Mécanismes physiopathologiques et principe de l’exploration de l’auto-immunité
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Mécanismes de la tolérance
Rupture de tolérance et auto immunité
Exploration des maladies auto immunes
 Importance de la clinique et de la biologie
 Interprétation des résultats immunologiques
Tolérance : absence de réponse des lymphocytes mis en présence des Ag
2 types
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Tolérance centrale maturation dans les organes lymphoïdes primaires (thymus et moelle
osseuse)
Tolérance périphérique dans les tissus périphériques
Tolérance centrale
La diversité des récepteurs TCR et BCR étant due à un processus de réarrangement aléatoire, on
retrouve des récepteurs dirigés contre les agents pathogènes, mais aussi contre des composants du
soi.
Tolérance centrale, lymphocytes T
Les cellules du stroma thymique interagissent avec les Ly T




Faible interaction => survie des Ly = sélection positive
Pas d’interaction => mort des Ly
Forte interaction => mort des Ly = sélection négative
Interaction moyenne => Ly T régulateur naturel
On obtient donc des cellules T matures CD4+ ou CD8+ restreintes au CMH du soi.
Quelles sont les protéines du soi exprimées dans le thymus ?
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Protéines ubiquitaire à la surface des cellules stromales thymiques
Protéines solubles présentes en concentration suffisante
Protéines propre à des tissus non thymiques grâce au gène AIRE (autoimmune regulator) Ex :
cellule présente dans la rétine ou dans les ovaires, permettant une sélection des Ly
Et les molécules non exprimées au niveau du thymus ?
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Ag séquestré : ex thyroglobuline => ignorance immunitaire, car molécules à peine exprimées
et non rencontrées par les Ly T
Sites immunologiquement privilégiés
o Barrière qui exclu le passage des Ly : cerveau, œil, testicule, utérus.
o Cytokines produites : TGF beta.
o Ligand de Fas => mort des Ly activés
Mise en jeu de la tolérance périphérique
Tolérance centrale des Ly B
Dans la Moelle osseuse, les Ly B sont confrontés aux Ag du soi
 Faible liaison => maturation = sélection positive
 Liaison moyenne => anergie
 Forte liaison => révisions de Rc => si la forte liaison persiste => mort des Ly = sélection
négative
Tolérance périphérique
Si interaction avec auto AG
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Ly B : pas de coopération des Ly T
Ly T : ne reçois que le signal 1 du
CPA
Ly Treg
 Anergie
 Délétion
Anergie : Le CPA qui rencontre une cellule
du soi n’est pas activé, il n’exprime pas de
B7 => pas de second signal.
Ly T régulateurs : reconnaissent un auto Ag, passent dans la
circulation : signal suppresseur pour les Ly qui pourraient réagir
avec les Ly contre le soi.
Autres fonctions du Ly Treg
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Production de cytokines anti inflammatoires = TGF beta et IL-10
Tue les Ly effecteurs par cytolyse
Expriment le CD 25, sous unité du récepteur à l’ IL-2 : fixent cytokines +++ : privent les Ly T
effecteur d’IL-2 nécessaires à leur survie
Inéquation avec cellules dendritique : les maintiennent immatures
Ly T régulateur dis induits, produits à la périphérie à partir de Ly CD4 naïfs :
Th3 : muqueuse, tolérance orale, secrète IL-4, IL-10 et TGF béta
Tolérance orale : A J0 on inocule de l’ovalbumine par voie orale à une souris. On prend un groupe contrôle auquel on ne
touche pas. Au bout de 7 jours, si on injecte de l’ovalbumine = pas de réponse immunitaire au groupe 1, alors qu’il y a une
réaction du groupe contrôle non nourris à l’ovalbumine. Permet une tolérance périphérique aux aliments que l’on mange,
non présents au niveau du thymus.
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TR1 : produites en présence d’IL-10, produisent du TGF beta
Maladie auto immune : généralité et pathologies




Touchent 5% de la population
3eme cause de morbidité dans les pays développé
Femmes + touchées que hommes
Adultes ++
Il en existe un très grand nombre mais on retrouve une caractéristique commune : inflammation
chronique
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Evolution variable : progressif, par poussée
Début : brutal, insidieux…
Santé publique :
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Maladie chronique
Morbidité, mortalité ++
Cout des traitements ++
Classées en 2 catégories, association possible de MAI, mal connu, multifactorielle
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MAI spécifiques d’organes
Diabète de type 1 : contre ilots beta
de Langerhans
Myasthénie
Pemphigus
Vitiligo
MAI systémique
- lupus
- polyarthrite rhumatoïde
- sclérodermie
Auto réactivité (n’est pas auto immunité) : activation de Ly auto réactif est physiologique, faible
degrés d’auto réactivité => nécessaires à la survie des Ly
Auto immunité : rupture de tolérance, système de contrôle débordés => production d’effecteurs
détruisant les tissus.
