chimiotherapie anticancereuse
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By Sovietik Cours de N. ETIENNE-SELOUM CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE I. Introduction 1. Définition La cellule cancéreuse : - Structure chromosomique anormale - Croissance incontrôlée - Perte de la différenciation - Dérégulations et modifications cellulaires - Anomalies de structure et de fonctionnement de certaines enzymes - Les agrégats forment des cancers (ou tumeur ou néoplasme), des oedèmes sont généralement associés à la cellule malade. La cellule cancéreuse diffère de la cellule normale par son comportement qui est caractérisé par : - une prolifération incontrôlée : les niveaux sont différents selon la cellule, par ex la cellule neuronale prolifère peu, la cellule de l’intestin prolifère rapidement, les tumeurs associées à ces tissus auront une croissance similaire. Ce n’est pas une question de vitesse c’est une question d’absence de phénomène de régulation. Par ex au niveau hépatique une résection entraîne une prolifération contrôlée, dans le cas des cancers cette régulation est altérée. Il existe deux types d’altérations, une au niveau de la prolifération, c’est au niveau du cycle cellulaire ou des stimuli activateurs sont activés ou des stimuli inhibiteurs sont inactivés, l’autre au niveau de l’apoptose, on a une anomalie au niveau de gènes activateurs ou suppresseurs de tumeur (Bcl2 qui inhibe l’apoptose et Bax active l’apoptose). - un caractère invasif : une cellule saine a une organisation spatiale (tissus épithéliaux), dans le cas des cancers c’est l’inverse et la cellule acquière un caractère invasif - une capacité à métastaser : les cellules cancéreuses migrent et forment des nouvelles tumeurs grâce à la vascularisation (phénomènes d’angiogenèse, où les néovaisseaux ont un épithélium fenestré permettant un passage plus aisé des cellules cancéreuses par diapédèse) Une tumeur bénigne a une prolifération locale lente, les cellules cancéreuses sont encapsulées dans les tissus fibreux. Une tumeur maligne, n’a pas d’encapsulation, et a une capacité invasive et à faire des métastases. C’est un caractère dangereux car il détruit les tissus sains et altère leurs fonctions par libération de substances dangereuses comme le phéochromocytome et la Nad, délétères pour le malade. Comment traiter un cancer ? Il existe trois approches : - la chirurgie - la radiothérapie - la chimiothérapie Les ordres peuvent être variable. Le marché du cancer est énorme, et le temps de développement d’anticancéreux est court du fait qu’on ne donne pas d’anticancéreux a des personnes saines. (Études clinique courte). DIAPO marché des anticancéreux Cancéro : la cellule cancéreuse 1/20 Le développement des anticancéreux est rapide et on traite plus de 50% des cancers par chimiothérapie. Le choriocarcinome chez la femme, la leucémie aigue, l’érythroblastome de l’enfant, la maladie de hodgkin et le lymphome non hodgkinien sont bien traités par la chimiothérapie. 2. Mécanismes de cancérisation Ils ne sont pas tous connus. La raison pour laquelle la cellule prolifère de manière incontrôlée : - production de facteurs de croissance et en plus grand nombre, et augmentation de la sensibilité a ces facteurs (DIAPO) - présence de substances exogènes cancérigènes comme le tabac et l’alcool - activation d’oncogènes comme Mas et Mic qui augmentent la production de facteurs de croissance et de leurs récepteurs, et augmentent leur sensibilité, ou production de récepteurs anormaux ou une mutation augmente leur sensibilité - anomalie de la voie de signalisation au niveau des messagers secondaires comme une stimulation incontrôlée de la PLC par Ras menant a une prolifération incontrôlée. - Prédispositions génétiques, ou instabilité génétique (défaut de réparation de l’ADN et augmentation du nombre de mutations) - Dérégulation de l’apoptose - Inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs comme le p53 Quand on est en présence d’une tumeur on ne sait pas forcément le mécanisme mis en jeu ou si cela est la résultante de divers mécanismes. 3. Principe de la chimiothérapie anticancéreuse Les médicaments sont cytotoxiques ou cytostatiques, pour pouvoir administrer l’agent il faut connaître la cible. Une seule cellule cancéreuse peut être à l’ origine d’une tumeur mortelle, il faut donc tuer toutes les cellules cancéreuses pour guérir d’une tumeur. Le nombre de cellules cancéreuses est un paramètre très important. Le temps de doublement des cellules cancéreuses n’est pas similaire pour tout le monde et est différent selon la cellule. Le nombre de cellules cancéreuses est inversement proportionnel a la survie du malade. L’efficacité anticancéreuse suit une cinétique du 1er ordre, et l’efficacité se mesure en % de cellules tuées. Ex : un patient avec une leucémie avancée, une masse tumorale de 10^12 cellules ce qui est environ une tumeur de 1kg, le médicament tue 99,99% des cellules cancéreuses ce qui est un bon médicament. Il reste 100 millions cellules viable !!! = 100mg (ces cellules ne sont pas détectables mais sont cependant en nombre non négligeable !) donc on ne peut pas parler de guérison on ne parle que de rémission, car les rechutes sont possible. On essaye d’éradiquer totalement les cellules cancéreuses avec des médicaments cytotoxiques mais souvent ils sont peu spécifiques et atteignent les cellules saines => notion de la balance bénéfice / risque. Cancéro : la cellule cancéreuse 2/20 4. Principes généraux d’action : cinétique des cellules cancéreuses et biodisponibilité Les médicaments sont les plus actifs quand les cellules sont en phase de réplication cellulaire. On peut classer les anticancéreux sur la base de leur effet sur le cycle cellulaire (mais il existe beaucoup d’autres classifications) : - traitement de classe 1 : les effets ne dépendent pas du cycle cellulaire, les produits sont cytotoxiques pour les cellules qui prolifèrent et celles qui ne prolifèrent pas (carmustine, chlorméthine) - classe 2 : agit sur les cellules qui prolifèrent, non spécifique d’une phase du cycle cellulaire, Pb des cellules qui sont en phase Go car on ne tue que les cellules engagées dans l’une des phases du cycle c’est à dire celles en phase de prolifération (agent alkylant, le 5-FU) - classe 3 : produits sélectifs d’une phase du cycle soit S, G1, G2. Pour les protocoles de traitements anticancéreux on associe des classes 2 au 3 car on va tuer des cellules dans les différentes phases cellulaires et faire sortir les cellules de la phase Go, qui ne sont pas sensibles au traitement. Dans la pratique il existe beaucoup de protocoles, ce sont ceux qui marchent sur le patient que l’on choisit. Beaucoup d’anticancéreux agissent spécifiquement sur les mécanismes de synthèse de l’ADN, de transcription et de fonctionnement du fuseau mitotique. Les leucémies et les lymphomes sont des cancers qui se guérissent très bien du fait de la forte prolifération des cellules. Pour le lymphome de Burkit on ne traite que par chimiothérapie. La chimiothérapie est donc très efficace sur les maladies hématologiques car : - les cellules prolifèrent vite, le temps de doublement est court donc elles sont souvent engagées dans le cycle cellulaire - les médicaments les atteignent bien, leur biodisponibilité est augmentée par rapport a des cancers du sein encapsulés ou des tumeurs solides où seule la partie externe est bien vascularisée et donc traitée, l’intérieur reste très difficile d’accès Les médicaments pénètrent dans les cellules par deux mécanismes : - diffusion passive selon le gradient de concentration jusqu'à équilibre des deux cotés de la membrane - liaison à des protéines transporteuses qui font l’objet de résistance car si elles ne fonctionnent pas bien les molécules ne pénètrent pas à l’intérieur Schéma sur les mécanismes d’action : - au niveau de la synthèse de l’ADN en remplaçant certains nucléotides - agents intercalants qui agissent sur la transcription et sur la traduction de protéines - ribonucléotides - désoxribonucléotides - alkylation de l’ADN Tous ces mécanismes d’action anticancéreux conduisent à la production d’un ADN anormal et empêchent la cellule de se répliquer et la cellule entre alors en apoptose. Les cellules de la phase Go sont très peu sensibles, ce sont les cellules qui sont en renouvellement rapide qui sont affectées et toutes de la même façon ce qui induit des effets secondaires : - trouble au niveau des follicules pileux avec une chute des cheveux. Cancéro : la cellule cancéreuse 3/20 - - Au niveau de la moelle épinière, effets secondaires hématologiques avec thrombocytopénie, et sensibilité accrue aux infections car on a une immunodépression (baisse des macrophages) Au niveau de l’épithélium intestinal on a une toxicité sur la muqueuse avec ulcération et diarrhée, la cytotoxicité est la première source des effets secondaires Trouble au niveau de la cicatrisation car on a un besoin de renouvellement rapide Trouble de la croissance chez les enfants Trouble de la stérilité chez l’homme Tératogénicité II. Les grandes classes d’anticancéreux Deux types de classifications : - selon le mécanisme d’action - selon la famille chimique Il faut savoir chaque mécanisme mais pas toutes les molécules. 1. Mécanismes d’action L’approche générale : éradication des cellules cancéreuses avec un effet que sur les cellules cancéreuses et pas sur les cellules saines. On a différents types de médicament cytotoxiques : - les antimétaboliques qui bloquent les voies métaboliques à l’origine de la synthèse de l’ADN (empêchent la synthèse des nucléotides), empêchent la synthèse de l’ARN ou les deux (par ex empêchent la multiplication cellulaire et la production de facteurs de croissance), on a différent type d’antimétaboliques, les inhibiteurs compétitifs de réaction enzymatique, les inhibiteurs irréversibles de réaction enzymatique, les analogues de nucléotides - les agents qui modifient l’ADN déjà en place : les agents alkylants, les intercalants et les scindants (coupent l’ADN) - les composés qui agissent sur le fuseau mitotique, l’ADN est normalement répliqué mais la séparation de l’ADN ne se fait pas correctement - nouvelles classes qui n’agit pas sur le cycle cellulaire comme les hormones (cancer du sein), les inhibiteurs de facteurs de croissance, les antiangiogéniques (empêchent l’arrivée de nutriments et d’O2) mais il ne sont pas cytotoxiques = traitement adjuvant. Action centrée sur l’ADN, Action non centrée sur l’ADN, DIAPO 2. Résistance 2.1 Les résistance primaires Primaires car elles sont apparentes à la première administration de médicaments pour des raisons PC, par exemple une tumeur cérébrale où les médicaments ne passent pas la BHE. 2.2 Les résistances acquises Elles se développent au cours du traitement dû à une adaptation des cellules cancéreuses au traitement ou dû à une mutation avec émergence de nouvelles cellules cancéreuses qui deviennent résistantes au traitement. On a différents mécanismes : Cancéro : la cellule cancéreuse 4/20 - - - - baisse du transport dans la cellule, cas où le médicament a besoin d’une protéine transporteuse, résistance par baisse du nombre de transporteurs et donc moins d’effet cytotoxique modification métabolique par baisse de l’activation du métabolisme ou augmentation de l’inactivation métabolique, pose problème lors d’utilisation de prodrogues augmentation de la synthèse de protéines, amplification génique, par exemple les facteurs de croissance participent au processus de cancérisation, et lors du traitement les cellules produisent encore plus de facteurs de croissance, c’est un phénomène important dans les résistances acquises. Autre exemple : les cellules cancéreuses peuvent devenir résistantes à l’asparaginase en répondant par une augmentation de l’asparagine synthétase qui va augmenter la biodisponibilité du substrat (asparagine) de l’asparaginase, la résistance au méthothrexate s’explique par la synthèse accrue d’une protéine cible de ce médicament, ici la cible est la dihydrofolate réductase , les cellules répondent en augmentant la synthèse de cette dernière activation des systèmes de réparation qui est imposée par la chimiothérapie (qui a pour but de détruire les cellules cancéreuses) par exemple l’alkylation par un médicament induit des anomalies sur l’ADN activant les systèmes de réparation réaction pléiotropique ou multidrug resistance, se produit quand une molécule induit sa propre résistance ou la résistance à d’autres médicaments cytotoxiques. Le mécanisme est encore incertain, mais une protéine, la glycoproteine P, joue le rôle de pompe et expulse les médicaments hors de la cellule cancéreuse, le vérapamil et les inhibiteurs calciques inhibent cette pompe mais les doses sont tellement fortes qu’elles induisent trop d’effets secondaires 3. Toxicité Les médicaments ont une marge thérapeutique faible, mais cela ne gène pas leur utilisation car le bénéfice est important, la toxicité est principalement dû aux effets sur les cellules saines. On a une toxicité aigue et réversible, et une toxicité chronique par accumulation de médicament qui est beaucoup plus gênante. 3.1 Toxicité médullaire La chimiothérapie détruit les cellules souches hématopoïétiques, les conséquences sont une leucopénie qui augmente les risques infectieux, thrombopénie et anémie qui augmentent le risque hémorragique. L’effet max est à 10-14j après le traitement et les patients récupèrent en 21-28j après l’administration. C’est une phase critique ou le patient doit être suivi, pour certains médicaments comme les nitrosourés la toxicité est retardée de 4 à 6 semaines après le début du traitement. Pour lutter contre les risques infectieux on administre un traitement par des cytokines qui stimulent la prolifération médullaire comme le GMCSF ou le GCSF, on administre de l’érythropoïétine pour la production de GR, ou on peut effectuer une greffe de la moelle (ne marche pas quand on a une tumeur au niveau de la moelle). Deux médicaments ont une absence de toxicité médullaire : la bléomycine et l’asparaginase. 3.2 Toxicité gastro intestinale On a des vomissements qui posent problèmes pour le patient car c’est anxiogène : - On a des vomissements aigus qui surviennent dans les 24h après l’administration de la chimiothérapie, l’intensité dépend du degré émétisant du composé, il est plus fréquent chez la femme et plus fréquent si on a déjà eu des antécédents de chimiothérapie. Cancéro : la cellule cancéreuse 5/20 - - On a des vomissements retardés > 24h, généralement de 48h à 72h présent chez 60 à 90% des malades, moins sévères que les vomissements aigus mais tout aussi handicapant avec une baise de l’activité, des déséquilibres nutritionnels et anorexie. Vomissement par anticipation, facteur stress est responsable, souvent à la deuxième ou à la troisième séance la veille de la cure, dû à des stimuli olfactifs, visuels ou auditifs. Concerne environ 1/3 des patients. On peut utiliser du métoclopramide PRIMPERAN® en cas de vomissements peu importants. En cas de vomissements et nausées sévères, les médicaments les plus efficaces sont les sétrons : ondansétron ZOPHREN®, Granisétron KYTRIL® qui sont des antagonistes des Récepteur 5HT3, l’aprépitant EMEND® qui est un antagoniste des récepteurs NK1 de la substance P. Ces composés agissent au niveau des centres du vomissement. La toxicité sur les muqueuses est important du fait que la prolifération est importante on a : - des ulcérations - inflammation de la muqueuse = des muscites - des dysphagies - des diarrhées Si on a un déficit immunitaire on va favoriser ces liaisons, on effectue un traitement palliatif, avec des antibiotiques, des antifongiques. De façon exceptionnelle les alcaloïdes de la pervenche induisent des constipations. 3.3 Toxicité cutanée et toxicité des phanères Toxicité au niveau des follicules pileux entraîne la chute des cheveux qui est généralement réversible (alopécie) on a une méthode préventive de réfrigération avec le port d’un casque sur les cheveux. Certain médicament sont plus alopéciants que d’autre : la ciclophosphamide, doxorubicine, vincristine, méthothrexate. Altération de la croissance des ongles. Manifestation au niveau cutané. 3.4 Toxicité locale Au niveau du site d’injection. Les anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche, amsacrine, la dacarbazine. Les substances sont puissamment irritantes au niveau local et peuvent être à l’origine de phlébites et de nécroses tissulaires. Donc jamais de voie SC ou SM et il faut faire attention à ce qu’il n’y ait pas d’extravasation sinon on arrête l’injection. 3.5 Anomalies métaboliques Comme on a une destruction importante de cellules cancéreuses il y a beaucoup de nucléotides dans la circulation, conséquences on a une augmentation de la concentration sanguine en acide urique jusqu’au niveau pathologique avec une conséquence pour le rein. Prévention avec administration d’allopurinol, augmenter l’hydratation du patient, alcalinisation des urines. 3.6 Toxicité hépatique Concerne le méthothrexate qui induit 20% de fibroses hépatiques, on décrit des cytolyses hépatiques pour d’autres médicaments. Cancéro : la cellule cancéreuse 6/20 3.7 Toxicité rénale Certains médicaments entraînent des liaisons tubulaires, comme le cisplatine, la streptozotocine et le metothrexate. Prévention par l’hydratation du patient et l’alcalinisation des urines. On a des cystites hémorragiques spécifiques de certains médicaments comme le cyclophosphamide et l’ifosfamide car ces deux médicaments induisent la formation d’acroleine qui est toxique. Il faut donc surveiller l’hématurie, et on peut donner un protecteur vésical uromitexan MESNA® qui permet de prévenir les cystites hémorragiques. 3.8 Toxicité cardiaque Les anthracyclines, doxorubicine, daunorubicine induisent une toxicité aigue et chronique qui pose beaucoup de problèmes : troubles du rythme, insuffisance cardiaque qui se manifeste même après plusieurs mois après le traitement, c’est une toxicité par accumulation de médicament. 3.9 Toxicité pulmonaire Concerne la bléomycine qui entraîne une forte toxicité avec fibrose mortelle chez 1% des patients. Le busulfan MYLERAN® est toxique pour les poumons (fibrose) ainsi que les agents alkylants. 3.10 Neurotoxicité Spécifique d’une classe de médicament : les alcaloïdes de la pervenche qui ont une toxicité périphérique avec paresthésie au niveau des pieds et des mains, perte de reflexes tendineux, et une toxicité centrale : épileptogène. Toxicité pour le SNA → hypotension orthostatique et constipation. 3.11 Fertilité Azoospermie chez les hommes, pour les jeunes hommes vaut mieux faire un don de sperme avant de faire la chimio. Troubles des règles chez la femme avec les agents alkylants, teratogénicité. 3.12 Carcinogenèse Paradoxal, induisent eux même des cancers, pour le patient traité ce n’est pas un problème majeur mais cela pose un souci pour le personnel soignant qui doit prendre des précautions extrêmes. DIAPO Certaines toxicité ont des effets II limitant l’utilisation de ces anticancéreux. III. Agents alkylants Six familles selon une classification pharmaco-chimique ils sont à l’ origine des gaz moutarde utilisés pendant la 1er guerre mondiale. 1. Structures Se sont des molécules capables d’introduire un groupement alkyl sur un site nucléophile comme l’ADN sur les résidus OH ou SH. Cette alkylation de l’ADN se fait surtout pendant la phase S. Cancéro : la cellule cancéreuse 7/20 1.1 Les moutardes à l’azote (non ce n’est pas une blague) Cf p.11 On a une structure conservée quelque soit la molécule : - chaîne latérale= chloroéthyle - cyclisation possible avec libération d’un Cl - interaction avec le radical pour l’alkylation - au final c’est un dérivé d’éthylène ammonium qui réagit avec l’ADN Le prototype est la chlorméthine mais qui est très rapidement dégradé. Cf p.14 Un sous groupe le cyclophosphamide est l’agent alkylant le plus utilisé, mais doit être activé par la CYP450 et donne un dérivé cyclique qui est en équilibre avec l’aldophosphamide qui est l’agent toxique. L’aldophosphamide est transporté dans les tissus cible en acroleine (responsable de cystite hémorragique) et phosphoramide qui est la molécule toxique alkylante. 1.2 Ethylènimine Cf p.12 1.3 Alkylsulfonate Molécule symétrique d’acide métasulfonique. Busulfan MYLERAN® 1.4 Triazène Dacarbazine DETICENE® est le 1er représentant. Médicament classé avant comme un antimétabolique et maintenant alkylant, il doit être métabolisé par la CYP450 = prodrogue. 1.5 Nitroso urée Cf p.12 C’est une prodrogue mais n’a pas besoin de la CYP transformation automatique et libère spontanément dans le milieu aqueux des agents alkylants. Carmustine 1.6 Organoplatine Cf p.12 Cisplatine et carboplatine (le plus actif) Il y a environ 1000 organoplatines synthétisés mais il n’y en a que trois sur le marché, on a pénétration du cis platine dans la cellule puis libération d’un Cl qui entraîne la formation d’un intermédiaire réactif qui se fixe aux acides nucléiques et gêne la réplication, effet aussi sur d’autres protéines possédant un groupement SH. 2. Généralités sur les mécanismes d’actions Cf p.16 La cible est l’azote 7 des guanines car elle est très nucléophile, cela entraîne trois conséquences : - molécules bifonctionnelles car l’alkylation va former des ponts inter ou intra chaîne d’ADN = cross linking → mécanisme de cytotoxicité principal Cancéro : la cellule cancéreuse 8/20 - il y aurait des mauvais appariements des bases suite à l’alkylation et formation de GT par exemple dépurination c'est-à-dire coupure du cycle imidazole et excision de la guanine et rupture du brin d’ADN mais cela est peu cytotoxique, c’est un agent monofonctionnel. Tout les agents alkylants ont ces effets (décrits ci dessus) leur différence est basée sur : - le profil PC - l’électrophilie - la structure des intermédiaires réactifs → Ils sont tous cytotoxiques donc la résultante est l’altération de la réplication de l’ADN avec altération de la croissance et de la division, réplication et différenciation cellulaire. → Les effets dépendent aussi de la capacité des cellules à être réparées (résistance par réparation), de la résistance pléiotropique. 2.1 Pharmacocinétique Voie orale, inj Cyclophosphamide ENDOXAN® Bien absorbé par voie orale et parentérale, prodrogue avec métabolisme hépatique donnant la molécule active, cependant ce métabolisme induit une toxicité hépatique, production d’acrolein responsable de cystites hémorragiques. Organoplatines Inactif par voie orale, se lie fortement aux protéines plasmatiques, élimination rénale, explique la contre indication si insuffisance rénale, cisplatine est plus toxique que les deux autre molécules (carbo- et oxaliplatine) 2.2 Effets secondaires Immunosuppresseur : thrombopénie, leucopénie, qui limite l’utilisation de ces médicaments. La cyclophosphamide est un puissant immunosuppresseur, induit une thrombopénie, une alopécie, des nausées, des vomissements, un effet caustique local, une cystite hémorragique. Il reste néanmoins très utilisé. Le busulfan MYLERAN® induit une toxicité hématologique et une thrombocytopénie. Streptozotocine ZANOSAR® : effet délétère sur les ilôts β IV. Antimétaboliques Ces substances ressemblent aux constituants normaux de l’ADN, on a des analogues de l’acide folique, de purine, de pyrimidines 1. Les analogues de l’acide folique Cancéro : la cellule cancéreuse 9/20 1.1 Mécanisme d’action Cf p.21 Methotrexate, Raltitrexed TOMUDEX®, Pemetrexed ALIMTA® Inhibition de la dihydrofolate réductase qui est à l’origine de l’effet toxique, on a une accumulation de dihydrofolate et un déficit en cofacteur le tétrahydrofolate qui est nécessaire à la réaction formant le dTMP nécessaire à la formation de l’ADN. Donc on a un déficit en base pour l’ADN et une absence de formation d’ADN pendant la phase S. 1.2 PC Pour le methotrexate - Utilisation par voie orale, élimination rénale qui nécessite l’alcalinisation des urines pour éviter qu’il ne précipite. - Surveillance : néphrotoxicité →hydratation du patient et alcalinisation des urines. - Accumulation dans des compartiments formant des ascites sources de la toxicité - Peu de passage dans le SNC (pas de traitement de tumeurs cérébrales), administration intrathécale possible c'est-à-dire au niveau du LCR, utilisation dans le cas de lymphomes méningés. - L’entrée dans les cellules se fait par le transport actif des folates. 1.3 Effets secondaires Effets secondaires au niveau de la moelle risques hémorragiques et infectieux, et au niveau de la muqueuse intestinale qui limite l’utilisation de ces molécules. Pour baisser les effets toxiques on administre de l’acide folinique qui sauvegarde les cellules saines (est inclus dans les protocoles). 2. Analogue des pyrimidines 2.1 Structures Capacité d’inhiber la synthèse des nucléotides pyrimidiques car ce sont des analogues. Le chef de file est le Fluorouracile ou le 5-FU, qui est un analogue de l’uracile avec un groupement fluor. 2.2 Mécanismes d’actions Le 5-FU va être incorporé dans l’ADN car c’est un analogue stérique. On a alors un changement de comportement des bases avec altération de la réplication de l’ADN. La capécitabine XELODA® et tégafur UFT® sont des prodrogues de la 5-FU a pour avantage l’administration par voie orale avec le même mécanisme d’action. La capécitabine est un médicament qui suit plusieurs étapes de métabolisation : - hépatique avec production d’un composé non cytotoxique - métabolisation tumorale (aboutit au 5-FU) → a priori cible les cellules cancéreuses La cytarabine est un nucléotide désoxyribose ou ribose, où on remplace le ribose de la cytidine par un arabinose, ce qui change l’encombrement stérique et gène la réplication. On a une résistance au 5-FU car certaines cellules cancéreuses sont déficitaires en tetrahydrofolate, pour augmenter l’efficacité on peut administrer de l’acide folinique. Inhibiteurs de la méthylation de l’ADN : azacitidine et decitabine Cancéro : la cellule cancéreuse 10/20 Gemcitabine GEMZAR®: antimétabolite qui est métabolisé par les nucléotides kinase intracellulaires en nucléotide diphosphate et triphosphate, ce sont eux qui sont actif et inhibent la synthèse de l’ADN. 2.3 PC Le 5-FU est administré par voie parentérale par une perfusion sur plusieurs jours, application topique également possible pour les cancers cutanés. La capécitabine est administré par voie orale, avec un métabolisme hépatique et tissulaire. La cytarabine est administré par voie injectable et se diffuse bien dans le LCR, l’administration peut se faire par voie intrathécale et améliore sa disponibilité. La gemcitabine est administrée par voie injectable et la molécule est rapidement métabolisée en composé actif. 2.4 Effets secondaires 5-FU dépend de la dose, on a des nausées, comportement anorexique, des stomatites des diarrhées. Pour la perfusion au long court si on a des effets secondaires il faut arrêter l’administration rapidement car on peut développer des ulcérations pouvant entraîner la mort. La capécitabine est moins toxique au niveau digestif on a également une toxicité cutanée et anorexie. On a les mêmes effets secondaires pour la cytarabine. On a des signes de dyspnée avec la gemcitabine. 3. Les analogues des purines 3.1 Structure Mercaptopurine analogue des purines, de l’hypoxanthine. L’azathioprine IMUREL® est une prodrogue de l’hypoxanthine c’est un immunosuppresseur. 3.2 Mécanisme d’action Transformation en ribonucléotide, effet cytotoxique dû à une inhibition des enzymes responsables de la formation des purines. Les mécanismes de résistance passent par la baisse de l’activation des médicaments par la HGRP qui est une enzyme. Les médicaments sont aussi inactivés par la PAL. 3.3 PC La catabolisme passe par la xanthine oxydase. L’allopurinol est un inhibiteur des xanthines oxydases donc on ne l’associe jamais avec la mercaptopurine ! 3.4 Les effets secondaires Mercaptopurine : effet sur la moelle, toxicité hépatique avec développement de cholestase qui entraîne l’arrêt du traitement chez 1/3 des patients. Peu d’alopécie. Cancéro : la cellule cancéreuse 11/20 V. Inhibiteurs de topoisomérases : 2 antibiotiques cytotoxiques (intercalants/scindants) Le mécanisme d’action est différent selon les molécules. Ils ont une toxicité sur l’ADN et empêche sa réplication ! 