page 16 sur 18
Il s’agit d’ataxies progressives de :
- la démarche
- la posture
- des extrémités
Elles peuvent s’accompagner d’une dysarthrie et/ou de troubles oculomoteurs.
Les lésions dégénératives peuvent également toucher :
- la rétine ou les nerfs optiques
- les systèmes ponto-médullaires
- les noyaux gris centraux
- le cortex cérébral
- le tractus spinal
- les nerfs périphériques…
D- Maladie de Kennedy
Il s’agit d’une amyotrophie spino-bulbaire progressive observée uniquement chez les
hommes.
La dégénérescence des motoneurones induit :
- une faiblesse musculaire proximale
- une atrophie musculaire
- des fasciculations
Une insensibilité aux androgènes provoque également :
- gynécomastie
- atrophie testiculaire
- fertilité réduite
Ceci est due a une expansion d’un triplet CAG répété (>38 répétitions) sur la partie codante
du gène du récepteur aux androgènes situé sur le chromosome X. (récessif lié à l’X)
E- Ataxie de Friedreich
Il s’agit de la plus fréquente des ataxies héréditaires avec une incidence de 1/50000.
Elle débute en moyenne entre 8 et 15 ans.
1- Clinique
Elle correspond à une dégénérescence des nerfs des ganglions rachidiens, des cordons
postérieurs de la moelle et des faisceaux spino-cérébelleux. Cela engendre :
- un syndrome cérébelleux statique et cinétique
- un syndrome pyramidal
- une aréflexie
- une dysarthrie
- des pieds creux
- une cyphoscoliose
- une atrophie optique
- parfois surdité
- une cardiomyopathie hypertrophiant
- diabète insulino sensible
Page 17 sur 18
Il y a une perte de la marche environ 15 ans après le début de la maladie.
2- Génétique
C’est une maladie autosomique récessive.
On a une expansion d’un triplet GAA dans le premier intron du gène codant pour la Frataxine
situé sur le chromosome 9.
Le tableau clinique est corrélé avec la taille de la plus courte des 2 copies.
La Frataxine est une protéine mitochondriale régulant négativement le taux de fer dans la
mitochondrie. L’expansion du triplet engendre donc une anomalie du fonctionnement
mitochondrial par surcharge ferrique.
Le dépistage est possible chez les hétérozygotes.
3- Perspectives thérapeutiques
Des analogues de coenzymes Q10 (MNESIS = Idébédone, 5 mg/kg/jour) sont utilisés pour
rétablir la fonction mitochondriale par leur rôle antioxydant afin de prévenir les
cardiomyopathies.
Les autres traitements sont symptomatiques (kiné, ergothérapie, orthophonie, diabète,…)
4- Diagnostic différentiel
Un déficit en vitamine E à forte dose (provoquant ataxie et cardiomyopathie), plus fréquent
en Afrique du Nord et se traitant par de fortes doses de vitamine E.
Page 18 sur 18