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Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique INTRODUCTION 1 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique L’hypothyroïdie congénitale est la plus fréquente des endocrinopathies de l’enfant, avec une prévalence de 1 sur 3500 nouveau-nés [1], c’est aussi la principale cause de retard mental évitable [2]. Elle correspond à l’ensemble des manifestations cliniques et biologiques liées à l’absence ou à la diminution de la sécrétion des hormones thyroïdiennes. Elle peut être d’origine thyroïdienne constitutionnelle ou acquise, anatomique ou fonctionnelle, ou d’origine centrale par défaillance de la commande hypothalamo-hypophysaire. En période néonatale, ses manifestations cliniques s’avèrent souvent peu caractéristiques et donc peu évocatrices, rendant le diagnostic précoce difficile. Il en résulte un retard diagnostique et par conséquent thérapeutique aboutissant à une débilité mentale grave. Ceci justifie l’intérêt majeur d’un dépistage systématique de l’hypothyroïdie congénitale chez tous les nouveau-nés afin d’instaurer un traitement précoce dans les deux premières semaines de vie à dose adaptée pour permettre à l’enfant de développer tout son potentiel intellectuel [2]. 2 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE DE LA FONCTION THYROÏDIENNE CHEZ LE FŒTUS ET LE NOUVEAU-NE. 3 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Dans ce chapitre, nous rappelons le développement du système thyroïdien fœtal, la maturation du système hypothalamo-hypophysaire et thyroïdien fœtal, l’effet des hormones thyroïdiennes sur le fœtus et le nouveau-né, ainsi que le rôle du placenta dans le développement et la fonction thyroïdienne fœtale. I. DEVELOPPEMENT DU SYSTEME THYROÏDIEN FŒTAL. La maturation de l’axe hypothalamo-hypophysaire et thyroïdien du fœtus commence pendant le premier trimestre de gestation et se poursuit au cours des premiers mois de vie postnatale. Cette maturation inclut le développement embryonnaire des structures, la maturation de la régulation de la sécrétion thyroïdienne par l’axe hypothalamohypophysaire, la maturation des systèmes de régulation périphérique du métabolisme des hormones thyroïdiennes et enfin l’expression des récepteurs nucléaires permettant l’action des hormones thyroïdiennes sur les tissus périphériques [3]. La TRH (thyrotropin releasing hormone) est présente dans l’hypothalamus à10 semaines de développement tandis que la TSH (thyroid-stimulating hormone) peut être détectée dès 10-12 semaines de développement [4]. La glande thyroïde se développe à partir d’un épaississement du plancher pharyngé sur la ligne médiane(ébauche médiane) et l’extension caudale et bilatérale de la quatrième poche pharyngobranchiale (ébauche latérale).A 7semaines de développement, l’ébauche médiane et les ébauches latérales ont fusionné et la thyroïde a migré dans sa localisation définitive à la partie antérieure du cou[3]. 4 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Ainsi, toute anomalie de la formation ou de la migration de cette ébauche aboutira à une dysgénésie thyroïdienne de type agénésie, hypoplasie ou ectopie [5]. (Schéma n°1) Schéma n° 1: siège des ectopies thyroïdiennes [45]. A10 semaines de développement, l’accumulation de colloïde peut déjà être détectée dans les cellules folliculaires thyroïdiennes et la synthèse de la thyroglobuline a commencé [4]. La maturité structurale de la glande thyroïde est pratiquement complète à 17 semaines de développement [3]. Des anomalies génétiques peuvent occasionner une hypothyroïdie congénitale. En effet, certains facteurs de transcription sont probablement importants dans la mise en place de la glande, il s’agit de TTF-1(thyroïde transcription factor 1), TTF-2(thyroïde transcription factor 2) et Pax-8[3]. TTF-1 et Pax-8 semblent impliqués dans la différenciation fonctionnelle 5 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique terminale de la glande thyroïde, TTF-2 semble agir en amont de TTF-1 et Pax-8 et pourrait être un répresseur de l’expression deTTF-1 et de Pax-8 empêchant donc la différenciation fonctionnelle terminale des cellules thyroïdiennes tant que la thyroïde n’a pas migré en bonne place [3]. La TSH ne semble pas jouer un rôle dans la migration de la thyroïde mais probablement dans le développement normal de la glande [3]. II. MATURATION DU SYSTEME HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE ET THYROÏDIEN FŒTAL. Les différentes étapes du développement du système hypothalamique, hypophysaire et thyroïdien permettant la maturation de la fonction thyroïdienne fœtale sont complexes et interdépendantes. La glande thyroïdienne fœtale est capable de concentrer l’iode et de synthétiser la iodothyronine à partir de 10 semaines de développement. Cependant, la production d’hormones thyroïdiennes par la thyroïde fœtale reste limitée jusqu’à 18 à 20 semaines de développement. A ce moment, la captation d’iode des cellules folliculaires thyroïdiennes augmente et la concentration sérique fœtale de T4 (thyroxine) commence à s’accroître. La concentration de T4 totale et la concentration de T4 libre s’accroissent alors progressivement jusqu’aux dernières semaines de la grossesse. La concentration sérique de T3(triiodothyronine) reste basse jusqu’à 30 semaines de développement et s’accroît ensuite en deux phases, une phase prénatale et une phase postnatale. 