Raphaël Naville

Raphaël Naville
Léo Ribier
Cours du lundi 25 octobre 2010
IMMUNITE INNEE
R. Krzysiek
1. INTRODUCTION
Il y a encore quelques années on portait peu d’attention à l’immunité
innée qui était alors considérée comme étant une immunité primitive,
non spécifique et commune à beaucoup d’autres espèces. Pourquoi
porte-t-on aujourd’hui de plus en plus d’intérêt pour l’immunité innée ?
Au début des années 1960, on pensait que les lymphocytes B étaient
activés par la simple reconnaissance d’un corps étranger.
Vers 1969, on a découvert que le LB a besoin d’une cellule T CD4 help
pour être activé.
En 1975, découverte d’une cellule en amont de la cellule T help, la
cellule présentatrice d’antigène (CPA).
Enfin, plus récemment, on a compris qu’il existait une maturation des
cellules dendritiques par des signaux de danger, pouvant être soit des
signaux provenant de l’agent infectieux, soit des signaux « self »
provenant des cellules « stressées » de l’organisme (les signaux
d’origine exogène stimulent tout de même mieux les CPA que les
signaux d’origine endogène).
Avant on pensait que le système immunitaire était activé par tout ce qui
était du non-soi, mais en réalité il est plutôt activé par les signaux de
danger, quelle que soient leur origine (soi ou non-soi).
2. SYSTEME IMMUNITAIRE INNEE
L’immunité innée intervient au cours des 1ères heures de l’exposition à
un pathogène. Sachant qu’il faut 7 jours à l’immunité adaptative pour se
mettre en place, l’immunité innée joue un rôle primordial au début de la
primo-infection. Sans celle-ci, nous ne pourrions survivre à des virus
comme la grippe qui peuvent tuer en moins de 7 jours.
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Comparaison entre systèmes immunitaires inné et adaptatif
Immunité Innée
• Les pathogènes sont reconnus
par des récepteurs, les PRRs
(Pattern Recognition Receptor).
Immunité Adaptative
• Les pathogènes sont reconnus par
des récepteurs clonotypiques et
spécifiques BCR ou TCR qui sont
dépendants d’enzymes : RAG-1 et 2
pour
leur
production
par
réarrangement génique
• Les motifs reconnus sont des • Les récepteurs reconnaissent de
motifs
caractéristiques
des façon spécifique un épitope
pathogènes les PAMPs (PathogenAssociated Molecular Pattern). Ces
motifs exprimés par les pathogènes
sont totalement absents de notre
organisme et en général très peu
différents d’un pathogène a l’autre.
• On parle aussi de DAMPs
(Damage-Associated
Molecular
Pattern), motifs associés aux
cellules stressées ou abîmées.
• Les PRRs ont un spectre • Les récepteurs sont hautement
d’action très large, un PRR spécifiques vis-à-vis d’un épitope
pouvant reconnaître une dizaine de donné, et leur affinite pour le ligand
PAMPs. Cependant l’affinité du est très forte.
récepteur pour son ligand est faible
de fixation
• Réponse immédiate, même pour • Réponse lente  5 à 7 jours
les infections auxquelles le sujet n’a
jamais été exposé.
• Pas de réponse mémoire
• Réponse mémoire présente pour une
réponse
plus
rapide
a
une
réexposition.
De plus les PRR de l’immunité innée peuvent avoir une localisation
extracellulaire ou intracellulaire, tandis que les récepteurs clonotypiques
ne se trouvent qu’à l’extérieur des cellules.
Selon certains, cette immunité innée est la plus importante (bien qu’elle
fut délaissée pendant des années au dépend de l’immunité adaptative).
On remarque d’ailleurs son origine très ancienne, et sa faible évolution
au sein des espèces, ce qui atteste de son efficacité (indispensable à la
survie).
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3. PATTERN-RECOGNITION RECEPTORS
Seulement 4 familles de PRR sont décrites aujourd’hui :
- TLR (Toll-like Receptor)  large spectre de microbes
- NLR (Nod-like Receptor)  bactéries
- RLR (RIG-like Receptor)  virus
- CLR (C-type Lectin Receptor)  champignons, bactéries, virus
Ces récepteurs utilisent seulement 7 domaines structuraux différents
(LRR, TIR, NBS, CARD, PYD, hélicase, CTL)
A. Toll-like Receptors
On peut observer des homologies de séquences le domaine
intracellulaire des TLR de la drosophile avec celui des hommes, mais
aussi des plantes (protéine N) mais aussi avec le récepteur à
l’interleukine IL-1 (IL-1R) qui est une cytokine pro-inflammatoire. Le fait
qu’on retrouve ces TLR dans des espèces aussi différentes que les
mammifères, les insectes et les plantes montrent que le système des
TLR est très ancien et qu’il a été conservé (efficacité +++).
