À mes parents A la mémoire de mon père, Ahcene, merci de m’avoir enseigné les vertus du travail bien fait, de l’amour de mon prochain et de la persévérance. Tu as été un père aimant, et tes enfants ne me t’oublieront pas. A ma mère, Ce moment est le fruit de ton éducation et de tant de sacrifices tout ce qu’il y’a de bien en moi vient de toi. Sois la première à jouir de l’hônneur de ce modeste travail. Merci à vous deux pour tout, le soutien apporté lors de toutes mes années d’études et tout l’amour qui m’a permis d’être là aujourd’huit, je suis fière de vous et vous serais toujours reconnaissant. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 1 Mon épouse, Ma femme, qui a toujours été présente, notamment dans les moments difficiles. Elle a su quitter sa famille, son travail et ses amis pour me suivre dans cette aventure. Merci d’avoir continuellement encouragé, même lorsque mon travail affectait mon humeur, particulièrement ces derniers temps, merci pour la patience, merci pour tout. A mes enfants Iyad, Majd et Sirine, Qui me comprenaient pas toujours que mon temps n’était pas pour eux et pour qui la question «papa tu as fini les études » je lui réponds oui c’est fini enfin. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 2 A mes sœurs, Vôtre amour, vos conseils et vos encouragements m’ont accompagné tout au long de mes études en faculté de médecine, merci pour tout, je vous aime. A mes frères Ibrahim, Tu es l’être humain avec qui j’ai passé le plus de temps sur terre. Tu m’as apporté beaucoup plus que je me puisse le dire, merci pour tout. Khaled, Messaoud, C’est à vous que dois la sérénité qui m’a accompagné durant mes études. J’ai beaucoup de chance de vous avoir. Je ne vous remercierai jamais assez. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 3 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 4 REMERCIEMENTS : Un grand merci à tous ceux qui ont contribué a la réalisation de ce travail Dr Boucheham Youcef mon frère, mon ami intime. Aux docteur Younsi Zaim, YAhia bey Fares, Azeghar Salim, Rahou Djamila, Khelifa samia. Aux professeurs : Adane Saida, Bensalem Assia. Au professeur Kherbi Salah et tout le personnel du service de pneumologie de l’HMRUC. Aux personels paramédicaux : de l’ HCA et l’ HMRUC A toute l’équipe de la plateforme d’anatomopathologie /HMRUC. Aux sécretaires de l’ HCA. A toute l’équipe du service de la radiologie de l’HMRUC. A mes amis d’enfance : Belghoul Amar, Sami khalid, Mahboub Samir, Lotfi Zeghdar, ZeroukChouki et tous mes camarades de promotion. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 5 Aux membres du jury Président de jury : Pr.BOUZID KAMEL Honorable maître, Vous nous faites un immense hônneur en acceptant de présider ce jury. Vous êtes l’une des pières angulaires de la spécialité d’Oncologie Médicale en Algérie. L’histoire de la médecine retiendra vôtre nom et vôtre œuvre. Vôtre disponibilité et vôtre rigueur scientifique nous ont particulièrement marqué; veuillez accepter ici l’éxpréssion de notre gratitude et de notre profond respect… Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 6 Pr.Sadouki Mohamed Chef de service d’Oncologie Médicale HCA, Honorable maître, Vous nous avez accueilli dans votre service les bras ouverts, vos enseignements, nous accompagneront tout au long de nôtre vie, vous nous avez fourni les lignes directrices de ce travail. Vous avez accepté la direction de ce travail avec un grand enthousiasme. Pour vôtre riche enseignement et vos conseils précieux dans la réalisation de ce travail. Veuillez trouver ici, le témoignage de notre sincère reconnaissance et de notre profond respect…. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 7 Pr.ZITOUNI ALI, Cher maître, Vous nous faites un grand hônneur en acceptant de siéger dans ce jury, vos talents de pédagogue, connus de tous, ne cesse de nous séduire. Trouvez ici l’éxpréssion de notre profonde admiration et de notre gratitude. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 8 Pr.MAHFOUF HACENE, Cher maître, Vous vous êtes fait l’hônneur d’accepter de juger cette thèse, pour vôtre riche enseignement dont nous avons pu bénéficier tout au long de notre étude. Veuillez trouver ici le témoignage de notre profond respect et de nôtre plus grande éstime. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 9 Pr.ADANE SAIDA, Chère maître, Vous nous faites un grand hônneur en acceptant de siéger dans ce jury, vôtre talent de pédagogue et vôtre grand érudition, connus de tous, ne cesse de nous séduire. Trouvez ici l’éxpréssion de notre profonde admiration et de notre gratitude. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 10 A Mr. Zedira Pour vôtre accueil chaleureux et vôtre sympathie dont je garderai un souvenir précieux, je te souhaite beaucoup de bonheur dans ta vie familiale et proféssionnelle future. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 11 A Mr.Ghodbane Sofiane, Pour les bons moments partagés tout à le long de notre rédaction, je te souhaite bouceaup de bonheur à toi et ta famille. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 12 A tous mes patients, qu’il soit de ce monde ou dans l’au-delà. Nous éssayons de faire tous le mieux pour vous, on ne réussit pas toujours on faillit parfois mais on continue à travailler en éspérant toujours améloirer votre bien-être. A tous le peuple de l’Algérie. A tous merci. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 13 SERMENT "Au moment d'être admis à éxercer la médecine, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité. Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état. J’interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité. J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences. Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Admise dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me sont confiés. Reçue à l'intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément. Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés. J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promèsses, que je sois déshonorée et méprisée si j'y manque". Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 14 Sommaire Liste des abréviations………………………………………………………….……….…………………………………………………………………………..20 Liste des figures………………….……………………………………………………………..……………………………………………………………………….22 Liste des tableaux...…………………………………………………………………………………………………………………………………………………….23 I. 1. 2. II. GÉNÉRALITÉ ....................................................................................................................................................................... 27 HISTORIQUE ....................................................................................................................................................................... 27 INTRODUCTION .............................................................................................................................................................. 28 ANATOMIE DU POUMON ............................................................................................................................................. 29 3. 4. INTRODUCTION .................................................................................................................................................................. 29 ANATOMIE DES POUMONS .................................................................................................................................................... 30 4.1. Limites et projections ............................................................................................................................................ 30 4.2. Surface des poumons ............................................................................................................................................ 31 4.3. Ségmentation bronchique ..................................................................................................................................... 32 4.4. Arbre bronchique droit .......................................................................................................................................... 