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Anomalies du système immunitaire
Environnement
Génétique
Cas particulier : molécules HLA comme facteur de prédisposition
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La capacité des Ly T à réagir à un Ag particulier dépend du génotype du CMH
 Moins efficaces dans la présentation de certains auto Ag => pas d’induction de sélection
négative
 Au niveau périphérique, certaines HLA pourraient présenter plus d’auto Ag aux LyT
Ex : HLA-B-27 associé à la spondylarthrite ankylosante / HLA-DR3 ou DR4 et diabète de type 1 :
presque tous les patients diabétiques les présentent, alors que HLA-DR2 n’est que rarement retrouvé
Contexte infectieux inflammatoire comme facteur de prédisposition aux MAI
Si une CPA présente une cellule du soi => elle rencontre un microbe, s’active. Si elle rencontre un Ly T
qui réagit aux cellules du soi => Activation du Ly T avec les 2 signaux => auto immunité
Mimétisme moléculaire
Ressemblance entre un peptide dérivé d’un agent pathogène et un AG du soi
Décrit dans le diabète avec le virus Coxsackie ou valvulopathie après angine à streptocoque
Auto Ag séquestrés dans un organe, libérés dans la circulation après un traumatisme
Ex : œil, trauma, libération d’auto Ag inconnu par les Ly
T => activation des Ly T , se mettent à attaquer les 2
yeux .
Facteur rhumatoïde
Si pas d’infection, le LyB ne fixe pas assez d’Ig G
sous forme de monomère : signal trop faible, pas
d’activation
Si infection = complexe immun : inter connexion du
BCR à la surface des Ly B = signal d’activation =>
plasmocyte => auto Ag contre la partie Fc des IgG
=> facteur rhumatoïdes
Les effecteurs principaux dans les MAI
1) Ly B : effet propre des autos Ac produits, transfert possible des IgG à travers le placenta
Effets pathologique sous forme de complexe immun = active le complément
2) Ly T : aide les Ly B à produire des autos Ac, effets pathogène par activation des macrophages
ou par lésion tissulaire directe : infiltration ++
En général, Ly B et Ly T impliqués (coopération)
Anémies hémolytiques auto immunes :
Les autos Ac reconnaissent des Ag à la surfaces des
globules rouges, à la suite de la prise de certains
médicaments qui se fixent à la surface des globule rouge :
aptène . Les autos Ac se fixent sur les GR qui seront
phagocyté ou bien lysés par activation du complément
Purpura thrombopénique auto immun
 auto Ac contre les plaquettes
Myasténie
 auto Ac avec un effet bloquant
Les autos Ac sont contre les récepteurs de
l’acétylcholine des muscles squelettiques. Ils
internalisent également les récepteurs à
l’acétylcholine dans la cellule.
Maladie de Basedow
 Auto Ac activant : active le récepteur à la
TSH
En temps normal, la TSH se fixe sur la thyroïde, qui émet
un rétrocontrôle négatif sur l’hypophyse par la thyroïde
Les autos Ac se fixent sur les récepteurs à la TSH =>
forme un retro contrôle mais la thyroïde continue à
produire les hormones thyroïdienne car elle reste
activée par les autos Ac.
Complexe immuns
Association d’Ag avec Ac. Ils sont éliminés physiologiquement par activation du complément =>
formation de molécule C3b qui se fixe sur les complexes immuns => interagissent le CR1 (récepteur
du C3b) exprimé par les globules rouges. Ils transportent les complexes au niveau du foie et de la rate
=> phagocytose des complexes immuns.
Dans le lupus, défaut d’élimination des cellules apoptotiques => les nucléosomes ne sont pas
éliminés , forte activation des Ly B et Ly T : production d’auto Ac contre auto Ag => formation de
complexes immuns , plein de petit complexes immuns qui restent solubles, ne sont pas éliminés par
les GR => se déposent dans la paroi des glomérules : activation du complément => activation des
polynucléaires => dégradation des tissus sur lesquels se trouvent les complexes immuns .
MAI avec lésions tissulaires directes par activation des Ly T
Diabète de type 1
CTL détruisent les ilots béta de Langerhans spécifiquement
Sclérose en plaque
Ly T exacerbe l’inflammation, aident les Ly B dans leur
production d’auto Ac
Les MAI sont des atteintes chroniques :
-
Les autos Ag ne peuvent pas être éliminés
Auto amplification du phénomène => inflammation chronique + lésion tissulaire =>
augmentation du nombre d’auto AG libéré, PNN et macrophages activés
Les auto Ac ne sont pas toujours pathogénique mais leur détection est utile au diagnostic des MAI
Diagnostic : clinique + bio + imagerie + histologie : association de critères.