6 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique La fonction thyroïdienne fœtale se développe sous l’influence de la TSH dont la concentration s’accroît dans la deuxième partie de la gestation comme le montre le tableau ci-dessous [3]. Age de T4 T4 TSH TBG T3 rT3 Tg Producti développement (pmol/ml) libre(pmol (µUI/ml) (mg/l) (pmol/ml) (pmol/ml) (µg/l) on de T4 (semaines) /ml) 12 – 20 (µg/Kg/j) 5 – 70 0–7 0 ,7 – 9 1 – 23 15 – 125 2 – 16 1,5 – 10 7 – 32 31 – 40 40 – 200 7 – 29 3 – 14 16 – 40 1–4J 142 – 28 – 68 1 – 39 22 – 42 12 - 30 1,7 – 9,1 _ 21 – 30 postnatals 277 1 – 4 semaines postnatales 106 - 221 0,02 – 0,5 0,05 – 1,2 0,12 – 2 1,5 – 11,4 1,6 – 5,3 _ _ 1,5 - 77 _ 0,4 – 4,5 _ 6– 230 2 – 54 2– 132 _ Tableau I : Maturation des paramètres de la fonction thyroïdienne chez le fœtus et le nouveau-né [46]. T4 : thyroxine TSH : thyréostimuline TBG : thyroxine- binding globuline T3 : triiodothyronine rT3 : reverse triiodothyronine Tg : thyroglobuline D’un point de vue fonctionnel, le fœtus se trouve au milieu de la gestation, en situation d’hypothyroïdie primaire et tertiaire (à la fois d’origine thyroïdienne et hypothalamique). Il évolue ensuite vers un stade d’hypothyroïdie tertiaire modérée pendant les dernières semaines de gestation et enfin vers une fonction thyroïdienne mature au cours de la période périnatale [4]. 7 1 2 5 10 7 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Dans les premières minutes de la vie post natale, la TSH augmente brutalement avec un pic sérique à 30 minutes de vie. La concentration de la TSH circulante reste ensuite modérément élevée pendant deux à trois jours. On observe également une augmentation des concentrations de T4 et T3 comme le montre la figure1. L’augmentation de la T4 est dépendante du pic de TSH, l’augmentation de la T3 est due d’une part à la stimulation par la TSH et d’autre part à la conversion de T4 en T3 en période néonatale. IL est donc crucial d’interpréter les résultats en fonction des normes établies pour le nouveau-né. Par contre chez le prématuré les pics de TSH et de T4 sont plus atténués en raison de l’immaturité de son axe hypothalamo -hypophyso-thyroïdien. Age en heures Semaines de développement Figure 1 : évolution des taux de T4, T3, rT3 et TSH dans la période périnatale [47]. 8 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique III. EFFET DES HORMONES THYROÏDIENNES SUR LE FŒTUS ET LE NOUVEAU-NE. Les hormones thyroïdiennes se lient à des récepteurs nucléaires spécifiques qui sont présents dans tous les tissus quoique la concentration des récepteurs varie considérablement d’un tissu à l’autre. Ces récepteurs sont présents dans les poumons, le cerveau, le foie entre 16 et 19 semaines de gestation [3]. La figure suivante indique le moment approximatif où l’effet des hormones thyroïdiennes devient manifeste. Figure 2 Maturation des effets des hormones thyroïdiennes sur le fœtus et le nouveau-né [48]. Ainsi les hormones thyroïdiennes agissent à plusieurs niveaux, elles permettent la maturation osseuse, la croissance, la thermogenèse, la contractilité myocardique mais elles sont surtout indispensables à la maturation cérébrale. 9 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique D’ailleurs depuis la mise en place par les pays développés du dépistage systématique de l’hypothyroïdie, l’analyse des conséquences de l’hypothyroïdie fœtale sur les nouveau-nés confirme que les hormones thyroïdiennes sont nécessaires au développement du fœtus. C’est ainsi que malgré un développement statural et pondéral normal, les nouveau-nés hypothyroïdiens présentent un retard de maturation osseuse et des anomalies du développement psychomoteur [3]. En effet le rôle des hormones thyroïdiennes dans le développement cérébral est fondamental puisque ces hormones interviennent dans la migration neuronale, la formation des axones et des dendrites, la myélinisation et la synaptogénèse[6]. Ainsi, des concentrations sériques deT4 à la limite inférieure de la normale même lorsque la TSH reste dans les zones normales, conduit lors du premier trimestre de la grossesse à un risque 5,8 fois supérieur de retard de développement de l’enfant évalué à l’âge de 1 et 2 ans. Une étude a montré de manière rétrospective qu’une élévation même modérée de la TSH en moyenne vers 16 semaines de grossesse, pouvait conduire à une diminution de 7 points du quotient de développement (QI) de l’enfant, évalué vers l’âge de 6-9 ans [6]. Par conséquent, ces études démontrent le rôle crucial des concentrations sériques des hormones thyroïdiennes de la mère dans le développement cérébral du fœtus [7]. 