mecanismes moleculaires de la dependance
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13/12/2016 MECANISMES MOLECULAIRES DE LA DEPENDANCE Dr. S. Bartolami [email protected] Faculté des Sciences de l’Université Montpellier Année Universitaire 2016-17 I- INTRODUCTION Une drogue est une molécule psychoactive ayant une action hédonique (qui procure du plaisir) et induisant un syndrome addictif complexe: la dépendance (ou addiction) la dépendance anomalies comportementales visant à la recherche et la consommation compulsives de drogue ; malgré les conséquences néfastes de cette consommation sur la santé. Les drogues dégradent les besoins psychophysiologiques fondamentaux : l’alimentation, la soif, la sexualité et les interactions sociales, comportement parental 1 13/12/2016 Ces besoins physiologiques sont régulés par la motivation pour l’obtention de plaisirs naturels et par l’aversion pour inhiber des comportements préjudiciables Les drogues détournent le circuit neuronal qui contrôle la motivation et l’aversion des divers aspects de la nutrition, de l’activité sexuelle ou de la vie socio-affective. circuit de la récompense ou du renforcement associe à un comportement : une sensation de plaisir motiver une sensation aversive empêcher le renouvèlement du comportement (selon la nature bénéfique ou néfaste du comportement) Réalisation d’un comportement bénéfique Actions néfastes motivation et aversion Abolition d’un comportement néfaste Abolition Renforcement Actions bénéfiques Plaisir Malaise, dégout 2 13/12/2016 II- Anatomie fonctionnelle de la motivation et de l’aversion Circuit du renforcement/de la récompense: •faisceau dopaminergique méso-cortico-limbique •origine : l’aire tegmentale ventrale (ATV) du mésencéphale •innerve le cortex frontal, le système limbique et le noyau accumbens (NAc) Humain 3 13/12/2016 Le NAc: « cœur » du circuit, neurones à GABA et dynorphine innervant le système moteur central et l’ATV Fonction du NAc : interface entre (1) le système “cortex préfrontal/système limbique (SL)” (cognition, affectivité, apprentissage et mémoire) (2) le système moteur central (thalamus, cortex frontal, striatum et formation réticulée) la conversion de la motivation en une action (ou aversion en répression d’une action). Motivation: influx dopaminergique reçu par le NAc Aversion: influx NAc : COMMUTATEUR FONCTIONNEL dans le CIRCUIT de la RECOMPENSE Motivation Comportement bénéfique autorisé NAc Aversion Comportement néfaste interdit 4 13/12/2016 Rôles des centres nerveux impliqués : •Cortex préfrontal : siège cognitif de l’aversion et de la motivation •Système limbique : siège des émotions (amygdale), de la mémorisation (hippocampe) •Cortex frontal : ordonne et planifie avec le striatum le comportement moteur •Le noyau accumbens : interface entre émotion/motivation et la réponse comportementale •L’ATV : régule l’activité du noyau accumbens Monde extérieur Psychisme Schématisation du circuit de la récompense Cognition Affection Décision Cortex préfrontal, SL Commutateur Cortex frontal, Striatum… Régulateur Programmation des actes Comportements bénéfiques 5 13/12/2016 Motivation (cortex préfrontal) Emotion (Amygdale) Motricité (cortex frontal, striatum ) Régulation NAc Comportement ATV Le NAc est un noyau inhibiteur, son NT principal est le GABA. Il empêche la réalisation des comportements L’inhibition du NAc autorise le comportement moteur qui reflète la motivation Cognition (cortex préfrontal) Emotion (Amygdale) Motricité (cortex frontal, striatum) Régul ation NAc Comportement ATV 6 13/12/2016 Représentation schématique de la régulation des comportements par le circuit du renforcement ATV Répression Activation NAc (Renforcement) Cortex frontal (Thalamus) Striatum, formation réticulée Motivation Aversion Cortex préfrontal Système limbique Comportements Motivation: DA dans le NAc = inhibition du NAc = activation/renforcement ATV du comportement Aversion: DA dans le NAc = activation du NAc = blocage du comportement ATV Contrôles de l’activité du Nac et de l’ATV Régulation externe glutamatergique Système cortico-limbique projette des axones glutamatergiques sur le NAc et l’ATV. assure le contrôle cortical des comportements hédoniques et aversifs évite les conduites abusives/déviantes Régulation interne opioïde l’innervation DA issue de l’ATV est régulée par des opioïdes (endorphine et dynorphine) qui agissent sur le soma neuronal dans l’ATV et la présynapse dans le NAc Endorphines des interneurones inhibiteurs (via récepteurs µ) indirectement les neurones dopaminergiques la motivation Dynorphine directement les neurones à DA (via les récepteurs κ) l’aversion 7 13/12/2016 Contrôle cortical Comportement Les Récepteurs dopaminergiques du circuit de la récompense •Récepteurs métabotropiques couplés aux protéines G •Modulent l’activité de l’adénylate cyclase (AC) et de la PKA •Plusieurs récepteurs regroupés en 2 familles : avec couplage excitateur de la transduction : « D1 like » avec couplage inhibiteur de la transduction : « D2 like » 8 13/12/2016 La dopamine et ses récepteurs."D1-like" (D1 et D5) et "D2-like" (D2, D3, D4) III