34 4.5. Arbre bronchique gauche ...................................................................................................................................... 34 4.5.1. Subdivisions bronchiques .................................................................................................................................. 34 4.5.2. Pédicules pulmonaires ...................................................................................................................................... 35 4.5.3. Pédicule pulmonaire fonctionnel ...................................................................................................................... 35 4.5.4. Pédicule pulmonaire nourricier ......................................................................................................................... 35 III. ÉPIDEMIOLOGIE ............................................................................................................................................................... 37 1. 2. INTRODUCTION .................................................................................................................................................................. 37 EPIDEMIOLOGIE DANS LE MONDE ........................................................................................................................................... 37 2.1. Généralité .............................................................................................................................................................. 37 2.2. Epidémiologie en fonction du sexe ........................................................................................................................ 37 2.3. Mortalité ............................................................................................................................................................... 38 2.4. Evolution ............................................................................................................................................................... 38 2.5. Cas de France ........................................................................................................................................................ 38 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 15 SOMMAIRE 2.5.1. Introduction ...................................................................................................................................................... 38 2.5.2. Facteurs de risque ............................................................................................................................................. 39 2.5.3. Tabac ................................................................................................................................................................ 39 3. EPIDEMIOLOGIE EN AFRIQUE ................................................................................................................................................. 40 3.1. Généralité .............................................................................................................................................................. 40 3.1.1. Poids du cancer broncho-pulmonaire en Afrique dans le monde ..................................................................... 40 3.1.2. Des disparités intracontinentales ..................................................................................................................... 40 3.1.3. Des disparités en fonction du sexe .................................................................................................................... 40 3.2. Facteurs de risque du cancer broncho-pulmonaire primitif en Afrique ................................................................. 42 3.2.1. Le tabac ............................................................................................................................................................ 42 3.2.2. Cannabis et cancer du poumon ........................................................................................................................ 44 3.2.3. La pollution environnementale ......................................................................................................................... 44 3.2.4. L’éxposition à l'amiante .................................................................................................................................... 45 3.2.5. Le radon et les radiations ionisantes ................................................................................................................ 45 3.2.6. Autres facteurs professionnels .......................................................................................................................... 45 3.2.7. Autres facteurs de risques du cancer broncho-pulmonaires l’impact du VIH ................................................... 46 3.2.8. Les maladies respiratoires chroniques .............................................................................................................. 46 3.2.9. Les facteurs génétiques .................................................................................................................................... 46 3.2.10. Les facteurs nutritionnels .................................................................................................................................. 46 3.3. En Algerie .............................................................................................................................................................. 46 3.3.1. Tabac en Algerie ............................................................................................................................................... 49 3.3.2. Mot sur le tabac en Algérie ............................................................................................................................... 50 3.3.3. Avis des éxperts ................................................................................................................................................ 51 3.4. Dépistage et prévention ........................................................................................................................................ 51 3.4.1. Les actions nationales et l’OMS ........................................................................................................................ 52 3.4.2. Les limites des programmes ............................................................................................................................. 52 3.5. Conclusion ............................................................................................................................................................. 53 IV. BILAN DE DIAGNOSTIC ................................................................................................................................................ 54 1. 2. 3. INTRODUCTION .................................................................................................................................................................. 54 LA DEMARCHE DIAGNOSTIQUE ............................................................................................................................................... 54 BILAN ............................................................................................................................................................................... 54 3.1. L'éxamen clinique .................................................................................................................................................. 54 3.1.1. Aspect clinique des cancers bronchiques ........................................................................................................... 55 3.1.2. Circonstances de découverte ............................................................................................................................ 55 3.1.2.3.1. Syndrome de sécrétion Inappropriée d'hormone antidiurétique(ADH) ........................................................ 