10 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique IV. ROLE DU PLACENTA DANS LE DEVELOPPEMENT ET LA FONCTION DE LA THYROÏDE FŒTALE. Le placenta est une barrière relative au transfert materno-fœtal d’hormones thyroïdiennes, en conséquence la maturation du système thyroïdien fœtal est relativement indépendante de l’influence maternelle [3]. En effet, la TSH et les hormones thyroïdiennes ne franchissent pas la barrière placentaire, en revanche l’iode, les gammaglobulines comme les anticorps antithyroïdiens, les anticorps bloquants ou stimulants la thyroïde, et certains médicaments tels les antithyroïdiens de synthèse peuvent franchir cette barrière (Tableau II) et occasionner des dysthyroïdies transitoires chez le nouveau-né. molécules Transport transplacentaire Iode ++++ TRH ++++ TSH 0 T3 0 T4 + Thioures +++ Anticorps IGG +++ antithyroïdiens Tableau II. Perméabilité placentaire aux substances affectant la fonction thyroïdienne [3] 11 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Ces données indiquent un transfert transplacentaire de T4. Ainsi, le fœtus n’est sous la dépendance que de la T4 maternelle qui permet la production de T3 (hormone active) dans le tissu cérébral fœtal grâce à la désiodase de type D2 [6]. Il n’y a cependant pas de donnée quantifiant exactement ce transfert de T4 qui est probablement très variable d’un sujet à l’autre [3]. 12 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique EPIDEMIOLOGIE 13 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Les premières expériences de dépistage de masse de l’hypothyroïdie congénitale ont été réalisées en 1972-73 au principalement au Québec, aux Etats unis d’Amérique et en Belgique [8, 9,10]. En France le dépistage systématique de l’hypothyroïdie congénitale a été instauré en 1978 [11]. Ces programmes de dépistage ont permis de connaître la fréquence de cette affection qui est estimée à 1cas pour 3000 naissances et prédomine chez les filles [11]. Au Maroc nous ne disposons pas à l’échelle nationale d’études statistiques puisqu’on n’a pas encore adopté le dépistage systématique de cette pathologie. Cependant, les différentes études réalisées au centre hospitalo-universitaire de Rabat révèlent qu’en moyenne, 11 cas par an d’hypothyroïdie congénitale sont hospitalisés et que l’hypothyroïdie congénitale représente 65% des thyréopathies et environ 24% de l’ensemble des autres endocrinopathies [12]. Par ailleurs, un premier essai de dépistage réalisé sur 400 nouveau-nés au Service de Pédiatrie Centre National de Référence en Néonatologie et en Nutrition (CNRNN) au Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Rabat, en 1994, a situé l’incidence de l’hypothyroïdie congénitale à 0,5% des hospitalisations, soit 20 fois plus qu’en Europe [13]. En outre, un programme pilote de dépistage de l’hypothyroïdie congénitale a été lancé en 1996 au niveau de 8 dispensaires de la ville de Rabat. Il s’est fondé sur le dosage combiné de TSH et de T4 dans les éluats de sang recueilli sur papier buvard et a situé la fréquence de l’hypothyroïdie congénitale (HC) à 1 pour 1138 naissances [14]. 14 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Une autre campagne de dépistage néonatal de l’HC menée en 2001-2003 au niveau de 34 centres de santé de la wilaya de Fès a évalué la fréquence de cette affection à 1cas pour1952 naissances [15]. Un programme pilote de dépistage de l’HC lancé pour 2009, à la maternité Souissi de Rabat et au Service de Pédiatrie Centre National de Référence en Néonatologie et en Nutrition au CHU de Rabat est en cours de réalisation. Ainsi, au Maroc les différents essais de dépistage montrent que la fréquence est relativement élevée par rapport à celles rapportées dans les pays européens et asiatiques : en Allemagne, elle est estimée à 1 pour 3800 naissances, en Grèce à 1 pour 3384 naissances et en Chine à 1 cas pour 5469 naissances [16, 17, 18]. Par contre cette fréquence dans notre contexte se rapproche de celle retrouvée dans certains pays du Moyen Orient, comme l’Arabie Saoudite et l’Est de Jérusalem où elle est évaluée à 1 cas pour 1447 naissances [19]. Cette fréquence élevée de l’HC au Maroc serait probablement en rapport, d’une part avec l’existence d’une endémie goitreuse qui prédispose à l’HC par carence iodée maternelle [20], et d’autre part avec la fréquence de la consanguinité dans notre contexte qui pourrait prédisposer à la survenue d’hypothyroïdie congénitale par trouble de l’hormonosynthèse. En définitive, cette fréquence élevée dans notre pays devrait conduire l’instauration d’un programme de dépistage néonatale systématique. 