Caractéristiques générales des comportements dépendants Les drogues détournent le fonctionnement du circuit de la récompense car elles agissent sur ce circuit avec plus de force et de persistance que les stimulants naturels Consommation répétitive DEPENDANCE Altérations profondes et durables des mécanismes de motivation et d’aversion 9 13/12/2016 1) La dépendance ou addiction S’installe avec la répétition des prises ou des comportements gratifiants (cyberdépendance, hyperactivité sexuelle, jeu pathologique, workaholisme, sports pratiqués avec excès) Mais la morbidité et la mortalité des addictions avec drogues (90 000 morts/an liés à alcool et tabac) >>> à celles des addictions sans drogues Consommation de la drogue devient un besoin impérieux > comportements physiologiques fondamentaux (nutrition, sexualité, vie sociale…) Pourtant,, le plaisir de la 1ère expérience n’est plus qu’un souvenir ….On se drogue alors que « pour ne pas être mal » NAc : COMMUTATEUR FONCTIONNEL dans le CIRCUIT de la RECOMPENSE Aversion Motivation MOTIVATION Comportement néfaste interdit autorisé Comportement bénéfique autorisé DEPENDANCE 10 13/12/2016 NAc : COMMUTATEUR FONCTIONNEL dans le CIRCUIT de la RECOMPENSE Aversion Motivation MOTIVATION Comportement néfaste interdit autorisé Comportement bénéfique autorisé DEPENDANCE Monde extérieur Psychisme Schématisation du circuit de la récompense Cognition Affection Décision Cortex préfrontal, SL Commutateur Cortex frontal, Striatum… Régulateur Programmation des actes Comportements bénéfiques 11 13/12/2016 Monde extérieur Psychisme Schématisation du circuit de la récompense Cognition Affection décision Commutateur Régulateur Programmation des actes Action des drogues Création de la dépendance Comportements Comportements toxicomaniaques Abus : recherche de bénéfice, pour se sentir plus performant (avec soi ou avec les autres). Arrêt de la consommation un « moins-être » (sensation de vivre moins intensément, moins facilement). Abus ≈ dopage Consommation occasionnelle Consommation chronique Même après une longue abstinence Souffrances physiques (« le manque ») Consommation obligatoire, prioritaire (le « craving ») Dépendance psychique Dépendance physique RECHUTES 12 13/12/2016 Composantes psychiques et physiques de la dépendance Dépendance physique : nécessité de consommer de la drogue sinon l’abstinence le syndrome de sevrage (manque) . Troubles somatiques (cardiovasculaires, digestifs, endocriniens, musculaires, cutanés…) et douleurs physiques = séquelles physiologiques induites par la toxicomanie et révélées par l’arrêt de la consommation Dépendance psychique : le « craving »: envie très puissante de se droguer, associée à une forte stimulation corticale par le système de renforcement/récompense, renforcement/récompense, des obsessions de consommation de drogue. Dysphorie (état émotionnel négatif : anxiété, déprime) Dépendance psychique est la cause de rechutes dans la toxicomanie, même chez des sujets sevrés depuis des années. CRITERES DIAGNOSTIQUES de l’ETAT DEPENDANT 1. Tolérance 2. Sevrage (manque). 3. Perte de contrôle de la consommation 4. Echec des tentatives d’arrêt. d’arrêt 5. Mobilisation de temps 6. Abandonner ou réduire des activités. activités 7. Malgré la connaissance des risques 13 13/12/2016 2) La tolérance ou accoutumance: la réponse de défense de l’organisme Les drogues directement ou indirectement la stimulation des récepteurs Tolérance : processus physiologique maintenir l’homéostasie cérébrale en conservant la neurotransmission normale malgré une activation anormale des récepteurs Deux types de tolérance : métabolique et fonctionnelle tolérance métabolique : les organes chargés du métabolisme et de l’homéostasie (foie, reins, poumons) leur efficacité pour dégrader/éliminer la drogue avant qu’elle n’endommage le cerveau tolérance fonctionnelle est réalisée par la régulation des récepteurs synaptiques (ou ) nombre de récepteurs fonctionnels (internalisation ou découplage du système de transduction) • Modification du rendement des systèmes de transduction efficacité de la drogue dose pour obtenir le même effet risque overdose Entrée/renforcement de consommation dépendante 14 13/12/2016 La tolérance produit des adaptations physiologiques pour résister aux drogues Mais lors de l’abstinence, adaptations deviennent «anormales » symptômes physiques du manque Drogue Physiologie normale Consommation chronique de drogue Tolérance Physiologie adaptée Drogue Physiologie Abstinenceinadaptée Désordres physiologiques douleurs physiques 3) Conditionnement environnemental (rappel contextuel) : Révélateur de la dépendance psychique Processus de conditionnement assimile l’environnement/le contexte de consommation à la drogue elleelle-même. même excessivement stable et durable nécessite apprentissage et mémorisation, implique le cortex cognitif (préfrontal) et le système limbique. Apprentissage inconscient de type Palvovien 15 13/12/2016 Drogue Activation du circuit de renforcement Contexte Pas d’activation Contexte conditionnement environnemental Drogue Contexte Activation du circuit de renforcement Sans