56 3.1.2.3.2. Syndrome de Cushing ................................................................................................................................... 57 3.1.2.3.3. Syndromes neurologiques paranéoplasiques ............................................................................................... 57 3.1.2.3.4. Neuropathies périphériques .......................................................................................................................... 58 3.1.2.3.5. Atteintes centrales ....................................................................................................................................... 58 3.1.2.3.6. Atteinte du système nerveux autonome ...................................................................................................... 58 3.1.2.3.7. Atteintes du nerf optique ou de la rétine ..................................................................................................... 58 3.1.2.3.8. Syndrome carcinoîde .................................................................................................................................... 59 3.2. Bilan de diagnostic positif ...................................................................................................................................... 59 3.2.1. Radiographie thoracique ................................................................................................................................... 59 3.2.2. Tomodensitométrie thoracique ........................................................................................................................ 62 3.2.3. IRM ................................................................................................................................................................... 62 3.2.4. TEP au 18-FDG .................................................................................................................................................. 63 3.2.5 Fibroscopie bronchique ........................................................................................................................................... 65 3.2.6. Ponction-biopsie trans-pariétale à l’aiguille ..................................................................................................... 66 3.2.7. Techniques chirurgicales ................................................................................................................................... 67 3.2.8. Autres techniques ............................................................................................................................................. 68 3.2.9. Choix de la téchnique diagnostique en fonction de la localisation de la lésion ................................................ 68 3.3. Bilan d’éxtension ................................................................................................................................................... 69 3.3.1. Bilan loco-régional ............................................................................................................................................ 70 3.3.2. Examens de base .............................................................................................................................................. 70 3.3.2.1.1. Radiographie pulmonaire ............................................................................................................................. 70 3.3.2.1.2. Fibroscopie bronchique ................................................................................................................................ 70 3.3.2.2.1. TEP-TDM ....................................................................................................................................................... 70 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 16 SOMMAIRE 3.3.2.2.2. Examen ORL ................................................................................................................................................. 70 3.3.2.2.3. Fibroscopie oesophagienne .......................................................................................................................... 70 3.3.2.2.4. Ponction trans-carénaire .............................................................................................................................. 70 3.3.2.2.5. Biopsies ganglionnaires médiastinales trans-oesophagiennes sous écho-endoscopie ................................ 70 3.3.2.2.6. Ponction sous scanner .................................................................................................................................. 70 3.3.2.2.7. Médiastinoscopie ......................................................................................................................................... 71 3.3.2.2.8. Echographie cardiaque ................................................................................................................................. 71 3.3.3. Bilan d’éxtension ............................................................................................................................................... 71 3.3.3.1.1. TDM abdominale .......................................................................................................................................... 71 3.3.3.1.2. TDM cérébrale .............................................................................................................................................. 71 3.3.3.1.3. Échographie .................................................................................................................................................. 71 3.3.3.2.1. Échographie hépatique ou IRM hépatique ................................................................................................... 71 3.3.3.2.2. TDM cérébrale .............................................................................................................................................. 71 3.3.3.2.3. Scintigraphie osseuse .................................................................................................................................... 71 3.3.3.2.4. Radiographie osseuse ................................................................................................................................... 71 3.3.3.2.5. IRM osseuse .................................................................................................................................................. 71 3.3.3.2.6. Ponction sous scanner .................................................................................................................................. 71 3.3.3.2.7. TEP-TDM ....................................................................................................................................................... 71 3.3.4. Bilan fonctionnel respiratoire ........................................................................................................................... 72 3.3.5. Bilan général et pré-anesthesique .................................................................................................................... 72 V. CLASSIFICATION TNM DES CANCERS BRONCHIQUE NON A PETITES CELLULES : ........................... 73 1. 2. 3. 4. INTRODUCTION .................................................................................................................................................................. 73 LA CLASSIFICATION TNM1997 ............................................................................................................................................. 73 MISE EN PLACE DE LA 7EME EDITION DE LA CLASSIFICATION TNM .................................................................................................. 74 LA CLASSIFICATION TNM: 7EME EDITION 2009 .......................................................................................................................... 74 4.1. Tumeur primitive (T) .............................................................................................................................................. 