15 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique DEPISTAGE DE L’HYPOTHYROIDIE CONGENITALE 16 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Le dépistage de l’hypothyroïdie congénitale s’oriente sur le diagnostic clinique et se fonde sur les examens biologiques et complémentaires. I. DIAGNOSTIC CLINIQUE. A la naissance, seulement 1 à 4% des cas sont diagnostiqués cliniquement [2]. Les signes d’insuffisance thyroïdienne sont souvent frustres, non spécifiques et d’apparition tardive. Les signes les plus précoces sont la fontanelle postérieure largement ouverte, l’hypotonie axiale et l’ictère néonatal prolongé au delà de la première semaine de vie [21]. D’autres signes devraient être soigneusement recherchés à savoir un poids excessif pour l’âge gestationnel associé à une taille légèrement inférieure à la normale. Cette dissociation taille- poids devrait inciter à un interrogatoire recherchant parmi les antécédents familiaux : une consanguinité, l’existence d’une hypothyroïdie congénitale, une pathologie thyroïdienne chez la mère, l’exposition à des composés riches en iode comme les produits de contraste radiographiques iodés , la prise médicamenteuse (solutions antiseptiques riches en iode comme la bétadine, antithyroïdiens de synthèse)[2] . Il convient aussi de rechercher une hypothermie, une somnolence, une apathie, un retard d’émission méconiale ou une constipation, des difficultés alimentaires, et un cri rauque .Les difficultés respiratoires initiales sont rares, sauf en volumineux [22]. 17 cas de goitre Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Un examen clinique minutieux peut trouver les signes décrits dans le tableau ci-dessous. faciès particulier (iconographie n°1) : ensellure nasale, macroglossie, chevelure abondante. Peau sèche, marbrée, ictère néonatal persistant Cernes bleuâtres péri-narinaires et péri-buccales Fontanelles très larges, en particulier la postérieure Distension abdominale, hernie ombilicale (iconographie n°2) Hypotonie, hypoactivité Constipation, surtout si l’enfant est nourri au sein Difficulté à la succion, pleurs rauques Hypothermie Tableau III : Signes cliniques de l’hypothyroïdie congénitale [27]. 18 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Iconographie n°1: Faciès d'un nourrisson hypothyroïdien 19 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Iconographie n°2: Nouveau-né avec une distension abdominale et hernie ombilicale 20 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique L’étude réalisée dans le Service de Pédiatrie Centre National de Référence en Néonatologie et en Nutrition au CHU de Rabat à propos du dépistage systématique de l’hypothyroïdie a permis de préciser les signes cliniques les plus fréquemment révélateurs qui sont l’hypotonie, l’hypothermie, la cyanose et la froideur des extrémités [13]. D’autres études rétrospectives réalisées à l’Hôpital d’enfants de Rabat, ont révélé que l’âge moyen du diagnostic de l’hypothyroïdie congénitale se situait à 7 ans, avec seulement 10% de cas diagnostiqués avant le 3 ème mois de vie. Ce retard diagnostique et donc thérapeutique est à l’origine d’une débilité mentale dans 88% des cas [23] (iconographie n° 3). Par conséquent, seul un dépistage systématique biologique pourra sélectionner les malades à une période où la clinique est pratiquement muette et où seule la biologie prime. 21 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Iconographie n°3: Enfant ayant un retard mental 22 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique II. DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE. Le dépistage biologique repose sur le dosage dans le sang par méthode radio immunologique, soit de la TSH seule, soit de la thyroxine seule soit des deux hormones. 1. Méthode : - Dosage de la thyroxine. Le dépistage par le dosage de la thyroxine a été utilisé lors d’études pilotes et a permis de dépister toutes les hypothyroïdies primaires ou secondaires. Il retrouvait aussi les déficits en TBG (thyroxine-binding globuline), mais il reconnaissait aussi des hypothyroxinémies non thyroïdiennes (maladie aigue, malades en soins intensifs).Cette méthode a l’inconvénient de ne pas reconnaître certaines ectopies et les hypothyroïdies compensées, à thyroxine normale mais à TSH élevée. Cette méthode est encore utilisée aux USA où seuls les nouveaunés ayant des taux de T4 bas bénéficient secondairement d’un dosage de la TSH [49]. Par contre, les pays européens et le Japon s’appuient sur le dosage de la TSH. –Dosage de la TSH : En effet, le dosage de la TSH est préféré car il présente des variations plus amples dans la zone franchement pathologique et il est moins perturbé par les causes extra thyroïdiennes, telles que les maladies aigues et sévères [24]. A ce titre il donne moins de faux positifs. 23 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Mais dans le cas où l’augmentation de la TSH n’est que modérée on peut s’aider de la mesure de la T4. En France, les laboratoires ont gardé la méthode radio-immunologique alors que dans les autre pays la méthode immunofluorométrique est largement plus utilisée car plus rapide [22]. 2. Technique : Deux types de prélèvements sont possibles : -Prélèvement du sang du cordon, mais sa réalisation n’est pas facile, car elle nécessite la collaboration des sages- femmes et des obstétriciens et les valeurs de la TSH peuvent être faussées par l’élévation physiologique de la TSH. En effet, il faut se situer à distance de la crise hypothalamo-hypophysothyroïdienne qui a lieu 30 minutes après la naissance et dont le retour à la situation d’équilibre peut prendre un certain temps [22]. -Prélèvement au talon : Le prélèvement sanguin est effectué par micro prélèvement au talon préalablement nettoyé à l’éther. La quantité de sang , 2,5 à10 µg, est déposée sur papier filtre spécial envoyé au laboratoire. Le prélèvement sanguin doit être réalisé entre le 3ème et le 5ème jour de vie pour obtenir un diagnostic précoce et démarrer rapidement un traitement adapté pouvant assurer un développement psychomoteur normal. Il faut éviter de réaliser les prélèvements durant les deux premiers jours de vie en raison du risque de faux positifs secondaires à l’élévation physiologique à ce stade. 24 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique 3. Interprétation des résultats : Un taux de TSH < 15mU/l est considéré normal. Un taux compris entre 15 et 20mU /l est douteux et nécessite un 2 ème contrôle. Par contre, un taux >20mU/l est pathologique et impose une prise en charge immédiate du nouveau-né dans un service de référence , où seront réalisés des dosages biologiques( TSH,T3,T4) et des examens paracliniques pour confirmer le diagnostic[25]. III. EXAMENS COMPLEMENTAIRES : Parmi les examens nécessaires à la confirmation du diagnostic, la radiographie du genou est au premier rang suivie de l’imagerie thyroïdienne qui revêt surtout un intérêt pour le diagnostic étiologique. La radiographie du genou de face représente un examen important chez le nouveau-né suspect et montre l’absence des points d’ossification épiphysaires fémoral et tibial ce qui oriente vers un début prénatal de l’hypothyroïdie et un plus grand risque de retard du développement psychomoteur [2]. Ce signe quasi pathognomonique d’hypothyroïdie congénitale a été retrouvé chez les nouveau-nés hypothyroïdiens dépistés par dosage radioimmunologique de la TSH et des hormones thyroïdiennes lors de l’enquête effectuée dans le CNRNN du CHU de Rabat [13]. 25 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique D’autres signes radiologiques sont plus accessoires tels que la persistance des os wormiens et la densification exagérée du squelette surtout à la base du crâne donnant l’image caractéristique en lunettes [26]. Pour le diagnostic étiologique il est nécessaire de réaliser une échographie thyroïdienne qui permet d’évoquer une agénésie ou une ectopie devant l’absence de visualisation de corps thyroïde dans la loge thyroïdienne, et un trouble de l’hormonogénèse devant une glande en place [27]. Cependant, cet examen est opérateur- dépendant et moins sensible pour les petites quantités de tissu ectopique, mais les radiologues pédiatres expérimentés peuvent différencier le tissu normal de thyroïde des structures hyperéchogènes présentes dans les loges thyroïdiennes vides dans les cas d’ectopie ou d’athyréose, et ceci peut permettre alors de débuter immédiatement le traitement [28]. Notons que les progrès de l’échographie pourraient à l’avenir permettre le diagnostic anténatal de dysgénésie thyroïdienne. La scintigraphie thyroïdienne est réalisée en deuxième intention. Deux marqueurs sont utilisés : le technétium 99 ou l’iode 123. Le premier marqueur étant utilisé en cas de loge thyroïdienne vide à l’échographie pour préciser s’il s’agit d’une athyréose(iconographie n°4 et 5) ou d’une ectopie(iconographie n°6). Le deuxième marqueur est réservé au bilan des hypothyroïdies avec glande en place. Il permet de caractériser l’hormonosynthèse[26,29,30]. 26 le type de trouble de Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Iconographie n°4: Scintigraphie montrant une thyroïde normale [45]. Iconographie n°5: Scintigraphie montrant une athyréose [45]. 27 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Iconographie n°6: Scintigraphie montrant une ectopie thyroïdienne [45]. S’il n’y a aucune captation de technétium ni d’iode, il faut doser la thyroglobuline sérique pour différencier l’athyréose réelle (thyroglobuline absente) de l’athyréose apparente (thyroglobuline normale ou élevée) due à une mutation inactivatrice du récepteur de la TSH(absence de goitre) ou du transporteur de sodium et d’iode(NIS=Iode Sodium Symporter) (goitre) ou au passage transplacentaire d’anticorps maternels bloquants du récepteur de la TSH(absence de goitre). La figure suivante montre l’évaluation proposée de l’hypothyroïdie congénitale [31]. 28 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Antécédents familiaux: Hypothyroïdie congénitale relevant d'une pathologie thyroïdienne maternelle. Antécédents personnels: durée gestation, poids naissance constipation, difficultés à l'alimentation Examen clinique: Ictère prolongé, fontanelles larges, goitre TSH, T4,T3 Radiographie antéro-postérieure du genou Echographie thyroïdienne Absence de goitre Réalisation scintigraphie 99 TcO4 ou 123 I Goitre présent Scintigraphie avec perchlorate pour étude des troubles de l'hormonosynthèse: repérage des troubles de l'organification Absence de captation dosage de thyroglobuline Thyroglobuline indétectable Athyréose Hypothyroïdie congénitale permanente Ectopie: Hypothyroïdie congénitale permanent Captation diminuée : surcharge iodée Transfert d'Ac bloquants r-TSH Mutation du r-TSH ou PAX8 Thyroglobuline détectable transfert d' Ac bloquant r-TSH Mutation du R-TSH ou PAX8 Figure 3: Evaluation diagnostique d’un nouveau-né devant la suspicion d’une hypothyroïdie congénitale [31]. 29 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE 30 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique I. DYSGENESIES THYROÏDIENNES : Les principales causes de l’hypothyroïdie congénitale sont représentées dans les trois quarts des cas par les dysgénésies thyroïdiennes [29]. Ces dernières résultent d’un trouble de la morphogenèse et comportent les athyréoses et les ectopies. Une étude française a montré une prépondérance d’ectopie (52,7%) par rapport aux athyréoses(29 ,7%) avec 17,6% de glande en place . Par contre les statistiques américaines montrent une prédominance des athyréoses 63% [32]. De nombreux travaux orientent vers une origine génétique [33] et il n’y a pas d’arguments consistants en faveur d’un rôle important des facteurs d’environnement [34]. II. TROUBLES DE L’HORMONOSYNTHESE : Les troubles de l’hormonosynthèse sont responsables de 15% des hypothyroïdies congénitales dans les études européennes et sont de transmission autosomique récessive [6]. Ils seraient plus fréquents dans notre contexte en raison du taux élevé de consanguinité. En effet, l’étude réalisée à l’Hôpital d’Enfants de Rabat et portant sur 49cas d’hypothyroïdie observées de 1980 à1984, a montré la fréquence plus élevée de l’hypothyroïdie congénitale par trouble de l’hormonosynthèse avec 60% par rapport aux dysgénésies thyroïdiennes 40% [12]. Leur diagnostic est évoqué devant la présence d’un goitre à l’échographie, l’existence d’antécédents familiaux similaires et l’existence d’une consanguinité. 31 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique III.HYPOTHYROÏDIE D’ORIGINE CENTRALE : (Cause exceptionnelle) Dans les hypothyroïdies d’origine centrale, l’hypothyroïdie est une conséquence d’une anomalie de sécrétion de la TSH ou de la TRH hypothalamique, les taux deT3 libre et T4libre sont bas et le taux de TSH est normal ou bas. Il existe presque toujours d’autres déficits hypophysaires associés et ces patients sont le plus souvent identifiés à cause des hypoglycémies ou du retard de croissance [2]. IV. RESISTANCE PERIPHERIQUE AUX HORMONES THYROÏDIENNES : La résistance périphérique aux hormones thyroïdiennes est une cause rare d’hypothyroïdie. Les taux d’hormones thyroïdiennes sont élevés, et la TSH est élevée ce qui explique le développement d’un goitre [2]. V. AUTRES ETIOLOGIES : D’autres formes d’hypothyroïdie néonatale avec glande en place peuvent être transitoires, elles ont une origine environnementale ou iatrogène. La carence en iode constitue une cause importante d’hypothyroïdie sévère transitoire chez le nouveau-né. La surcharge iodée liée à l’application d’antiseptiques iodés à des nouveau-nés ou pendant la grossesse est aussi responsable d’hypothyroïdie transitoire surtout chez les prématurés [6]. Certaines hypothyroïdies transitoires sont dues au traitement maternel par les antithyroïdiens de synthèse. Ces hypothyroïdies transitoires représentent une fréquence de 1,75% dans l’étude réalisée au Centre National de Référence en Néonatologie et en Nutrition du CHU de Rabat [13]. 32 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Nous signalons à part les hypothyroxinémies transitoires chez le prématuré avec une TSH normale et une T4 basse, qui relèvent de l’immaturité de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien[13,26]. La fréquence des hypothyroxinémies transitoires chez les prématurés s’évalue à de 1/123 naissances dans l’étude réalisée au Centre National de Référence en Néonatologie et en Nutrition du CHU de Rabat [13]. Le tableau suivant résume les principales étiologies de l’hypothyroïdie congénitale. Dysgénésie : Athyroïdie congénitale Ectopie thyroïdienne Troubles de l’hormonosynthèse thyroïdienne 1. défaut de captation de l’iode 2. défaut de l’organification de l’iode 3. défaut de couplage des iodothyrosines 4. défaut de déshalogénation des iodothyrosines 5. sécrétion anormale d’iodoproteines 6. absence de thyroglobuline Origine maternelle : Ingestion maternelle pendant la grossesse de substances goitrigènes, d’antithyroïdiens de synthèse, d’iode ou d’iode radioactif. Déficit en iode (crétinisme endémique) Hypothyroïdie d’origine centrale Tableau IV : Principales causes de l’hypothyroïdie congénitale [27]. 