drogue, le contexte seul active le circuit de renforcement , la motivation à se droguer et provoque le manque ATV Conditionnement toxicomaniaque Cortex frontal, Striatum Activation (Renforcement) Cortex préfrontal Amygdale le conditionnement accroît l’impact du cortex préfrontal et l’amygdale sur le NAc DA Comportements NAc 16 13/12/2016 4) Dépendance des dérégulations persistantes du fonctionnement cérébral un état dépendant dormant demeure dans l’encéphale longtemps après la fin de la période de toxicomanie. des changements en profondeur dans les réseaux neuronaux via une plasticité cérébrale basée sur : • modifications de l’expression génique, • modifications de l’excitabilité membranaire (plasticité synaptique) • modifications de l’architecture/morphologie des neurones. Cette plasticité cérébrale permet: (i) d’acquérir des comportements toxicomaniaques (ii) (ii) de les mettre sous silence au long cours (iii) de les réactiver sous l’effet de signaux environnementaux 5) Les facteurs de vulnérabilités Biologiques : sexe (♂ ≥ ♀), l’hérédité (famille alcoolique, idem cocaine et opiacés) Familiaux : parents impliqués dans leur rôle parents « défaillants » risques dissolution familiale idem fratrie antisocial idem risques Personnels : agressivité, self-control défaillant risques maturité, bon niveau d’éducation risques Recherche de satisfaction immédiate risques Environnement : abus de drogue par les pairs cultures sociétales risques 17 13/12/2016 IV- Les drogues et le circuits de renforcement Substances addictives sont de structures chimiques et de modes d’action très variés. Nicotine, éthanol, cannabis, opiacés (morphine, héroïne), stimulants (amphétamines, cocaïne)… Toutes altèrent le fonctionnement du circuit de la récompense en modifiant la neurotransmission DA entre l’ATV et ses cibles : NAc et cortex Augmentation libération de DA dans le NAc phénomène commun à : tabac, alcool, cannabis, amphétamines, opiacés et cocaïne. Microdialyse 18 13/12/2016 Toute drogue produit son effet en perturbant la transmission synaptique : • s’oppose à la conduction de l’influx nerveux • s’oppose à l’entrée de calcium dans la présynapse • altère le métabolisme présynaptique • altère la libération et la recapture des neurotransmetteur • agit sur les récepteurs des neurotransmetteurs • altèrent les systèmes de transduction (Adenylate cyclase) Transduction 19 13/12/2016 1) LA NICOTINE et le tabac La nicotine se fixe sur récepteur nicotinique à la place de l’acétylcholine (Ach) Entré de Na+ dépolarisation, normalement suivie d’une phase de désensibilisation mais sous l’effet de la nicotine en inactivation à long terme Effets psychostimulants La nicotine affecte toute l’innervation Ach, donc une très grande partie de l’encéphale dotée de récepteurs nicotiniques. INNERVATION CHOLINERGIQUE CEREBRALE 20 13/12/2016 -Acétaldéhyde, harmane et norharmane activent l’innervation catécholaminergique (NA et DA) en inhibant la monoamine oxydase (MAO) Blocage de la dégradation des CA Renforcement de la neurotransmission Activité de la MAO L’effet psychostimulant résulte essentiellement de l’activation des systèmes cholinergiques et catécholaminergiques 21 13/12/2016 Dépendance à la nicotine/tabagisme - Le circuit de renforcement possède des récepteurs nicotiniques. - L’action de la nicotine sur le circuit de renforcement provoque le plaisir et la dépendance. - Sur les neurones de l’ATV, 1. la nicotine stimule les somas des neurones dopaminergiques, 2. agit sur la présynapse en stimulant la libération de la DA 3. le tabac inhibition de la MAO et renforcement la neurotransmission DA ACTION DE LA NICOTINE SUR LE CIRCUIT DE RENFORCEMENT 22 13/12/2016 23 13/12/2016 2) L’ALCOOL (éthanol) Ses effets < 0,5g/l euphorie, levée d’inhibition sociale > 0,5g/l perturbations motrices (ataxie), inattention, > 1,5g/l amnésie 3 g/l détresse respiratoire réflexes Agit sur 3 neurotransmissions : GABA, glutamate (Glu) , sérotonine (5HT) et sur des canaux Ca2+ L’alcool et le GABA - L’alcool potentialise l’inhibition gabaergique -3 g/l hyperpolarisation extrême paralysie neuronale particulièrement grave sur les centres respiratoires bulbaire asphyxie, risque vital majeur Face extracellulaire du récepteur GABA-A 24 13/12/2016 L’alcool et la neurotransmission glutamatergique - L’alcool inhibe le principal système excitateur de l’encéphale : celui du Glu bloque le récepteur NMDA Rappel: récepteur NMDA ionotropique à perméabilité Ca2+. L’entré de cet ion modifie à long terme le fonctionnement neuronal (ex: plasticité synaptique nécessaire à la mémoire) L’entrée de Ca2+ dans le neurone est sous haute surveillance car un excès de Ca2+ est neurotoxique Conséquences du blocage des récepteurs NMDA par l’alcool : Dans le Locus Coeruleus (LC) euphorie Dans le NAc dépendance (stimulation libération d’endorphine : effet « motivant ») Dans l’hippocampe et le cortex cognitifs amnésie et déficits 25 13/12/2016 L’alcool et les canaux calciques -l’alcool bloque les canaux calciques Dépression globale de la neurotransmission car tous les neurones possèdes des canaux Ca2+ nécessaire à la libération des NT L’alcool et la sérotonine (5HT) -l’alcool est un agoniste des récepteurs 5HT3 Dépolarisation par entrée de Na+ Au niveau corticolimbique euphorie et effets délétères sur les fonctions cognitives et mnésiques. Au niveau du noyau du Xe nerf crânien (nerf vague) nausée et vomissements 26 13/12/2016 La dépendance alcoolique Dans l’ATV, il y a normalement un 2X contrôle de l’activité 1) Les interneurones gabaergiques régulent les neurones DA. 2) Les interneurones gabaergiques sont contrôlés par les interneurones inhibiteurs à endorphine NAc Interneurone à GABA Interneurone à endorphine L’alcool stimule la libération des endorphines dans l’ATV (mécanismes moléculaires mal connus) Réduction de la libération de GABA dans l’ATV Levée de l’inhibition GABA Activation des neurones DA Libération DA sur le NAc DEPENDANCE 27 13/12/2016 Le syndrome de Korsakoff Éthylisme chronique, amnésie grave permanente due à une lésion cérébrale étendue. Amnésie antérograde (oubli au fur et à mesure) + désorientation spatio-temporelle + illusion mnésique (fausse reconnaissance, fabulation) Le sevrage alcoolique hyperactivité Le manque est issu de la tolérance qui a induit : cérébrale, en absence d’alcool récepteurs GABA-A nombre récepteurs NMDA nombre canaux Ca2 hyperactivité Orthosympathique Convulsion, crise épileptique, hallucination, désorientation Hypertension, tachycardie, tremblements, sudation Disparition du blocage alcoolique des R NMDA et canaux Ca2+ Entrée calcique d’autant plus massive que la tolérance a provoqué nbr récepteurs NMDA nbr canaux Ca2+ Mort neuronale aggravant les dégâts de l’alcoolisme Cas extrêmes, la détérioration neuronale atteint des "sommets", le syndrome de manque devient paroxysmique DELIRIUM TREMENS Symptômes cognitifs : Confusion extrême, délire, agitation, hallucinations effrayantes (Le patient n’a pas conscience d’être halluciné) Symptômes somatiques : fièvre, tremblements, hypertension, sudation importante déshydratation urgence clinique (20% c/o délirants) 28 13/12/2016 3) Le cannabis (∆9THC) Le cannabis active les récepteurs CB1 des endocannabinoïdes Les récepteurs CB1 : inhibent l’adénylate cyclase (comme les D2) phosphorylation des protéines 1 Inhibition des canaux Ca2+ voltage_dépendants Inhibition de la libération des NT 2 ouverture canaux K+ Hyperpolarisation inhibant la conduction de l’influx Les impacts neurologiques du THC ∆9 tétrahydrocannabinol Euphorie, sédation, Analgésie (ME et ganglions rachidiens), audition, appétit (hypothalamus) Asthénie, motricité (striatum, substance noire, cortex), concentration, performance cognitive et mémoire (cortex, hippocampe). 29 13/12/2016 THC dans le NAc : inhibition neuronale; THC dans l’ATV : présynapses des neurones gabaergiques Fixation sur CB1 des neurones GABAergique de l ’ATV: désinhibition des neurones DA 30 13/12/2016 Effets en usage aigu : sur les neurones DAergiques de l’ATV + effet direct sur neurones Gabaergiques du NAc Hédonisme et dépendance • sur le cortex la mémoire à court terme • dans l’hippocampe • dans le striatum l’apprentissage et de la mémoire motricité Toxicité en usage chronique: taille des cavités cérébrales tissus cérébral atrophie du • Neurotoxicité hippocampique mnésiques définitives déficiences D’autant plus grave que toxicomanie précoce (< 16 ans) 31 13/12/2016 À long terme : sensibilité et nbr des CB1 Tolérance Dérégulation générale de toute la neurotransmission normalement modulée par les endocannabinoïdes flux sanguin cérébral par désensibilisation des CB1 vasculaires (vasodilateur) métabolisme troubles cognitifs persistants Syndrome de manque peu invalidant (anxiété, déprime, insomnie, perte d’appétit) Les psychoses cannabiques: Le THC est un inducteur de psychose c/o une personne prédisposée Trouble psychotique chronique 4) LES PSYCHOSTIMULANTS Cocaïne, amphétamines et dérivés (crack éphédrine, MDMA,…) Effets : euphorie, vigilance, fatigue,abolition du sommeil. force, perception de Effets orthosympathiques : rythmes cardiaque et respiratoire, bronchodilatation, hyperthermie, mydriase. Suivi d’un contre-coup : dysphorie, épuisement 32 13/12/2016 Mécanisme d’action moléculaire Les modes d’action de la cocaïne et des amphétamines diffèrent mais ces 2 drogues ont en commun des effets psychostimulants dus à [Catécholamine] dans la fente synaptique La cocaïne inhibe la recapture présynaptique des CA (NA et DA) Les amphétamines : structure chimique proche de la DA; pénètre dans la présynapse par le système de recapture de la DA, puis dans les vésicules via un autre transporteur vidange des vésicules. La DA libérée stagne dans la fente : la drogue empêche la recapture de la DA par compétition avec elle au niveau du système de recapture 33 13/12/2016 Locus Coeruleus NA dans le cortex préfrontal ( influx Glu) NAc Comportement ATV DA moteur Amphétamines Double action Au niveau du NAc, [DA] dépendance Au niveau du LC, [NA] euphorie, vigilance accrue Au niveau des motoneurones, [NA] force et fatigue Dépendance psychique essentiellement, très forte et très stable. Amphétamine NA Contrôle cortical Comportement Amphétamine + Locus Coeruleus 34 13/12/2016 5) LES OPIACES Morphine, héroïne, méthadone… Effets : hédonique, sédatif, analgésie, démangeaisons, troubles des fonctions reproductrice, gastro-intestinale, respiratoire Mécanisme d’action moléculaire récepteurs µ, δ, κ des opioïdes et détournent ce système impliqué dans l’analgésie (ME), le stress et le contrôle des émotions (SL-cortex), motivation et aversion (ATVNAc) Récepteurs métabotropiques une inhibition de l’AC hyperpolarisation Normalement. •Les endorphines l’inhibition gabaergique dans l’ATV libération de DA dans le NAc motivation •Les dynorphines inhibent la terminaison des neurones de l’ATV libération de DA dans le NAc aversion 35 13/12/2016 la dépendance est provoquée par les opiacés qui miment l’action des endorphines dans l’ATV = favorisent l’activité des neurones à DA en la libération de GABA dans l’ATV Morphine, héroïne + action dans le NAc perturbation de son activité Système moteur central Résumé des actions des drogues sur le circuit de la récompense Morphine, héroïne THC inhibition Harmane Norharmane Acétaldéhyde THC Inhibe libération GABA 36 13/12/2016 Conséquences globales •élévation de l’activité électrique dans l’ATV la libération de DA •activation des neurones à opiacés endogènes dans l’ATV et le NAc •action directe sur les neurones du NAc activité des neurones du NAc par activation de récepteurs couplés à Gi : D2, CB1, opioïdes (cf dia suivante) (tous ces effets) frein GABAergique sur le système moteur central stimulation de celui-ci comportement toxicomaniaque. En biaisant le fonctionnement du circuit de récompense, les drogues dénaturent les composantes cognitives et affectives de la motivation et de l'aversion. Dans le NAc, Gi est activée par les récepteurs D2 et par les récepteurs des opioïdes et des endocannabinoïdes Opiacés Cannabis DA CB1 µ,δ,κ Nicotine Alcool Amphétamines Cocaïne D2 Gi NAc Inhibition (hyperpolarisation) Levée du frein GABAergique Système moteur central (cortex, striatum) permet à la motivation pour la consommation de drogue de s’exprimer par un comportement toxicomaniaque (dépendant) 37 13/12/2016 V-Modification de l’expression génique dans la toxicomanie 100aines de protéines cérébrales subissent anomalies. facteurs de transcription intéressants par leur fonction de contrôle la transcription. Aussi, une altération de leur fonctionnement impacts moléculaires et cellulaires qui interviendraient dans la longévité du syndrome dépendant. CREB et ∆FosB. 1- Activation de CREB et sa fonction transcriptionnelle sur des gènes cibles. - activation via récepteurs métabotropiques couplés aux protéines G (neurotransmetteurs) ou récepteurs tyrosine-kinases (facteurs de croissance et neurotrophines). PKA (Protein kinase A) PI3K (phophatidylinositol-3-kinase) CAMK (calcium calmoduline dependante kinase) MAPK/ERK (mitogen activated protein kinase ou extracellular signal regulated kinase) phosphorylation CREB-P forme un homodimère = forme active de CREB Le dimère CREB-P la séquence CRE du promoteur (cyclicAMP response element) activation de la transcription 38 13/12/2016 CREB est le point de convergence d’une multitude de signaux extracellulaires et de cascades intracellulaires Gènes cibles de CREB pouvant jouer des rôles majeurs dans la dépendance. • des opiacés endogènes et des neurohormones adaptatives au stress • des récepteurs pour NT • des enzymes de synthèse de DA et NA (tyrosine hydroxylase et dopamine β hydroxylase) • des enzymes des systèmes de transduction • des FC et des neurotrophines • des facteurs de transcriptions dont CREB Autant de cibles sur lesquelles les drogues peuvent agir pour transformer la signalisation inter et intra-neuronale et la plasticité cérébrale. 39 13/12/2016 2- Implication de CREB dans la dépendance l’activation de CREB par AMPc/PKA est perturbée dans la toxicomanie Opiacés des récepteurs couplés à Gi (RCPGi) AC et synthèse d’AMPc PKA phosphorylation de CREB = désactivation de CREB. Avec la chronicité de l’intoxication Tolérance = compensation cellulaire : sur-expression de l’AC (a une activité basale intrinsèque) et de CREB. ARRET ICI Les effets de ces sur-expressions adaptatives sont particulièrement documentés dans le locus coeruleus et le NAc 40 13/12/2016 •Locus coeruléus: synthèse de CREB et AC des symptômes physiques du sevrage Cortex et système limbique • chez souris KO CREB: opiacés faible composante physique du sevrage Locus coeruleus (NA) attention et de vigilance • AC/CREB synthèse de la tyrosine hydroxylase et production NA : les opiacés renforcent, par ce mécanisme, la neurotransmission NA dérégulation cortico-limbique. moelle orthosympathique fonctionnement organique Locus coeruleus AC/CREB NA Cortex et système limbique stimulations anormales Opiacés moelle orthosympathique Symptômes physiques du manque •dans le NAc: AC/CREB résulte des effets (i) des drogues qui activent directement des RCPGi (µ, δ, κ et CB1) (ii) des drogues qui la libération de DA des récepteurs D2. Opiacés Cannabis DA CB1 µ,δ,κ Nicotine Alcool Amphétamines Cocaïne D2 Gi NAc Inhibition AC Levée du frein GABAergique 41 13/12/2016 forskoline et surexpression de CREB dans NAc effet addictif des opiacés et cocaïne ( auto-adminstration). • KO CREB potentialise l’activation du circuit de récompense par les drogues (i)-Surexpression de AC et CREB • KO AC/CREB • gain de fonction des effets anti-dépresseurs des effets dépresseurs (ii)-Surexpression de AC et CREB manque De plus dans le NAc effet anti-addictif CREB CREB dysphorie lors du synthèse de dynorphine. l’effet anti-renforçant aversif Contrôle cortical Comportement 42 13/12/2016 De plus dans le NAc CREB CREB synthèse de dynorphine. l’effet anti-renforçant libération de dynorphine sur les neurones ATV. la dynorphine se fixe sur des récepteurs κ des neurones de l’ATV libération DA dans le NAc Dynorphine Rétrocontrôle négatif du NAc sur l’ATV freine la libération de DA aversion l’effet addictif et dysphorie La dynorphine est un des principaux vecteurs de la sur-expression de l’AC et de CREB Striatum, Thalamus, Cortex moteur, Mésencéphale RO: récepteur opiacé RD: récepteur dopaminergique D2 K: récepteur à dynorphine D‘après Chao J., Nestler EJ. Ann. Rev. Med. 2004, 55, 113-32 43 13/12/2016 3- Fonctionnement du facteur transcriptionnel ∆FosB ∆FosB appartient à une famille de protéines (cFos, ∆FosB, Fra1 et 2) dont l’expression est induite rapidement par NT, FC, hormones. Codées par des « gènes précoces » (immediate early genes) impliqués dans prolifération, migration, survie, différenciation, apoptose… Fos n’est pas présent dans la cellule au repos. La voie des MAPK liées aux récepteurs tyrosinetyrosine-kinases synthèse de Fos Mécanisme de régulation transcriptionnel Fos + Jun = le complexe AP1 (activator protein 1), se fixe sur le promoteur, mobilise d’autres protéines qui permettent, ou non, le recrutement de polymérases ≠ de CREB qui stimule la transcription, Fos exerce une régulation différentielle sur le génome : induction de la synthèse d’un ARNm donné et inhibition de la production d’un autre ARNm dans une même cellule 44 13/12/2016 4- Implication de ∆FosB dans la dépendance. Cocaïne, amphétamines, opiacés, nicotine et alcool synthèse transitoire des protéines Fos dans le NAc à l’exception de ∆FosB qui reste présent en faible quantité. ∆FosB a ½ vie = quelques semaines. La consommation répétée de drogues induit une accumulation de ∆FosB Régule à long terme l’expression de gènes impliqués dans la dépendance Nestler, Nat Rev Neurosci. 2001 2, 119-28 Dans le circuit de la récompense, seuls les neurones du NAc sur-expriment de ∆FosB Souris transgéniques sur-exprimant ∆FosB dans le NAc vulnérabilité à la cocaïne et la morphine ∆FosB régule la transcription de gènes favorisant l’impact de drogues sur le circuit de renforcement recherche de gènes cibles du complexe AP-1 sous-unité GluR2 du récepteur AMPA Dynorphine enzyme Cdk5 (cyclin-dependant kinase 5) 45 13/12/2016 GluR2 : pas de la perméabilité calcique du récepteur AMPA dépolarisant restreint pouvoir Dans le NAc, sur-expression de GluR2 la sensibilité des neurones visà-vis des excitations glutamatergiques issues du cortex et du SL Réduction de l’excitabilité neuronale s’ajoute à l’effet inhibiteur des drogues agissant via récepteurs couplé à Gi effet addictif rehaussé La sur-expression de GluR2 même phénotype comportemental que sur-expression de ∆FosB : augmentation de l’effet addictif La dynorphine assure un rétrocontrôle négatif sur les neurones de l’ATV. ∆FosB son expression freinage du circuit de renforcement l’impact des drogues sur le circuit de renforcement Dans le cas de la dynorphine, ∆FosB et CREB sont des régulateurs antagonistes 46 13/12/2016 Cdk5 est sur-exprimée dans le NAc, inhibe la PKA de manière indirecte l’action excitatrice des récepteurs D1 phosphorylation des canaux ioniques courants Na+ et courants K+ hyperpolarisation Cdk5 L’inhibition du système de transduction des D1 l’impact des drogues sur le circuit de la récompense en restreignant la neurotransmission DA aux seuls récepteurs inhibiteurs D2 Restriction de la neurotransmission dopaminergique aux seuls récepteurs D2 suite de l’inhibition de la PKA Mécanisme ? 47 13/12/2016 Résumé des conséquences de l’accumulation de ∆FosB dans le NAc VI-Modifications Structurales dans le circuit de renforcement Dans la dépendance, les acquisitions comportementales et psychologiques sont persistantes et peuvent être rapprochées de l’apprentissage et la mémoire. Réorganisations des connections synaptiques (plasticité cérébrale) Possibilité que les intoxications chroniques remodèlent les contacts synaptiques Cannabis, morphine, cocaïne et alcool altérations structurales 48 13/12/2016 1) Atrophie neuronale dans l’ATV. la morphine la taille du soma neuronal et du calibre des fibres et terminaisons dopaminergiques de l’ATV •Antagonistes des récepteurs des opiacés (naloxone, naltrexone) •BDNF (endogène dans l’ATV) Contrôle Contrôle Morphine Morphine BDNF Morphine + BDNF Sklair-Tavron et al ., 1996, Proc Natl. Acad. USA. 93, 11202-11207 Drogues accumulation tyrosine hydroxylase (TH) dans le soma BDNF Drogues % neurofilaments dans neurones de l’ATV atrophie du soma et du calibre des fibres Transport axonal TH n’arrive plus à la terminaison Affaiblissement