74 4.2. Ganglions lymphatiques régionaux (N) ................................................................................................................. 75 4.3. Métastases à distance (M) .................................................................................................................................... 75 4.4. Regroupement des stades pour le CBNPC ............................................................................................................. 76 4.5. ClassificationTNM 7ème édition 2009 ..................................................................................................................... 76 4.6. Survie en fonction du stade TNM .......................................................................................................................... 77 VI. DIGNOSTIC HISTOLOGIQUE ........................................................................................................................................ 78 1. 2. MOYENS DE DIAGNOSTIQUES ................................................................................................................................................ 78 CLASSIFICATION DES CARCINOMES BRONCHO-PULMONAIRES ....................................................................................................... 79 2.1. Carcinomes épidermoîdes ..................................................................................................................................... 79 2.2. Carcinomes à petites cellules ................................................................................................................................ 79 2.3. Adénocarcinomes .................................................................................................................................................. 79 2.4. Adénocarcinome solide avec production de mucine ............................................................................................. 79 2.5. Carcinomes à grandes cellules .............................................................................................................................. 80 2.6. Tumeurs de type glandes salivaires ...................................................................................................................... 80 2.7. Lésions préinvasives .............................................................................................................................................. 80 3. TYPE HISTOLOGIQUE ........................................................................................................................................................... 81 4. IMMUNOHISTOCHIMIE ......................................................................................................................................................... 82 4.1. CONDITION D’IHC .................................................................................................................................................. 83 4.2. Exemples d’étude IMC ........................................................................................................................................... 83 4.2.1. Carcinome épidermoîde .................................................................................................................................... 83 4.2.2. Adénocarcinome ............................................................................................................................................... 84 4.2.3. Adénocarcinome colique métastatique au poumon ......................................................................................... 84 4.2.4. Adénocarcinome endométrial métastatique au poumon ................................................................................. 84 4.3. Conclusion ............................................................................................................................................................. 84 VII. BIOLOGIE MOLÉCULAIRE .............................................................................................................................................. 85 1. 2. 3. INTRODUCTION .................................................................................................................................................................. 85 LES NOUVEAUTEES DE LA BIOLOGIE MOLLECULARE ..................................................................................................................... 86 CONCLUSION ..................................................................................................................................................................... 88 VIII. 1. LA CHIMIOTHERAPIE DES CANCERS BRONCHIQUES NON A PETITES CELLULES (CBNPC) :........ 89 EVOLUTION DE LA CHIMIOTHERAPIE ........................................................................................................................................ 89 1.1. Evolution des idées relatives à la chimiothérapie dans les CBNPC ........................................................................ 89 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 17 SOMMAIRE 1.2. Les acquis de la chimiothérapie des CBNPC (1980-1990) ...................................................................................... 89 2. DEMONSTRATION D'UN GAIN EN SURVIE AVEC LA CHIMIOTHERAPIE PAR RAPPORT AUX SOINS PALLIATIFS SEULS ....................................... 89 3. LE ROLE PIVOT DU CISPLATINE DANS LA CHIMIOTHERAPIE DES CBNPC ........................................................................................... 90 4. LE DEVELOPPEMENT DES CYTOSTATIQUES DE TROISIEME GENERATION (1990-2000) ....................................................................... 91 5. DEMONSTRATION DE L'ACTIVITE DES NOUVELLES DROGUES EN MONOTHERAPIE COMPARATIVEMENT-AUX SEULS SOINS PALLIATIFS ......... 91 6. DEMONSTRATION D'UNE SYNERGIE AVEC LE CISPLATINE .............................................................................................................. 91 7. COMPARAISON DES BITHERAPIES "MODERNES" AUX SCHEMAS THERAPEUTIQUES DE REFERENCE ........................................................ 92 8. COMPARAISON DES 4 BITHERAPIES ACTUELLES .......................................................................................................................... 94 9. LES ASSOCIATIONS SANS CISPLATINE ....................................................................................................................................... 94 10. CONCLUSION ............................................................................................................................................................. 94 IX. PLACE DE PROTOCOLE D’ÉTUDE DANS LE CANCER BRONCHO-PULMONAIRE ............................... 96 1. PLACE DE NAVELBINE .......................................................................................................................................................... 96 1.1. Place de la Vinorelbine(Navelbine) dans le cancer bronchique non a petites cellules ........................................... 96 1.2. Efficacité ................................................................................................................................................................ 96 1.2.1. Etude CA 202 J1 ................................................................................................................................................ 96 1.2.2. Etude CA 206 J1 ................................................................................................................................................ 96 1.2.3. Etude CA201 J1 ................................................................................................................................................. 96 1.2.4. Etude CA 301 J1 ................................................................................................................................................ 96 1.3. Effets indésirables ................................................................................................................................................. 96 1.4. