1 QUESTION 113 et 115 ALLERGIES ET HYPERSENSIBILITES Module 8 : Immunopathologie DEFINITIONS Allergènes : substances de nature protéique ou glycoprotéique, présentes dans l’environnement et capables d’induire une réponse immunitaire exagérée faisant intervenir les IgE (hypersensibilité immédiate de type I dans la classification de Gell et Coombs). On distingue Les pneumallergènes : aéroportés, ils pénètrent dans les voies respiratoires et sont à l’origine de la grande majorité des allergies respiratoires. Leur diffusion dans l’environnement dépend de la taille de l’allergène, de la pluviosité et du vent. Dans cette catégorie, on retrouve L’ensemble des allergènes polliniques (pollens de graminées, pollens d’arbre, très rarement pollens de fleurs) Les allergènes fungiques (Alternaria, Aspergillus, Cladosporium) Les allergènes des arthropodes et autres insectes. Les plus fréquemment incriminés sont les acariens (Dermatophagoïdes pteronyssinus, D. farinae ou Euroglyphus maneyi). Ces arthropodes microscopiques se nourrissent de squames humaines et se développent dans les atmosphères chaudes et humides. On les trouve principalement dans les matelas, oreillers, tapis, moquettes. Les allergènes des blattes sont impliqués de plus en plus fréquemment dans les manifestations allergiques mais de nombreux autres insectes sont incriminés Les allergènes d’origine animale sont les allergènes de chat, et plus rarement de chien, d’animaux de laboratoire ou de chevaux. Les allergènes sont présents dans les phanères, la salive, les urines et les déjections des animaux. Les trophallergènes sont apportés par voie digestive. Ils sont surtout impliqués chez l’enfant et sont particulièrement difficiles à identifier car souvent masqués dans l’alimentation. Citons les plus fréquents D’origine animale : protéine du lait de vache, les œufs, les crustacés D’origine végétale : l’arachide (+++), ombellifères (céleri, carotte, persil, fenouil, aneth), les fruits (pomme , pêche, banane, kiwi…). A noter que des réactions croisées peuvent survenir entre différents allergènes alimentaires (exemples : banane-kiwi ou pêche-abricot) ou entre allergènes alimentaires et pneumallergènes (exemples : pomme de terre-pollens de graminées, pomme-bouleau ou « syndrome porcchat ») Autres : les sulfites contenus dans le vin blanc, le Champagne, les aliments lyophilisés Les allergènes des venins d’hyménoptères (guêpe, abeille, frelon) pouvant être à l’origine de chocs anaphylactiques mortels Les médicaments : pénicillines, sulfamides. Ils peuvent être à l’origine d’allergie systémique ou d’allergie de contact. Sensibilisation allergénique (Fig 1) : premier contact de l’organisme avec l’allergène. La reconnaissance de l’allergène par le système immunitaire conduit à la différentiation de cellules effectrices (production de lymphocytes TH-2, production d’IgE spécifiques, cellules « mémoire »). La sensibilisation peut être mise en évidence par les tests cutanés vis à vis de l’allergène auquel l’organisme a été sensibilisé. Cette réaction n’est pas universelle puisque tous les sujets en contact avec l’allergène ne développent pas cette réponse immunitaire. Chaque nouveau contact ultérieur sera suivi d’une reconnaissance et d’une réponse immunitaire spécifique Allergies : manifestations cliniques que développent les patients sensibilisés à un allergène . Un patient sensibilisé peut toutefois rester totalement asymptomatique Sensibilisation Ré-exposition Allergène Y Y L Y L IL-5 IL-4 PNE B Y Y Y Y Y IgE Histamine Œdème vasodilatation Mastocyte Figure 1 Evènements cellulaires au cours de la réaction allergique (L : lymphocyte, B : lymphocyte B, PNE polynucléaires éosinophiles) Question 113 : allergies et hypersensibilités Module 8. Immunopathologie Service des maladies respiratoires et allergiques (Pr Lebargy) 2 Atopie : aptitude de certains individus à développer une réaction d’hypersensibilité immédiate vis à vis d’allergènes communs de l’environnement. En pratique, l’atopie se traduit par des taux d’IgE spécifiques élevés et/ou un ou plusieurs tests cutanés positifs pour divers allergènes. Par extension, on utilise le terme d’atopie pour désigner les individus développant de manière itérative les différentes manifestations du spectre de l’allergie (eczéma, rhinite, asthme). Le terme de terrain atopique fait référence à la transmission héréditaire de cette atopie. EPIDEMIOLOGIE La prévalence de l’atopie est variable selon l’âge et le lieu géographique. Elle est de l’ordre de 30% mais peut atteindre 50% dans certains pays. Pour l’OMS, l’allergie constitue la 4ème pathologie mondiale La prévalence des allergies respiratoires : En France la prévalence cumulée (pourcentage de patients rapportant des symptômes survenus à un moment donné de leur vie) est de Chez l’enfant : 12% pour l’asthme et 15% pour la rhinite allergique Chez l’adulte : 8% pour l’asthme et 31% pour la rhinite allergique . Dans le monde la prévalence des allergies varie selon les pays. Pour l’asthme, on observe un gradient Nord-Sud (fréquence en Norvège 5 à 10 fois moindre qu’en nouvelle Zélande) et Est-Ouest. Pour les autres manifestations allergiques (eczéma, rhume des foins) ce gradient n’apparaît pas Une augmentation de prévalence des allergies respiratoires est observée depuis 20 ans en France et dans le monde (Prévalence x 2 à 3 en moyenne) La mortalité La mortalité par asthme est estimée en France à environ 1500 dont 100 à 300 enfants et adolescents. Facteurs génétiques La transmission héréditaire du « phénotype » atopique est indiscutable 1 parent atopique risque de 25% pour l’enfant 2 parents atopiques risque de 50% pour l’enfant Les gènes impliqués sont nombreux, interagissent probablement entre eux et leur expression est influencée par des facteurs environnementaux. A titre d’exemple, il existe une liaison (liaison génétique) entre l’atopie et un marqueur du chromosome 11, une liaison entre le phénotype d’hyperréactivité bronchique et un marqueur du chromosome 5 ainsi qu’une liaison entre l’atopie, l’hyperréactivité bronchique et le chromosome 12 Facteurs environnementaux favorisants Dans la vie fœtale : le tabagisme maternel, l’âge avancé de la mère, une grossesse > 41 semaines La vie occidentale : les émigrés dans les pays occidentaux développent plus de pathologies liées à l’atopie que dans leur pays d’origine. Jusqu’à présent plus faible, la prévalence de l’atopie en Allemagne de l’Est rejoint celle de l’Allemagne de l’Ouest. La ruralité et la vie urbaine : l’atopie est plus fréquente en milieu urbain. L’habitat, le confinement, le contact avec les acariens domestiques, le tabagisme, la pollution atmosphérique sont autant de facteurs incriminés. Intensité de l’exposition : plus l’exposition allergénique est intense et répétée et plus le risque de sensibilisation est élevé Le niveau socio-familial : l’atopie est plus fréquente dans les classes sociales de haut niveau (cette prévalence élevée pourrait s’expliquer par une meilleure connaissance des pathologies, une médicalisation accrue, des habitudes alimentaires différentes l’utilisation de topiques comme les savons, les parfums… Enfin, la prévalence de l’atopie est inversement corrélée à la taille de la fratrie. Au Total : l’allergie est le résultat de l’interaction entre un terrain prédisposé (atopie/déficience d’un organe cible) et de facteurs d’environnement ASPECTS EVOLUTIFS Age de survenue : l’allergie est généralement une pathologie de l’enfance ou de l’adulte jeune Les nourrissons nés de parents atopiques ont des tests cutanés positifs dans 30% des cas vis à vis d’allergènes alimentaires ou inhalés. La prévalence de la sensibilité à l’œuf atteint son maximum vers l’âge de 1 an. A l’inverse la sensibilité aux pneumallergènes apparaît rarement avant l’âge de 2 ans et atteint 20% à l’age de 5 ans. Il existe, à l’instar des sensibilisations, une chronologie des manifestations allergiques en fonction de l’âge : Les allergies alimentaires (GI) et l’eczéma atopique (ECZ) ont une prévalence maximum durant les deux premières années de la vie. L’eczéma précède en général l’asthme (A) et la rhinite (R) dont la prévalence maximum est observée dans la seconde enfance et l’adolescence. L’association de plusieurs manifestations est fréquente (syndrome dermo-respiratoire). A l’inverse les allergies immédiates non atopiques (allergies aux médicaments ou aux venins d’hyménoptères) peuvent apparaître à n’importe quel âge. Prévalence Fig 2 20% ECZ GI A R 10% 6 mois 1 an Question 113 : allergies et hypersensibilités Module 8. Immunopathologie Service des maladies respiratoires et allergiques (Pr Lebargy) 3 7 3 Evolution au cours de la vie La sensibilisation allergénique est acquise et persiste à vie. Son expression et son intensité sont variables dans le temps. Ainsi on estime que 30% des asthmes de l’enfant vont spontanément s’amender au moment ou au décours de la période pubertaire L’expression clinique de la sensibilisation n’est pas prévisible. Le même contact allergénique selon les sujets ou chez un même sujet entraîner des symptômes violents ou à l’inverse passer totalement inaperçu. Certains accidents aigus tels que l’asthme aigu grave ou le choc anaphylactique peut mettre en jeu le pronostic vital. Certains allergènes sont capables d’entraîner une réponse immunitaire plus intense que d’autres à l’origine de symptômes plus intenses et plus durables. C’est le cas de l’arachide ou des venins d’hyménoptères, du latex, des phanères d’animaux ou encore pour l’allergie de contact du nickel Certains cofacteurs favorisent l’expression clinique de la sensibilisation et modifient le cours évolutif des allergies Irritants : tabac, alcool, cosmétiques, produits chimiques, pollution Infections, virales surtout, parfois mycotiques ou parasitaire (allergies alimentaires) Médicaments : ils peuvent modifier la réponse de l’organe cible : bloquant et asthme ou choc anaphylactique, allergie alimentaire et aspirine , laxatifs ou opiacés Pathologies associées : RGO, Hyperréactivité des BPCO, colopathies, dermites LES GRANDS L’ALLERGIE TABLEAUX CLINIQUES DE La rhinite Se traduit par des éternuements en salve, une rhinorrhée claire, un prurit et une obstruction nasale. Selon l’étiologie, elle peut être saisonnière (mai à septembre) en rapport avec une pollinose ou per annuelle (acariens) Le diagnostic repose sur l’examen rhinoscopique (muqueuse inflammatoire, épaissie, rhinorrhée claire, absence de cause locale). L’allergène sera identifié par les test cutanés, les RAST et si besoin le test de provocation nasale avec rhinomanométrie. Rechercher de principe une hyperréactivité bronchique associée (EFR) L’asthme : Crises paroxystiques d’essoufflement, d’oppression thoracique avec sifflements cédant avec la ventoline®. Deux formes trompeuses : la toux spasmodique et l’asthme d’effort. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’un trouble ventilatoire obstructif réversible. Le diagnostic d’asthme allergique repose sur l’association à une rhino-conjonctivite, l’anamnèse orientant vers un allergène particulier, les tests cutanés, les RAST et si nécessaire le test de provocation bronchique. L’eczéma atopique Chez l’adulte aspect souvent lichénifié (peau grisâtre, quadrillée, épaissie du fait du grattage). Topographie dans les plis (coude, genoux), les sillons auriculaires, les mamelons Le choc anaphylactique C’est un choc associant des manifestations cutanéomuqueuses (prurit, urticaire, oedème de Quincke), des signes respiratoires (œdème laryngé, bronchospasme), des signes digestifs (douleurs abdominales, diarrhée), neurologique (syncope, confusion, coma) Le diagnostic est facile si le choc survient lors d’une piqûre d’hyménoptère, d’injection de médicament ou d’une intervention chirurgicale. On peut s’aider d’un dosage d’histaminémie, de tryptasémie, ou de méthylhistaminurie (dégranulation des masto et basophiles) Plus difficile si l’exposition allergénique est méconnue : allergie alimentaire avec anaphylaxie d’effort LES PROCEDURES DU DIAGNOSTIC Interrogatoire : c’est l’étape initiale capitale du diagnostic qui permettra d’orienter l’enquête paraclinique. Terrain : Antécédents familiaux d’atopie (parents, fratrie, enfants) Antécédents personnels d’eczéma atopique, de rhinite, d’asthme, d’urticaire, « d’œdème » Profession : l’environnement professionnel est riche en allergènes ou en irritant bronchiques Le mode de vie : tabac, alcool, diététique (s’aider au besoin d’une enquête catégorielle alimentaire, hygiène Prise médicamenteuse