La partie intracellulaire du TLR est appelé domaine TIR (Toll-IL-1
Receptor).
Les TLR sont fortement exprimés par les cellules dendritiques, mais ils
ne sont pas réservés uniquement aux CPA, on les retrouve aussi chez
les lymphocytes par exemple (rôle encore mal connu).
Ils induisent la production de cytokines pro-inflammatoires :
IL-1, IL-6, TNFα, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, … et des interférons de type
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Ce sont les 1ers indicateurs de l’infection du corps par une bactérie, un
virus, un champignon ou un protozoaire.
Les TLR possèdent de très nombreux ligands identifiés (on en découvre
de nouveaux chaque année).
Exemples :
TLR4 qui reconnait entre autres les LPS (lipopolysaccharides) très
présents chez les bactéries Gram (-)
TLR9 qui reconnait des séquences particulières de l’ADN (sites CpG),
notamment présentes dans l’ADN bactérien. Ce récepteur est impliqué
dans certaines maladies auto-immunes graves comme le lupus
érythémateux.
PAMPs et DAMPs
Les PAMPs sont des dérivés des pathogènes :
- ils sont caractéristiques des micro-organismes mais ils sont
absents des cellules de l’hôte
- ils sont communs à de nombreuses espèces de micro-organismes
pathogènes, ce qui compense le nombre limité de PRR par rapport
à l’énorme diversité des pathogènes
- Les molécules constituant les PAMPs sont indispensables pour le
fonctionnement des micro-organismes, ce qui limite l’apparition de
souches résistantes par mutation
Les DAMPs (Damaged-Associated Molecular Pattern) sont des produits
dérivés des cellules du soi en d’autres mots ce sont des auto-antigènes.
Ce sont des signaux de danger provenant de l’organisme et non du
pathogène.
La protéine HMGB1 (High Mobility Group B1 protein) fixant l’ADN est
considérée comme un adjuvant naturel du système immunitaire inné.
Elle est facilement détectable par la CPA et associée au signal de
danger déclenchant ainsi la réponse immunitaire. En effet elle est
sécrétée par les cellules mourant par nécrose (danger) et non par celles
mourant par apoptose.
Les récepteurs de la protéine HMGB1 sont RAGE, TLR2 et TLR4. Cette
protéine de danger pourra être utilisée comme marqueur de
l’inflammation dans des maladies comme la Sclérose en Plaque (SEP).
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Les DAMPs peuvent être :
-
des défensines
des produits derivés de l’ATP
de l’acide urique
des protéines de choc thermique (HSP)
Dans l’apoptose, il n’ya aucune réponse inflammatoire visible car aucun
signal de danger de type DAMP n’est détecté (« c’est ni viii ni connu »).
Par contre dans la nécrose, phénomène généralement associé à un
stress cellulaire, une infection virale, ou une cellule tumorale, les cellules
vont produire des signaux de danger DAMPs (acide urique par ex) et
dans ces cas on observe effectivement une réponse inflammatoire.
Les sels d’aluminium (alun) sont utilisés comme adjuvant dans certains
vaccins pour déclencher les réponses immunitaires. En effet, ces sels
vont induire la production d’acide urique et ainsi stimuler les CPA.
Expression des TLR
Les TLR s’expriment dans 2 compartiments différents :
TLR transmembranaires : 1-2-4-5-6-10 et 11
TLR intracellulaires : 3-7 et 9. Ces TLR sont contenus dans des
vésicules endosomiales (phagolysosomes par ex) et interviennent dans
la défense contre les pathogènes intracellulaires comme les virus.
TLR2 est impliqué dans la tolérance immunitaire, c’est donc un cas
particulier parmi les TLR.
Une fois que le TLR a reconnu son antigène (PAMP) il faut qu’il y ait
transduction du signal.
Signalisation des TLR
Plusieurs voies de signalisation pourront intervenir dont :
Voie du facteur NF-κB qui est un facteur de transcription nucléaire
et activée par tous les TLR. Cette voie entraine l’activation de
l’expression de plus de 1000 gènes impliqués dans la réponse
inflammatoire (+++). C’est le facteur de transcription pro-inflammatoire
par excellence.
Voie des MAP kinases associée à la prolifération et la
différenciation cellulaire.
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Des protéines kinases IRAK (Interleukin-1 Receptor-Associated
Kinase) interviennent dans les cascades de signalisation impliquant les
TLR. Certains patients ont des problèmes d’expression du gène IRAK.
On s’est rendu compte que les patients IRAK-4 déficient, présentaient
des problèmes infectieux graves causés par des bactéries Gram (+)
comme les streptocoques (S. pneumoniae) et les staphylocoques (S.
aureus). Cette déficience de la réponse antibactérienne s’observait chez
50% des patients. Par contre chez ces mêmes patients les mécanismes
de réponses antivirales étaient conservés.
Dans une expérience on stimule les CPA de patients déficients IRAK-4,
par différents pathogènes viraux et on regarde la production des IFN-α,
cytokine synthétisée +++ dans les infections virales. Tous ces patients
produisent des quantités ~ normales de IFN-α, sauf pour 2 virus : celui
des oreillons (Mumps) et CVB1.
-
Autre voie impliquée  IRF (Interferon Regulatory Factor)
Les TLR ont des possibilités de dimérisation, ce qui permet une
différenciation des voies de signalisation et donc une diversité des
réponses.
TLR et pathologies chez l’homme
▪ Plusieurs polymorphismes du gène TLR4 ont été associés à la
survenue de chocs septiques, d’infections postopératoires à bacilles
Gram (-).
▪ En pédiatrie, des polymorphismes du gène TLR4 ont été identifiés
comme facteurs de risque de survenue de méningococcémies, de
bronchiolites sévères à virus respiratoire syncytial (VRS) chez les
enfants de moins de 2 ans.
▪ Un polymorphisme du gène du récepteur TLR5, qui crée un codon
stop, a été associé à la survenue de légionellose grave.
Les ligands des TLR, de nouveaux outils thérapeutiques !
Il existe des molécules qui miment l’action des ligands des TLR, on les
utilise comme adujvants stimulant la réponse immunitaire (RI)
▪ Exemple de l’imiquimod, médicament d’origine synthétique agoniste
des TLR7/8 (=> activité anti-virale puissante) utilisé sous forme de
pommade dans le traitement de certains cancers de la peau.
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▪ De même on a constaté, que lorsqu’on stimulait les TLR9 par leur
ligand qui sont les séquences d’ADN CpG hypométhylées, le système
développait une réponse importante de type Th1 !
▪ Actuellement, on teste les ligands des TLR9 afin de guérir les hépatites
C.
B. C-type Lectin Receptors (CLR)
La lectine est un récepteur ayant pour ligand un sucre, or les
champignons possèdent des modifications glycosidiques atypiques.
Exemple : DC-SIGN (Dendritic cell (DC)-Specific intercellular adhesion
molecule 3 (ICAM-3)-Grabbing Non-integrin)
Il s’agit également d’un PRR. C’est un récepteur à large spectre de
reconnaissance d’antigènes pathogéniques comme les VIH ½ via la
gp120, les virus Ebola, la Leishmania pifanoi, le Cytomégalovirus, les
virus E1/E2 de l’hépatite C (HCV) et plein de mycobactéries en
l’occurrence la Mycobacterium tuberculosis.
C’est un récepteur membranaire qui se trouve dans les cellules
dendritiques immatures !
Il existe des systèmes de détection des infections des infections virales :
des familles de plusieurs dizaines de protéines appelées TRIM vont avoir
un effet anti-viral en empêchant l’encapsidation des virus. Par exemple,
TRIM5α et TRIM22 ont un impact sur l’assemblage du capside du VIH.
C. Nod-like Receptor (nucleotide oligomerization domain)
C’est aussi un récepteur PRR mais intracellulaire, reconnaissant en effet
les bactéries à Gram (-). Sa voie de signalisation ressemble à celle des
Toll-like Receptors, c.à.d. qu’elle active la voie NF-κB et son spectre de
reconnaissance demeure aussi très large.
NB : Nod2 est un des PRR impliqué dans la maladie de Crohn, qui est
une pathologie inflammatoire de l’intestin. Il s’agit d’une maladie qui est
en constante évolution avec le temps tout comme les allergies. On utilise
un traitement anti-inflammatoire (anti-TNFα).
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3. POUR CONCLURE
Types cellulaires utilisés par la réponse innée :
- DC
- NK cells
- Monocytes/Macrophages
- γδ T cells
- NKT cells
- Granulocytes
- Mastocytes
Facteurs solubles impliqués :
- Complément
- Collectins & Ficollins
- Interférons (les INFα et l’INFβ uniquement)
- Anticorps naturels (Ly B1)
- Antimicrobial peptides
Les lymphocytes B1 sont immobiles, associés à des cavités du corps
(surtout la cavité péritonéale). Ils produisent de façon constitutive (sans
stimulation particulière) des immunoglobulines. Ces anticorps dits
naturels ne sont pas spécifiques, ce sont des IgM (interaction de faible
affinité mais spectre extrêmement large).
FIN
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