1. Actinomycines L’actinomycine D (= dactinomycine) COSMEGEN® dérivée d’une culture de streptomyces, est utilisée comme cytostatique. Elle est composée d’une partie chromophore avec 3 cycles actinocine (chromophore). Mécanisme d’action C’est une molécule intercalante. Elle s’intercale dans la double hélice d’ADN par la partie cyclique. La stabilisation se fait par les chaines peptidiques, on obtient alors un complexe stable qui bloque la transcription. Il y a aussi cassure de l’ADN qui se réduit à la formation de radicaux libres. Egalement inhibiteur de PDE2. Pharmacocinétique L’administration se fait par voie intraveineuse. Peu de métabolites. Elle ne passe pas la barrière hémato-encéphalique donc elle ne peut pas être utilisée pour les tumeurs cérébrales. Principaux effets indésirables - Vomissements (60 à 90 %des cas) - Myélotoxicité - Ulcérations buccales et digestives - Importantes nécroses au point d’injection C’est une molécule qui n’est plus trop utilisée aujourd’hui. 2. Bléomycine C’est un antibiotique isolé d’une souche de streptomyces. C’est un complexe de glycopeptides (Bléomycine A2, B2) capable de lier le cuivre et le fer. Mécanisme d’action Il provoque une cassure de l’ADN (agent scindant) : la liaison à l’ADN se fait par la partie peptidique et en présence d’O2, il forme un complexe avec le fer , il y transfert d’électrons du fer à l’oxygène ce qui conduit à la formation de radicaux libres qui vont induire la cassure de l’ADN. C’est le seul anticancéreux qui possède cette activité scindante : il est souvent utilisé en polychimiothérapie. Il existe une résistance due à une hydrolase qui le dégrade, ce qui active un mécanisme de réparation de l’ADN dans les cellules cancéreuses. Pharmacocinétique L’administration se fait par voie intraveineuse. Il ne passe pas la barrière hémato-encéphalique et s’accumule dans certaines tumeurs. Principaux effets indésirables - très peu cytotoxique - toxicité pulmonaire : apparition d’une fibrose pulmonaire mortelle chez 1% des patients traités et le risque est dose- dépendant - toxicité cutanée : alopécie, hyperpigmentation, ulcération. Ces deux derniers sont très limitants. Cancéro : la cellule cancéreuse 12/20 3. Anthracyclines (Doxorubicine, daunorubicine, epirubicine, idarubicine, piparubicine, mitoxanthrone = anthraquinone) - AB cytotoxique (S. piocetus) Structure tétracyclique avec un chromophore Substituée avec un sucre rare (dolasamine) Groupements hydroquinones et quinones qui jouent le rôle de réducteur formation de radicaux libres Mécanisme d’action Mécanisme principal : molécule inhibitrice des topoisomérases II. C’est une enzyme qui déroule l’ADN (super-enroulement entre 2 chromosomes) (cf poly). Autres mécanismes : - intercalant (comme l’actinomycine D) - scindant ( formation de radicaux libres) - toxique moléculaire (on ne connaît pas le mécanisme) - inhibiteur PDE2 il y a une résistance de type pléiotrope (drogue multi- résistante) Pharmacocinétique L’administration se fait par voie intraveineuse et elle ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Effets indésirables cardiotoxicité +++ Il y a deux types de toxicité : - une toxicité aigue : altération de l’ECG et diminution de la fraction d’éjection mais c’est une toxicité réversible - une toxicité chronique qui pose plus de problème : c’est une toxicité cumulative et proportionnelle à la dose et il n’y a pas de réversibilité possible. Elle se manifeste par une insuffisance cardiaque insensible aux digitaliques et peut être grave (mortalité 50%). Elle concerne essentiellement la doxorubicine et la daunorubicine. - Pour prévenir la cardiotoxicité, on peut administrer un traitement adjuvant : Dexrazoxane CARDIOXANE C’est un analogue de l’EDTA (chélateur du fer. Autres - Toxicité locale au pt d’injection - Colore les urine en rouge. 4. Autres inhibiteurs de topoisomérase II Etoposide CELLTOP capsule ETOPHOS inj C’est une substance naturelle qui se lie aux microtubules. On a synthétisé l’Etoposide qui n’a pas cette propriété (ne se lie pas aux microtubules) mais qui induit une cassure des brins d’ADN et qui agit par l’intermédiaire de la topoisomérase II. Avantages : il est utilisable par voie orale et par voie intraveineuse. Effets secondaires Leucopénie, Troubles gastro-intestinaux ,Alopécie Cancéro : la cellule cancéreuse 13/20 Amsacrine AMSALYO inj Mécanisme d’action C’est un intercalant faible qui ne produit pas de radicaux libres. Il agit plutôt par inhibition de la topoisomérase II. Pharmacocinétique Il est administré par voie intraveineuse et ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Effets indésirables - alopécie - myélodépression - nécrose au point d’injection 5. Camptothécines Topotécan, irinotécan : ce sont des produits naturels dérivés de la camptothécine Mécanisme d’action Ce sont des inhibiteurs de la topoisomérase I : - se fixent aux deux brins d’ADN - induisent une coupure - maintiennent les deux brins à l’abri des nucléases - empêchent la reconstitution du brin d’ADN après le clivage stabilisation du complexe ADN-Enzyme. Effets indésirables Topotécan - toxicité hématologique ??? - diarrhées très importantes Irinotécan : c’est un dérivé semi-synthétique - toxicité hématologique et digestive - multi-résistances Effets indésirables - toxicité hématologique et digestive - multi-résistances VI. Agents tubulo-affines (les alcaloïdes de la pervenche et les taxones) 1. Alcaloïdes de la Pervenche de Madagascar. Mécanisme d’action Ils se lient à la tubuline et vont inhiber la prolifération des cellules en bloquant les cellules en anaphase et en télophase. A forte concentration, ils dépolymérisent la tubuline et ils la stabilisent ils bloquent la mitose. 