Pathologies associées : RGO et asthme, déficit immunitaire et eczéma atopique, sinusite chronique et urticaire Environnement Type d’habitat : ancien ou récent, urbain ou non, nombre de pièces chauffage, climatisation, humidité, confinement, aération, revêtement de sol (moquettes), présence de tentures, type et ancienneté de la literie (matelas en plume, en laine), moisissures Présence d’animaux au domicile Plantes vertes d’intérieur Extérieur de l’habitat : grands arbres, espaces verts, étendue d’eau Rythmicité des symptômes : règle des 3 unités (temps, lieu, circonstances) (+++). On s’oriente vers une étiologie allergique lorsque la symptomatologie se répète avec les mêmes modalités d’expression survient dans des lieux ou des circonstances similaires et dans une période bien définie de l’année A l’inverse, la symptomatologie chronique s’améliore lorsque l’allergie disparaît Question 113 : allergies et hypersensibilités Module 8. Immunopathologie Service des maladies respiratoires et allergiques (Pr Lebargy) 4 Exemples courants asthme ou rhino-conjonctivite aux phanères de chat s’améliorant après séparation de l’animal ; asthme aux acariens déclenché par un séjour dans un milieu poussiéreux, humide, mal aéré (maison de campagne) et amélioré lors des séjours en altitude (absence d’acariens au delà de 1200 m) urticaire à la consommation de crustacées ou de béta lactamines choc après piqûre de guêpe rhinite aisonnière (Mars-Juin) des allergies aux pollens de graminée Toutefois , la rythmicité peut disparaître au cours de l’évolution et ce d’autant que les contacts allergéniques peuvent être quotidiens L’efficacité thérapeutique (éviction allergénique, traitement par anti-histaminique) peut avoir une valeur diagnostique rétrospective Examen clinique recherche des signes indirects « Cernes allergiques » obstruction nasale, sillon nasal transversal Lésions d’eczéma ou fissure du lobe d’oreille ou du pouce Sibilants à l’auscultation pulmonaire conjonctivite Les tests cutanés Principe : administration épidermique ou intradermique d’un extrait allergénique standardisé susceptible de reproduire une réaction allergique locale (l’allergène se fixe sur les IgE situés à la surface des mastocytes dont la dégranulation entraîne la libération d’histamine) Techniques Prick-tests : les plus utilisés en particulier pour les pneumallergènes et les trophallergènes. Ils consistent à déposer en peau saine sur la face antérieure de l’avantbras une goutte d’une solution contenant un extrait allergénique à travers laquelle une piqûre est effectuée à l’aide d’une aiguille intradermique (photo 1). Les intradermoréactions surtout utilisées lorsque l’extrait allergénique n’est pas suffisamment puissant pour obtenir une réaction au prick-test ou à l’inverse lorsque le risque de réaction générale oblige à diluer l’allergène (venins, médicaments). Sa sensibilité est 10 000 fois supérieure au prick mais les faux positifs sont plus fréquents Les tests épicutanés ou patch test sont réalisés par simple application sur la peau de l’allergène. Intérêt pour le diagnostic des allergies de contact Résultats–Interprétation du prick-test : toujours réaliser un contrôle négatif (eau distillée) et positif (codéine ou histamine). La lecture est réalisée pour les réactions immédiates IgE dépendantes à 15 minutes (asthme, rhinite, urticaire). Le test est considéré positif lorsque il provoque une papule œdémateuse > 5 mm de diamètre ou > 50% du témoins. La lecture retardée se fait à 48-96 heures pour les allergies retardées (eczéma de contact). Le test est positif lorsqu’il reproduit une lésion d’eczéma ou une papule inflammatoire. Un test positif n’est pas synonyme d’allergie mais de sensibilisation. Il doit toujours être interprété n fonction de la clinique ; Précautions : ne pas réaliser de test en peau lésée ni en cas de traitement corticoïde ou antihistaminique. Photo 1 : aiguille intradermique Photo 2 : Prick-test positif aux pollens de graminées Noter la papule Photo 3 : Papule + érythème Les tests in vitro comportent la NFS : recherche d’une hyperéosinophilie Les IgE totales : pas d’intérêt diagnostique (utilisé surtout en épidémiologie) Les