1. Evolution des cancers
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CANCEROGENESE DES TUMEURS SOLIDES I. La cancérogénèse - - Un tissu sain est le résultat de la juxtaposition d’un grand nombre de cellules identiques. o A chaque instant, le nombre de cellules qui naissent : le nombre de cellules qui meurent (homéostasie). o Un gramme de tissu : 109 cellules. o L’organisme : 6 x 1013 cellules. Le nombre de cancers augmente avec l’âge (1 homme sur 3, et 1 femme sur 4). Existence d’une période de latence entre exposition au cancérogène et le cancer : toujours longue (décennie : exemple amiante). Trois étapes prouvées expérimentalement : o Initiation. o Promotion. o Progression. 1. Evolution des cancers - - La cancérogénèse est un processus multi-étape (multistep) : Cellules normales cellules prémalignes cellules cancéreuses à croissance lente, peu invasives cellules cancéreuses à croissance rapide et invasives métastases morte de l’hôte (90% des morts sont liées aux métastases). Mort par atteinte d’organes vitaux. Ces étapes se font sur plusieurs années : o Avec une longue phase infra-clinique sur des années : o Précancer biologique. o Précancer microscopique. o Précancer macroscopique. o Croissance Gombertzienne. o Cancer infraclinique. o Cancer clinique. 2. Plusieurs types - Au moins 100 types de cancers chez l’homme. Et des milliers de sous-types ! Dissection moléculaire. Exemple du cancer du sein : luminal A, luminal B, erb2, normal epithelium-like. Du fait de l’instabilité génétique acquise, chaque individu développe « son » cancer. o Instabilité génomique et chromosomique. o o Dans le cancer il y a très vite des mécanismes qui altèrent la réparation de l’ADN et on retrouve une dérive génétique de plus en plus fréquente. Les traitements (chimiothérapie, etc.) favorisent cette instabilité génétique. 3. Les 6 conditions de la tumorigénèse ++QE - - - - Le processus cancéreux débute par : o Une lésion génétique d'une ou plusieurs cellules. o Une expansion clonale d'une cellule lésée. Des cellules se mettent à croitre et à se multiplier de façon autonome. o Dans un tissu normal les cellules sont régulées par leurs voisines (inhibition de contact) et par inhibition par des cytokines. o Il y a ici une indépendance des signaux de croissance. Les cellules cancéreuses sont insensibles aux signaux d’arrêt ou de ralentissement cellulaire. Les cellules cancéreuses envahissent les tissus envoisinant et utilisent les circulations sanguines et lymphatiques pour se disséminer. Les cellules cancéreuses n’ont pas de processus limitant leur prolifération : o Hayflick a travaillé sur les fibroblastes humains par biopsie de peau. Il a ainsi montré que ces cellules étaient capables de se diviser, et de recouvrir une plaque de pétri, mais au bout d’un certain nombre de génération les cellules entraient en sénescence. o Loi de Hayflick : les cellules normales ont un temps de vie limité, une période de prolifération limitée. o Les cellules cancéreuses dépassent la loi de Hayflick et sont immortelles. Les cellules cancéreuses ont besoin comme tout tissu de se nourrir, pour cela elles sécrètent des facteurs qui permettent une angiogénèse. Les cellules cancéreuses ont des mécanismes anti-apoptotiques : elles ont des facteurs qui la protègent de la mort naturelle. ... 3. Dogme de la monoclonalité - Une seule chaine légère d’immunoglobuline (kappa ou lambda) pour les proliférations plasmocytaires malignes. Biologie moléculaire : même marqueur génétique dans toutes les cellules : chromosome phi, myc pour le neuroblastome, etc. Mais dérive génétique rapide (instabilité chromosomique). D’où en fait une polyclonalité acquise. - Lorsqu’on fait un cancer du colon, il y a une probabilité d’en faire un deuxième augmenté du fait des mutations génétiques. II. Progression par étapes - L’évolution tumorale comporte : o Un stage initial. o Un stade d’invasion locale. o Un stade de généralisation : survenue de métastases. 