33 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique TRAITEMENT 34 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Le traitement de l’hypothyroïdie congénitale doit être instauré le plus précocement possible, dans les deux premières semaines de vie afin d’améliorer le pronostic statural et surtout mental. En effet, chaque jour de retard pourrait entraîner une perte de QI, d’autant plus que le nouveau-né est plus jeune [21]. Le traitement consiste en l’administration d’hormones thyroïdiennes à vie dans les hypothyroïdies permanentes, et de façon transitoire dans les hypothyroïdies iatrogènes. La lévothyroxine (L-thyroxine) est le traitement de choix. Elle existe en gouttes (L-thyroxine® : 5µg/goutte) et en comprimés (Lévothyrox® : comprimés de 25, 50, 75, 100 et 150µg). En gouttes, elle a une meilleur biodisponibilité et permet des doses initiales inférieures, mais elle s’avère plus stable sous forme de comprimés. La triiodothyronine n’apporte pas d’avantage au traitement [35]. La posologie d’attaque est variable selon les auteurs : Fisher préconise une dose supérieure à 10 µg /Kg/j [36] pour lutter contre l’hypothyroxinémie qui n’est plus alors compensée par le taux maternel de T4[37] et pour favoriser la synthèse des facteurs de croissance du système nerveux qui sont thyroxinodépendants. Le groupe de Nouvelle-Angleterre recommande aussi 10µg/Kg/j[38]. En France la posologie initiale se situe entre 7,5 et 10µg /kg/j[39]et tient compte de la profondeur de l’hypothyroïdie, alors que l’American Academy of Pediatrics recommande des doses initiales de 10 à15µg. Les fortes posologies permettent de normaliser rapidement le taux de T4 libre en deux semaines et la TSH en quatre semaines au plus. 35 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Elles sont d’autant plus préconisées dans les formes sévères d’hypothyroïdie congénitale avec un important retard de maturation osseuse, avec des taux faibles de T4 au moment du diagnostic, et lors d’une athyréose [40]. En revanche les enfants ayant un trouble de l’hormonogenèse thyroïdienne semblent nécessiter une dose moindre, de l’ordre de 8µg/Kg/j [22,41]. Cette dose est ensuite ajustée en fonction de l’évolution clinique de l’enfant et des concentrations sériques de TSH et de T4. 36 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique SURVEILLANCE DU TRAITEMENT 37 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique La surveillance du traitement sur le plan clinique, biologique et radiologique s’impose. I. LA SURVEILLANCE CLINIQUE La surveillance clinique suit la courbe staturo-pondérale et celle du périmètre crânien et détecte les signes aigus de surdosage comme la soif, l’agitation, l’hypersudation, l’hyperthermie,et les troubles du caractère .Ce qui doit préoccuper le clinicien ce sont les risques à long terme des surdosages prolongés qui entraînent une avance de la maturation osseuse et une craniosténose. Il faut aussi rechercher les signes de sous-dosage comme la constipation, l’énervement, le caractère grognon, la sécheresse de la peau et le manque de tonus. Le retard statural et de l’âge osseux sont les indices d’un sousdosage chronique dont l’impact est parfois irréversible sur le développement psychomoteur. La connaissance de ces phénomènes est à expliquer aux parents car les ajustements thérapeutiques doivent avoir lieu en accord avec le médecin et non sur les signes isolés, pour ne pas risquer des déséquilibres importants. II. LA SURVEILLANCE BIOLOGIQUE Elle repose sur l’évaluation du taux de TSH et de T4. Le taux de TSH doit être maintenu au dessous de 5mU/ml [2] et le taux de T4 doit être impérativement normalisé dès le premier contrôle biologique, à une semaine, puis maintenu dans la moitié supérieure des valeurs normales pour l’âge durant la première année [40]. 38 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Ces dosages hormonaux seront pratiqués d’abord à intervalles rapprochés à une semaine, 15 jours, 1 mois et à 2 mois puis tous les 2 mois jusqu'à l’âge d’un an, tous les 3 mois entre l’âge d’un an et trois ans et par la suite, tous les 6 à 12 mois jusqu’à la fin de la croissance [42]. Cette surveillance doit être plus étroite dans les hypothyroïdies congénitales sévères, telles les athyréoses affin d’optimiser le développement de ces patients [43]. III. UNE SURVEILLANCE RADIOLOGIQUE La surveillance radiologie doit apprécier de façon régulière la maturation osseuse. 39 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique PRONOSTIC 40 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Le pronostic de l’hypothyroïdie congénitale est principalement mental et statural. Il dépend surtout de la précocité du traitement hormonal substitutif. Ainsi chez les enfants traités dans les deux premières semaines de vie et avec des doses élevées, on ne retrouve pas de retard psychomoteur. L’étude épidémiologique menée en France sur les sujets nés entre 1979 et 1985 a confirmé l’efficacité de la prise en charge précoce de ces sujets qui ont eu un développement physique et une croissance normale ainsi que des performances scolaires globalement normales [6]. Toutefois, certains auteurs ont signalé des anomalies mineures tel qu’un dysfonctionnement de la coordination motrice fine chez les enfants traités [44]. Ceci suggère qu’un certain degré d’hypothyroïdie fœtal n’est pas compensé, en effet 10% des hypothyroïdies dites sévères entraînent un développement mental inférieur à la normale [2]. En définitive, plusieurs facteurs pronostiques déterminent le développement mental : La sévérité de l’hypothyroïdie avec des taux très bas de thyroxine et un retard important de la maturation osseuse à la naissance. La qualité de la prise en charge médicale : la posologie de L-T4 et le début de l’hormonothérapie dès les 15 premiers jours de vie. La qualité des contrôles hormonaux pendant la première année du traitement. Et le niveau socio-économique de la famille [22]. 41 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique CONCLUSION 42 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique L’hypothyroïdie congénitale est une affection grave car elle entraîne un retard mental irréversible si le traitement n’est pas démarré dès les premiers jours de vie. Par ce travail nous avons résumé les données physiopathologiques de la fonction thyroïdienne chez le fœtus et le nouveau-né et mis en exergue les données épidémiologiques réalisées à ce jour à l’échelle nationale en vue de déterminer la nécessité d’un dépistage néonatal systématique au Maroc. En effet seul le dépistage néonatal systématique permet de poser le diagnostic à un stade précoce et d’instituer un traitement adapté salvateur d’une pathologie lourde de conséquences individuelles et sociales. En outre nous insisterons sur le fait que le dépistage biologique reste simple et peu coûteux comparé au coût de la prise en charge des handicaps liés a cette affection. En définitive, il est vivement recommandé, d’après toutes les études réalisées aussi bien à Rabat qu’a Fès, d’instaurer le dépistage systématique néonatal dans notre pays et de convaincre les Résponsables de son utilité en vue d’enrayer des handicaps évitables. Cependant, en attendant la généralisation du programme de dépistage systématique au Maroc, les médecins devront rester vigilants et demander un dosage de la TSH au moindre doute d’hypothyroïdie. 43 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique RESUME 44 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Résumé L’hypothyroïdie est la plus fréquente des endocrinopathies de l’enfant. Non traitée, elle engendre un retard psychomoteur irréversible. Cette étude a été réalisée en vue de mettre en exergue la nécessité d’instaurer dans notre pays le dépistage néonatal systématique de l’hypothyroïdie congénitale pourvoyeuse d’un handicap mental évitable par un diagnostic précoce et un traitement adapté institué dès les 10 premiers jours de vie. Ce travail expose donc les différentes étapes à savoir un rappel physiopathologique de la fonction thyroïdienne chez le fœtus et le nouveau-né, l’épidémiologie à l’échelle nationale comparée aux données de la littérature médicale conduisant à la notion d’un dépistage néonatal systématique et la prise en charge sur le plan étiologique et thérapeutique. 45 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique Abstract Congenital hypothyroidism is one of the main causes of mental impairment in children. Without prompt treatment, affected children develop irreversible mental retardation. This study shows the importance of neonatal screening of congenital hypothyroidism of newborns in our country. Indeed, an early diagnosis and substitutive treatment institued since the first 10 days after birth prevent mental handicap. Different steps are taken into consideration such as physiopathology of thyroid function in foetus and newborns, epidemiology in Morocco compared to other countries and the etiology of this disease. The high frequency of congenital hypothyroidism shows the importance of neonatal screening and the necessity of early therapy before the appearance of clinical symptoms. 46 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique 47 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique BIBLIOGRAPHIE 48 Hypothyroïdie congénitale, projet d'instauration au Maroc du dépistage néonatal systématique [1] P CAVARZERE, M CASTANET, M POLAK, M.C RAUX DEMAY, S. CABROL, J LEGER, J.C CAREL, P. 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