IgE spécifiques . la méthode de mesure la plus courante est le RAST (Radio Allergo Sorbent Test). Le seuil de positivité est de 0,35 U/ml. Intérêt en cas de discordance entre les données d’interrogatoire et les Question 113 : allergies et hypersensibilités Module 8. Immunopathologie Service des maladies respiratoires et allergiques (Pr Lebargy) 5 prick-tests, en cas de poly sensibilisation ou enfin lorsque les extraits allergéniques pour test cutanés ne sont pas disponibles. C’est une méthode mooins sensible que les tests cutanés mais semi-quantitative Autres : Test de dégranulation des basophiles, immunoblots Les tests d’exposition ou de provocation nasal (rhinomanométrie), bronchique, ou conjonctival. Surtout utilisés pou les allergènes de nature professionnelle. Les tests sont réalisés en cabine. On en rapproche les tests de réintroduction médicamenteux ou alimentaires Les tests d’exposition doivent être réalisés en hospitalisation sous contrôle médical. Les traitements d’urgence Asthme : cf module 12 : association de 2agonistes délivrés en spray ou en nébulisation et de corticoïdes oraux ou injectables selon la gravité de la crise Choc anaphylactique : traitement « sur place » : adrénaline IM ou S/C Anahelp® seringue auto-injectable ou Anakit®: 1 mg en IM ou S/C ; Corticoïdes injectable IM ou IV : Célestène 20 mg IM ou IV appel SAMU . à l’arrivée du SAMU : O2 nasal haut débit, remplissage vasculaire, intubation si œdème laryngé ou bronchospasme associé ne cédant pas au traitement. Traitement de fond : proscrire les corticoïdes retard THERAPEUTIQUE Les bases pharmacologiques les antihistaminiques : agissent en bloquant les récepteurs H1 à l’histamine nombreuses présentations (Loratadine : Clarytine®, Cetirizine : Zyrtex®, Mizolastine : Mizollen®, Fexofénadine : Telfast®) Peu d’effets secondaires : pas de somnolence avec les nouvelles générations Métabolisme essentiellement hépatique Les cromoglycates Agissent en bloquant la dégranulation des mastocytes Sous forme inhalée (Lomudal®), solution buvable (Nalcron®), gouttes oculaires (Opticron®) Les corticoïdes inhalés, oraux ou injectables. l’éviction de l’allergène doit être entreprise lorsqu’elle est possible (acariens, animaux, aliments) Les traitements spécifiques Eviction allergénique lorsqu’elle est possible (acariens, chat, aliment). Eviction des acariens : Réduire l’humidité relative en aérant les pièces et en assurant une ventilation mécanique Eliminer les réservoirs d’acariens Matelas : housse anti-acariens Sommier à lattes ou à ressort Couettes, oreillers, couvertures synthétiques ; lavage à température élevée tous les 3 mois Draps, taies d’oreiller : lavage 1 fois/semaine Peluche : lavage en machine à haute température Tapis /moquettes : aspiration régulière des tapis. Si Acarex test + : acaricides ; si Acarex test +++ : les retirer Immunothérapie spécifique par voie sous-cutanée ou orale. Les indications doivent respecter un certain nombre de conditions Age > 5ans Absence de grossesse Allergène identifié Eviction réalisée Mono ou pauci-sensibilisation Maladie stable Pas de prise de bêta bloquant Patient compliant Les traitements médicamenteux dépend de la pathologie en cause : Rhinite : Anti-histaminiques, actifs sur la rhinorrhée et les éternuements mais pas sur l’obstruction nasale les corticoïdes locaux (Nasonex®, Rhinocort®, Nasalide®, Flixonase®) efficaces sur tous les mécanismes de l’inflammation vaso-constricteurs efficaces sur l’obstruction nasale (Déturgylone®) Atropiniques locaux : Atrovent®nasal efficace sur la rhinorrhée La conjonctivite Cromoglycate (Opticron®)1 goutte 4 à 6 fois /j dans chaque œil Antihistaminiques Allergie alimentaires Cromoglycate : Nalcron® 2 gel 100 mg x 3 fois /j 15 min avant les repas Antihistaminiques Asthme cf module 12 Eczéma atopique Dermocorticoïdes Cosmétiques pour hydratation de la peau Immunodépresseurs en cours d’évaluation La désensibilisation peut être envisagée en respectant les indications. Efficacité plus nette pour les acariens et les graminées. Question 113 : allergies et hypersensibilités Module 8. Immunopathologie Service des maladies respiratoires et allergiques (Pr Lebargy)