2. Taxones Paclitaxel, docetaxel Cancéro : la cellule cancéreuse 14/20 Mécanisme d’action Il se lie à la tubuline, inhibe la dépolymérisation et augmente la polymérisation on augmente la stabilité et on bloque la cellule en métaphase. Mais ces microtubules agissent sur d’autres fonctions, responsables des effets indésirables. Toxicité - effet neurotoxique +++ → deux types de toxicité : neuropathie périphérique avec des troubles de la sensation et de la motricité, faiblesses musculaires et constipation + abolition du reflexe ostéo-tendineux Neurotoxicité centrale avec un syndrome dépressif et un abaissement du seuil épileptogène (risque de convulsion) La moins toxique est la vinorelbine (utilisable en per os = capsule molle) Pharmacocinétique En général, ces molécules sont administrées par voie intraveineuse. Les alcaloides de la pervenche ont la capacité à se concentrer dans les plaquettes, un peu dans les globules rouges et les globules blancs. (50% du médicament dans le compartiment sanguin) Effets indésirables - myélodépression - Effet neurologique (cf + haut) - effet caustique local (nécrose au point d’injection VII. Les thérapie ciblées Exemple : récepteur ErbB1 et 2 = cas du cancer du sein Dans une situation normale, il y a beaucoup de récepteurs ErbB1 et peu de récepteurs ErbB2. Mais dans certains cancers du sein, il y a une surexpression des récepteurs ErbB2, ce qui entraine une activation des voies de signalisation. (ErbB2 n’a pas de ligand) Il y a deux types de thérapies ciblées : - les inhibiteurs non peptidiques - les anticorps monoclonaux A) Anticorps monoclonaux 1. Inhibiteurs d’antigène du système immunitaire Il y a deux familles : - les inhibiteurs d’antigènes du système immunitaire les anti-facteurs de croissance ou les anti-récepteurs des facteurs de croissance 1.1 Anti CD20 : Rituximab MABTHERA Mécanisme d’action C’est un anticorps chimérique murin humanisé (partie souris et humaine) dirigé contre la partie CD20 il inhibe les cellules malignes qui expriment le CD20 surtout dans les lymphomes. Pharmacocinétique Il est administré par voie intraveineuse. Cancéro : la cellule cancéreuse 15/20 Effets indésirables - Syndrome de relargage des cytokines Ce syndrome apparaît quand les patients ont de nombreuses tumeurs : Dyspnée sévère Bronchospasme Hypoxie Fièvre Frissons Tremblements Angioœdème Insuffisance respiratoire aigue qui peut aller jusqu’à la mort du patient Ce syndrome survient à la première perfusion en général et touche 10% des patients traités. Pour l’éviter, on peut faire une corticothérapie préventive + antihistaminique antalgique. Ibritumomab + tiuxetan (chelateur de yttrium 90) ZEVALIN® → Ciblage de la radiothérapie sur la cellule qui porte le CD20 1.2 Anti CD52 : Alemtuzumab MABCAMPATH® C’est un anticorps humanisé dirigé contre la glycoprotéine CD52 située à la surface des lymphocytes surtout entraine la lyse des lymphocytes (mais pas spécifique des lymphocytes malins ou sains). On en retrouve également un peu à la surface des monocytes, des macrophages, mais pas à la surface des cellules souches hématopoiétiques. Indications : Leucémies lymphoïdes chroniques En cours d’évaluation pour la SEP Effets indésirables - risque de syndrome de relargage des cytokines (cf anti-CD20) - risque infectieux très important : il y a une diminution du taux de lymphocytes avec risque d’infections opportunistes. Il faut un an pour retrouver un taux normal de lymphocytes sains prophylaxie fongique virale et bactérienne associée. 2. Anti-facteurs de croissance ou anti-récepteur de facteur de croissance 2.1 Anti HER-1 : Cetuximab ERBITUX C’est un anticorps monoclonal chimérique homme-souris qui se lie au récepteur du facteur de croissance EGFR. Il empêche donc la liaison du ligand naturel EGF et TGF inhibition de la croissance cellulaire induction d’apoptose inhibition de la sécrétion des métalloprotéases et de leur activation qui participe à l’angiogénèse : on bloque donc la vascularisation. Effets indésirables - bronchospasme - urticaire - toxicité cutanée particulière avec rash acnéiforme (acné généralisé) qui touche 90% des patients traités (Remarque : si rash c’est que le traitement marche bien) Cancéro : la cellule cancéreuse 16/20 2.2 Anti HER-2 : trastuzumab HERCEPTIN C’est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur Her2-neu. Or, certains cancers du sein surexpriment ce récepteur (20 à 30% des cancers du sein). T1/2 = 28j administration toutes les trois semaines Indication : cancer du sein qui surexprime Effets indésirables (traitement relativement bien toléré) - risque d’hypersensibilté immédiate : cela arrive souvent mais rarement grave (choc rare). - Risque cardiaque des anthracyclines potentialisé par le traitement au tastuzumab. 2.3 Anti VEGF : Bevacizumab AVASTIN C’est un anti-angiogénique. C’est un anticorps monoclonal qui lie le VGEF. Il empêche donc sa liaison sur les récepteurs VGEFR1 et R2 en ciblant les cellules endothéliales inhibition croissante des vaisseaux (par phénomène d’angiogénèse) et inhibition de la formation des métastases. Effets indésirables (très spécifiques et gênants) - perforations gastro-intestinales chez 2% des patients traités qui peuvent être graves :avec des hémorragies importantes. - Absence de cicatrisation : pose des problèmes quand le patient doit subir une chirurgie car on ne sait pas exactement après combien de temps on peut opérer sans risque. - Hémorragies mineures fréquentes + Hémorragie importante spécifique du cancer du poumon : hémorragie de la tumeur - Hypertension artérielle (chez 40 % des patients traités) parfois sévère : le VGEF est un inducteur de la libération de NO, c’est un vasodilatateur. Donc si on l’inhibe il y a apparition d’hypertension qui répond bien en général au traitement antihypertenseur. - Leuco-encéphalopathie : c’est un syndrome réversible qui se manifeste par des céphalées, des troubles de la vision qui peuvent aller jusqu’à la cécité et un état mental altéré. - Réaction au cours de la perfusion avec risque d’hypersensibilité (possibilité d’un traitement préventif comme avant). Ce traitement a beaucoup d’effets secondaires mais possèdent beaucoup d’avantages : c’est un des seuls traitements dirigés contre l’angiogénèse. (il y a de plus en plus de demandes d’AMM qui sont déposées). B) Inhibiteurs non-peptidiques 1. Inhibiteurs de tyrosine-kinase Administration uniquement par voie orale (pas de réaction d’hypersensibilité) 1.1 Inhibiteurs spécifiques de Bcr-Abl (surexprimé dans 90 à 95 % des LMC) Mécanisme général Il inhibe l’activité kinase d’une protéine ou d’un récepteur cytoplasmique en se fixant dans le site de fixation de l’ATP il inhibe donc la voie de signalisation par déphosphorylation. Imatinib GLIVEC cp (chromosome philadelphie) Il inhibe spécifiquement la protéine Bcr-Abl (kinase), il inhibe donc la prolifération cellulaire sous la dépendance de cette kinase. Cancéro : la cellule cancéreuse 17/20 Avantages - faiblement toxique : nausées, diarrhées, myalgies, toxicité médullaire fréquente - utilisable par voie orale Inconvénients : problème de résistances - résistances primaires : rare (absence d’effet du traitement) - résistances secondaires (perte de réponse au bout d’un an en général) amplification de Bcr-Abl dans la tumeur apparition d’anomalies chromosomiques supplémentaires sous dosage intracellulaire de la molécule (transporteur ?) mutation du gène Bcr-Abl (principale cause de résistance : chez 12 % des patients) L’apparition de ces résistances a conduit au développement d’autres molécules : Nilotinid et Dasatinib = inhibiteurs multikinases 1.2 Inhibiteurs des récepteurs de la famille EGRF - EGFR = HER-1 : Erlotinib TARCEVA cp et Gefetinib IRESSA® cp HER-2 = Erb2 + HER-1 : Lapatinib TYVERB® cp Ce sont tous des inhibiteurs du site kinase du récepteur de l’EGBFR, ce qui entraine une altération de la prolifération de la tumeur. Il est utilisé uniquement chez les patients qui surexpriment ce récepteur. Effets indésirables - diarrhées - rash cutané avec parfois un véritable acné au niveau du visage et du corps - pas de toxicité au niveau de la moelle. 1.3 Inhibition multikinase Sorafenib NEVAXARcp + antiangiogénique Au départ, on a découvert l’inhibition des protéines rof, puis l’inhibition d’autres kinases : inhibition des récepteurs VGEFR2 et R3 (donc on agit sur la vascularisation), des PDGFRs, des Src, des c-kit. (Remarque : rof est une sérine-thréonine-kinase et les autres sont des tyrosine-kinases) Effets indésirables : traitement bien toléré avec néanmoins quelques soucis - toxicité dermatologique avec un syndrome main-pied : ne nécessite pas d’interruption du traitement. - Hypertension artérielle qui répond bien aux antihypertenseurs - problème d’hémorragies : on augmente le risque d’hémorragie - problèmes cardiaques avec risques d’ischémie cardiaque et d’infarctus du myocarde. Cancéro : la cellule cancéreuse 18/20 VIII. Divers 1. L-asparaginase KIDROLASE inj C’est une enzyme qui a été découverte par hasard : découverte de l’activité cytotoxique sur du sérum de cobaye. C’est un médicament intéressant en chimiothérapie car on cible quelque chose dont la cellule cancéreuse a besoin mais pas les autres cellules. En effet, la L-Asparagine est produite de manière insuffisante par les cellules cancéreuses qui vont donc en capter dans la circulation. Or, on détruit avec ce traitement l’asparagine circulante. On coupe l’approvisionnement et on affecte la survie de la cellule cancéreuse. Remarque : les autres cellules ne sont pas affectées car elles produisent de l’asparagine en quantité suffisante. Pharmacocinétique L’administration se fait par voie intraveineuse. On a un t 1/2 très variable d’un patient à l’autre (entre 12 et 24h) Avantages - pas d’alopécie - pas de myélotoxicité Effets indésirables - Dégradation des facteurs de la coagulation : risque de thrombose puis d’hémorragie. - Dégradation de l’insuline : risque d’hyperglycémie - Dégradation de l’albumine - Risque de réactions allergiques et de réactions d’hypersensibilité 2. Radioisotopes 3. Agents différenciateurs Trétinoïne VESANOID® capsule Bexarotène TARGRETIN® capsule (en complément de la trétinoïne) Trétinoïne : un acide trans-rétinoïque utilisé en dermatologie pour ses propriétés kératolytiques. Il est également utilisé dans les leucémies aigues pro-myelocytaires (assez rare). Effets indésirables : syndrome d’activation leucocytaire = fièvre, œdème, IRC, dyspnée, hypoTA, IR, Insuff hépatique → Prévention : chimio + corticoides 4. Trioxyde d’arsenic TRISENOX En complément de la trétinoïne 5. Inhibiteurs du protéasome Bortezomib VELCADE® inj Altération de la synthèse protéique → cellule cancéreuse meurt (car les cellules cancéreuses sont plus sensibles à cette molécule) Cancéro : la cellule cancéreuse 19/20 6. Thalidomide/ Lenalidomide REVLIMID® Propriétés anti-tumorales (inhibe TNFα ??) AMM obtenue l’an dernier 7. Tipifarnib ZARNESTRA® Leucémie de personnes agées ; Inhibiteur de la farnésyl transférase IX. Médicaments adjuvants - - Facteurs de croissance hématopoïetique Antioxydants/cytoprotecteurs CARDIOXANE® dexrazoxane ETHYLOL® amifostine → protecteur en cas de radiothérapie MESNA® uromitexan KEPIVANCE® palifermin Cytokines Antiémétique Antalgiques Psychotropes Corticoïdes Métabolisme Bains de bouche anti-fongiques Ndlr : Des lignes directrices ont été établies par USAN (U.S.Acronymic Names) pour nommer les anticorps monoclonaux : • le suffixe « mab » signifie « anticorps monoclonal »; • les protéines de fusion, qui associent deux fragments de protéines différentes, ont le suffixe « -cept » • la source est identifiée par des lettres placées avant la syllabe « mab » : - « i » pour chimérique : imab; - « o » pour souris : omab; - « zu » pour humanisé : zumab; « u » pour humain : umab (complètement humain). Ce cours à apprendre CELLTOP…… mais pour faire passer la toxicité, prends un TYVERB de gin et ALIMTA télé de temps en temps…. Je suis pas une CARBOPLATINE ni une CISPLATINE Dj CARDIOXANE, put on the red light, CARDIOXANE……. (oui relire des cours rend ouf ;-) Cancéro : la cellule cancéreuse 20/20