de la transmission DA Entre ATV et NAc Entre ATV et cortico-SL Tolérance Dysphorie profonde Bolanos & Nestler, Neuromolecular Med. 2004;5:69-83 49 13/12/2016 Effets « anti-drogues » du BDNF suggèrent que les drogues perturbent la fonction normale du BDNF dans l’ATV: •BDNF TrkB voie des MAPK impliquée des processus de plasticité synaptique •La voie des MAPK est affectée par la morphine, la cocaïne et l’alcool dans le cerveau DROGUES Altération du soutien trophique du BDNF aux neurones dopaminergiques (BDNF supporte la survie des neurones dopaminergiques in vitro) 2) Plasticité structurale dans le NAc et le cortex préfrontal . les neurones du NAc et du cortex ont une arborisation dendritique très importante qui reçoit les influx Glu (cortico-limbique) et DA (ATV). Les postsynapes : les épines dendritiques. Les épines sont le théâtre de plasticité synaptique lors d’apprentissages, de processus mnésiques, de récupération fonctionnelle et dans la dépendance. La densité des épines dendritiques est modifiées par les drogues 50 13/12/2016 •Cannabis, morphine, THC, amphétamines, cocaïne et nicotine modifient la densité d’épines dendritiques dans le NAc et le cortex préfrontal. S: contrôle, A: amphétamines, C: cocaïne Robinson & Kolb, 1999, Eur. J. Neurosci. 11, 1598-1604 chez le rat, ces altérations persistent jusqu’à 3 mois ½ après la dernière prise, soit 12.5 % de l’existence de l’animal. Cont THC Extrapolé à l’homme : 10 ans après le sevrage. Rem.: le conditionnement environnemental est fonctionnel pendant de nombreuses années (rechute alcoolisme après 40 ans d’abstinence). 51 13/12/2016 Cocaïne, amphétamines motivant aversif Idem THC Russo et al., 2009 3) Conséquences fonctionnelles. Les neurones du NAc intègrent sur leurs dendrites les influx excitateurs Glu du cortico-SL et les signaux DA de l’ATV. 52 13/12/2016 Par cette synapse tripartite, l’innervation DA peut moduler les stimulations Glu Les récepteurs D1 l’excitation Glu Les récepteurs D2 l’excitation Glu Modification de la densité des épines doit impacter les processus d’intégration du NAc •les drogues détournent les processus de la plasticité en altérant la densité des épines dendritiques dans le cortex préfrontal les drogues induisent une plasticité qui interfère avec celle de l’apprentissage et des stimulations cognitives ou environnementales. Chez les toxicomanes les fonctions exécutives sont atteintes: Apprentissages, mémorisation, pouvoir de concentration, contrôle des comportements et des émotions, aptitudes à prendre des décisions et capacité de jugement sont réduites : indicatifs de dysfonctionnements cognitifs cortico-limbiques 53 13/12/2016 4) Mécanismes moléculaires de la plasticité structurale induite par les drogues 3 principales pistes actuelles: Cdk5, neurotrophines, influx glutamatergiques a) Cdk5 •La kinase Cdk5 est impliquées dans les remaniements de l’architecture neuronale •une cible du facteur de transcription ∆fosB : •Cdk5 dont la synthèse épines par les drogues, participe la densité des Contrôle Norrholm et al., Neuroscience, 2003, 116, 19-22 Dans le NAc, l’inhibition de la Cdk5 par la roscovitine bloque la production d’épines dendritiques induite par la cocaïne 54 13/12/2016 • Mécanismes (probable) de l’action morphogène de Cdk5 1) Phosphorylation de protéine du cytosquelette dans le cortex, la Cdk5 participe à l’organisation des dendrites en jouant sur le dynamisme des microtubules (via la phosphorylation de la protéine Tau ) et des filaments d’actine. 2) Phosphorylation de MEF2 = Inhibition de MEF2 densité épine implique la phosphorylation de MEF2, facteur de transcription « éliminateur » d’épine dendritique Cocaïne phosphorylation de MEF2 Pulipparacharuvil et al., 2009, Neuron, 59, 621-33 Inhibition MEF2 densité épines du NAc 55 13/12/2016 CDK5, MEF2, ∆FosB , GluR2 action conjointe 2B Surexpression GluR2 ∆FosB ∆FosB b) Neurotrophines (BDNF et GDNF) •BDNF prévient les méfaits structuraux de la morphine dans l’ATV (atrophie neuronale) • Les neurotrophines jouent un rôle majeur dans la plasticité synaptique naturelle • BDNF, NT3, GDNF et leurs récepteurs spécifiques sont présents dans le circuit de renforcement 56 13/12/2016 Les neurotrophines et leurs récepteurs dans le circuit de renforcement Les drogues affectent-elles les fonctions normales des neurotrophines ? • Pas d’altération du BDNF et de Trk B •Modifications des cascades de signalisation en aval de Trk B: - La voie de la PI3K est découplée de Trk B - Activation anormale de la MAPK, un effet contré par BDNF exogène dans l’ATV - Activation anormale de la PLC [Ca2+]i favorise la plasticité synaptique. (La sur-expression de la PLC dans l’ATV les effets de la morphine) Les drogues déprogramment les effets neurotrophiques du BDNF aux profits d’effets addictifs pérennisés par la plasticité synaptique. 