Ex : PAR : association de sérologie + atteinte articulaire clinique + marqueur de l’inflammation
Ex : Lupus érythémateux systémique : atteinte rénale + atteinte hématologique ect, association de 4 critères consécutifs ou
simultanés
Ex : syndrome des anti-phospholipides : au moins un critère clinique (thrombose veineuse, artérielle ou microvasculaire,
pathologies obstétricale) et un critère biologique (Ac anti-phospholipides sur 2 prélèvement séparés d’au moins 6 semaines)
 Sur des MAI spécifique d’organe, clinique évocatrice, marqueurs biologiques ciblés
 MAI non spécifique, clinique moins évocatrices : la biologie permet l’orientation
diagnostic
Critères biologiques :
1) exploration de l’inflammation
2) exploration immunologique
Recherche des autos Ac spécifiques des organes atteints
Détection par immunofluorescence indirecte sur coupe de tissu
Sur la coupe, on ajoute le sérum du patient. Les auto Ac vont se fixer sur les Ag. On ajoute alors
un deuxième Ac marqué par un fluochrome
Deux infos : fluorescence ou non ? Si oui => on titre les autos Ac pour
avoir une analyse quantitative
Elisa
Quand on sait ce que l’on cherche
Recherche lors de MAI non spécifique d’organe
Potentiellement, ca peut être à cause de nombreux autos Ac différents : test de dépistage
 immunofluorescene indirecte IFI
Sur lame avec des cellules Hep2 : cellule issues de culture tumorale avec plein de gros noyaux et de cellules en divisions (d’où
l’utilisation de cellule tumorale) => recherche de fluorescence au niveau, opérateur dépendant ++
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du noyau
des nucléoles
du cytoplasme
des cellules en mitose
Cibles potentielles des autos Ac : centromère, ADN double brin, Golgi, mitochondrie.
 ImmunoDot : bandelette : résultat qualitatif
A retenir : anti ADN, anti centromère et nucléolaire
Remarques
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La présence d’auto Ac n’est pas forcement pathologique, présence d’Ac anti noyaux en
dehors de pathologie auto immune, le titre augmente avec l’âge
Activation du système immunitaire si infection ++ ou cancer solide, production d’auto AC
temporairement. Il existe aussi des lupus séro-négatif (5% des lupus)
Si test négatifs alors que suspections clinique => autos Ac non présents au début de la
pathologie, autos As non recherchés en routine, performance du test : Se et Sp

Sensibilité : +

Spécificité : +
Les autos Ac utiles au diagnostic ne sont pas forcement utile au suivi des MAI
3) Autres
Bilan de localisation/extension, fonction rénale, hépatique, endoc, biopsie tissulaire avec
détection des dépôts d’Ig
Cas clinique
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Mlle D, 20ans
Apparition de céphalées intenses en aout 2011
Eruption cutanée en oct 2011 : doigts, décolleté, vésicules, pustules => traitement tropique,
mauvais évolution
Dec 2011 : polyarthralgie du coude, poignet, genou, horaire mixte inflammatoire, dérouillage
matinal + polyadénopathie cervicales superficielles bilatérales
En parallèle : asthénie, sueurs nocturnes, fièvre à 38°C
Janvier 2012 : biologie
o Leucopénie a 3700/mm 3
o CRP négative, VS modérément élevée
o Sérologies VHB, VHC, VIH, toxoplasmose et syphilis négatives
o Sérologie EBV, CMV : immunité ancienne
Persistance éruption cutanée fébrile : biopsie => infiltrat inflammatoire dermique superficiel
 Symptômes articulaires + cutanés + ganglionnaires + contexte fébrile
Non spécifique d’un organe
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Ac anti- nucléaires 1/1280 homogène Ac anti ADN 310Ul/ml
Complément CH50, C3 et C4 diminués
VS à 60mm à la 1ere heure
Hypergammaglobulinémie polyclonale
IgA, IgG, IgM augmentés
Facteur rhumatoïde négatif
 Lupus érythémateux systémique disséminé cutanéoarticulaire : association de 4 critères
Conclusion
Diagnostic de MAI => symptômes cliniques + biologiques + radiologiques + histologiques
Les tests biologiques sont réalisés selon une démarche hiérarchisée et ont des limites de mise en
œuvre et d’interprétation => à interpréter dans un contexte clinique. La biologie n’est qu’un
argument parmi d’autre.
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