1. Initiation - Phénomène irréversible (mutation non réparée, non éliminée). Mutations de gènes impliqués dans la croissance ou la différenciation (exemple : mutation du proto-oncogènes Ha-ras). Rôle des carcinogènes et co-carcinogènes. Exemple : alcool+tabac dans cancers ORL. Mutations n’ont pas les mêmes conséquences selon les cellules quelles touchent : cellules souches plus grave que cellules différenciées. Gènes impliqués dans la cancérogenèse : Fonction Proto-oncogènes Stimulation de la division cellulaire : immortalisants ou transformants. Gènes suppresseurs de Inhibent la division cellulaire. tumeurs (ou anti-oncogène) Gènes de maintien de Codant pour un complexe l’intégrité multifonctionnel capable de surveiller l’intégrité du génome - Exemples Ras, Bcl2, C-myc, HER2 P53, Rb, WT1 Msh2, msh6, DNA-repair - La protéine p53 aussi appelée gardien du génome : o Protéine mutée dans plus de la moitié des cancers. o Rôle considérable dans le maintien de l’intégrité de l’ADN : elle s’active quand l’ADN est endommagé et par le biais de p21 elle freine le cycle cellulaire et engage la cellule dans la voie de l’apoptose. - Toutes les cellules sous la dépendance : o De facteurs de croissance, facteurs de régulation de la croissance (TGF-β), de l’environnement (protéines d’attachement, etc.). o Transduction du signal avec cascade cytoplasmique puis passage au niveau du noyau. o Message de prolifération cellulaire. o Toute l’horlogerie interne de la cellule est donc complexe. o Mutation de gènes : o Inactivation d’un anti-oncogène. Inhibition de facteur qui freine le cycle cellule. o Activation d’un (proto-)oncogène. Activation de la protéine RAS à l’origine d’un emballement du cycle cellulaire. P16 (muté dans papillomavirus), bcl2, Abl, p53, etc.Radiations ionisantes. Les principaux cancers décrits : o Les leucémies radio-induites. o Les cancers du sein. o Les cancers de la thyroïde. o Les sarcomes osseux. o Les cancers broncho-pulmonaires (Rhadon). Les cancers Viro-induits : o HPV : col utérin, ORL, anus. o HBV : carcinome hépatocellulaire (CHC). o EBV : Hodgkin, Burkitt, Nasopharyngeal carcinoma (NPC). o HTLV : leucémies et lymphomes T. Les cancers chimio-induits : o Hydrocarbures polycycliques : o Tabac, goudron. o Poumon, vessie, ORL. o Nitrosamines : estomac. o Arsenic : peau. o Sciure de bois : ethmoïde. o Chrome, nickel : poumon. o Amiante : mésothéliome. - - - o - Hormones : o Œstrogènes : sein, utérus. o Androgènes, prostate, foie. o Médicaments : leucémies chimio-induites. Prédisposition génétique : maladies familiales que l’ont peut maintenant détectés. o Retinoblastome familiaux : tumeurs de la rétine qui surviennent chez l’enfant, anomalie de Rb (anti-oncongène) qui le rend inefficace. o Mutation de p53 dans le syndrome de Li-Fraumeni. o Cancer familiale de l’ovaire et du sein : mutation de BRCA1 et BRCA2 (gène de réparation). o Maladies héréditaires (exemple : maladie de Von Recklinghausen) : gène NF1 impliqué dans les neurofibromatoses. 2. Immortalisation - Capacité indéfinie de prolifération par réactivation de la télomérase. A chaque mitose, le chromosome perd une partie de ses télomères vieillissement et sénescence. Télomérase uniquement dans les cellules souches (sang, intestin, peau) donc ne subissent pas d’apoptose. Permet d’empêcher les télomères de rétrécir. Réactivée dans les cellules cancéreuses (ne rentrent jamais en quiescence, reste dans le cycle cellulaire). 3. La promotion et la progression - Après l’initiation par des carcinogènes, c’est le rôle des promoteurs. Les promoteurs tumoraux agissent comme des activateurs géniques expression phénotypique des modifications génotypiques. Les agents génotoxiques (cassures d’ADN/ radicaux libres) accélèrent la progression. Les aberrations chromosomiques et l’aneuploïdie. Pertes d’anti-oncogènes transformation maligne. III. Mécanismes de carcinogénèse - - Cancers in situ : o Passage de l’épithélium normal à la dysplasie. o Densité cellulaire élevée. o Basophilie cytoplasmique. o Augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique. o Polymorphisme et anomalies nucléaires. o Mitoses nombreuses et parfois invasives. o Pas de franchissement de la lame basale ++QE. Cancers invasifs : o La lame basale est franchie ++QE. o Envahissement du tissu conjonctif puis dans les vaisseaux (risque métastatique). IV. Tumeurs bénignes à tumeurs malignes ++QE Tumeurs bénigne Bien limité Encapsulée Semblable au tissu d’origine Pas destruction des tissus voisins Cellules régulières Croissante lente Pas/peu de récidive locale Pas de métastase Tumeur maligne Mal limitée Non encapsulée +/- semblable au tissu d’origine Envahissement des tissus voisin Cellules atypiques Croissance rapide Récidive possible Métastase possible V. Angiogénèse - - La néo-angiogénèse physiologique repose sur un équilibre entre des molécules pro et anti angiogéniques La néo-angiogénèse tumorale résulte : o L’augmentation de sécrétion de facteurs angiogéniques par le stroma tumoral. o Le recrutement des cellules impliquées. Vascularisation : o Anarchique. o Très importante. - o Très proliférante. Les cellules cancéreuses sécrètent le VEGF (Vascular-Endothelium-Grown-Factor). Médicaments qui empêchent l’action du VEGF, exemple : Avastin®. VI. Cellules circulantes malignes - - - La présence de cellules circulantes malignes n’est pas toujours à l’origine de métastase. o Elles s’embolisent dans les vaisseaux et meurent sur place. o Ou trouve tissu favorable et création de niche métastatique pas très proliférative : niche dormante pendant des mois voir des années. Niche métastatique : o Sous l’effet de stimulation et d’immunodépression, elles se réveillent et donnent des métastases. o Métastase parfois longtemps après. Antigène CD53 marque les cellules souche d’une tumeur. Dans les cellules circulantes : très peu sont des cellules souches, donc très peut donne des niches métastatiques. VII. Conclusion - - Maladie fréquente. Provient de la dégénérescence d’un épithélium normal avec un certains nombre d’étape (initiation, latence, prolifération). Mécanismes multimoléculaires complexes qu’on commence seulement à comprendre donc difficulté thérapeutique : o Multiples cibles. o Il y a de nombreux échecs. o Nouvelles voies s’ouvrent. Nouvelles molécules cibles thérapeutiques Inhibiteurs de métalloprotéases => échec Anti-intégrines : cilengitide en essai dans le GBM Immunothérapie ? Vaccination ? Cibler les cellules souches ? Agents différenciants ? Agents antimétastatiques : mais quand les donner? Destruction/modification/stabilisation des niches Biphosphonates et cancer du sein Chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante Chimiothérapie métronomique : endoxan, taxol hebdo Hormonothérapie, radiothérapie. VIII. Questions d’examens - Quelles sont les 6 conditions de la genèse d’un cancer ? Quels sont les critères généraux différenciant une tumeur bénigne et une tumeur maligne. Définir un : o Proto-oncogène ou oncogène. Donner au moins un exemple. o Anti-oncogène. Donner au moins un exemple.