57 13/12/2016 Plasticité normale Plasticité anormale Détournement des voies de signalisation intracellulaire du BDNF par les drogues. D’après Bolanos et Nestler, Neuromolecular Medicine, 2004, 5, 69-83. GDNF : neurotrophine majeure dans l’ATV - produit par le NAc - le plus puissant facteur de survie et de différenciation des neurones dopaminergiques -Homodimère se lie sur GFR qui se dimérise avec son co-récepteur RET (tyrosine kinase mais pas d’affinité pour GDNF). -En aval de RET: une multitude de kinases sont mises en action Nature Reviews Neuroscience 3, 383-394 (May 2002) NRTN, neurturin 58 13/12/2016 Drogues RET dans l’ATV effet du GDNF sensibilité aux drogues Souris KO pour gdnf présentent une sensibilité accrue pour les drogues GDNF dans l’ATV l’accumulation de TH dans le soma des neurones induite par la morphine GDNF dans le NAc l’induction de ∆fos B. le GDNF s’oppose aux effets des drogues sur le circuit du renforcement c) La neurotransmission glutamatergique Moteur de la plasticité synaptique: NMDA-R s’ouvrent lors d’une forte dépolarisation réalisée par AMPA-R entrée massive de Ca2+ via NMDA-R systèmes de transduction expression génique ou l’activité de protéines préexistantes. 59 13/12/2016 SKIP ??? Conséquence majeure de l’influx Ca2+ via les NMDA-R : variations de l’efficacité de la transmission Glu Forte stimulation AMPA-R Dépolarisation importante Mg2+ Ouverture NMDA-R Influx calcique Activation de mécanismes Ca2+ dépendants ∆ Qté AMPA-R (post synapse) ∆ excitabilité (efficacité) l’efficacité = la potentialisation à long terme (LTP) l’efficacité = la dépression à long terme (LTD). Pour LTP: Pour LTD: AMPA-R intégrés à la membrane : dépolarisation plus facile et plus de NMDA-R ouverts AMPA-R rend la post-synapse peu excitable, les NMDA-R restent fermés La phosphorylation de GluR2 contrôle l’intégration de AMPA-R dans la membrane LTP AMPA (GluR2) cytoplasme PKA et CAMK-II AMPA (GluR2)-P membranaire phosphatases LTD 60 13/12/2016 Pour produire des changements addictifs et durables, les drogues altèrent les influx Glu dans le NAc une plasticité addictive (LTP). Nicotine NAc cibles : synapses tripartites ? •Seule la nicotine stimule la libération de Glu Action indirecte via DA ? Drogues de l’ATV et cortex Drogues innervation glutamatergique de l’ATV activité libération DA plasticité structurale dans NAc Dépendance et de sa pérennisation Données expérimentales Le circuit de renforcement dans son ensemble est le siège de plasticité glutamatergique Enrichissement postsynaptique en AMPA-R des neurones de l’ATV intoxiqués LTP dépendance Antagonistes NMDA LTP dans l’ATV et effets addictifs Les drogues modulent la LTP et la LTD dans le circuit par l’activation des récepteurs DA Dans l’ATV, les amphétamines la LTD l’excitabilité des neurones et la LTP. favorise 61 13/12/2016 Hypothèse mécanistique (1) Les drogues induisent l’activation de l’ATV influx DA vers le NAc et le cortex/système limbique addiction et (2) LTP dans toutes ces structures (cortex et SL) 2 LTP 2 LTP 1 Drogues Les impactes Glu sont modifiés dans l’ATV LTP dans l’ATV pérennisation de influx DA (3) la plasticité structurale dans le reste du circuit pérennisation de la dépendance 3 2 1 1: libération DA 2: LTP 3 : plasticité structure 2 1 3 2 62 13/12/2016 Rôle de la LTP dans la plasticité structurale En noir: induction de la dépendance En rouge: stabilisation à long terme de la dépendance Conséquences électrophysiologiques de la LTP : les neurones du NAc répondent seulement en à des excitations synchronisées avec leur potentiel de repos oscillant : seul l’état « haut » permettant la dépolarisation et le déclenchement des potentiels d’action (PA) Importance de la LTP l’excitabilité des neurones du NAc afin qu’ils répondent même en absence de stimulations synchrones Nicola et al. Annu Rev. Neurosci, 2000, 23, 185-215 63 13/12/2016 La DA favorise la synchronisation de certains influx avec les phases de potentiel de repos « haut ». le NAc envoie au système moteur central des signaux aversifs appropriés (ou motivants si pas de signal). Dans la toxicomanie, le filtre DA est altéré les influx Glu « passent » anormalement Etablissement d’une plasticité anormale favorisant le détournement du système de renforcement vers la dépendance. les influx Glu modulation de la LTP dans le NAc influx cortico-limbiques perturbé. filtrage des La neurotransmission Glu est indispensable à l’établissement du comportement toxicomaniaque (rappel: antagonistes AMPA et NMDA s’opposent à l’effet addictif des drogues) Influx glu (cortex et SL) DROGUES Filtre DA (ATV) LTP NAc PERTURBATION Synchronisation stimulation/ pot repos haut PA Libération GABA Système moteur central Régulation des comportements ADDICTION 64 13/12/2016 CONCLUSION La dépendance = modifications structurales et moléculaires dans le circuit de renforcement fonctionnements synaptiques anormaux. Le SNC s’oppose aux effets des drogues en sur-exprimant CREB et par l’action anti-addictive du GDNF. Les drogues sur-expression de ∆FosB modifications de la synthèse protéique l’excitabilité des neurones du NAc provoquent l’atrophie des neurones de l’ATV remodèlent les dendrites dans le NAc et le cortex préfrontal en détournant la signalisation du BDNF et en abolissant la filtration DA de la LTP naturelle. Créations de synapses anormales vouées à maintenir à long terme l’état de dépendance par des effets structuraux et cognitifs 65
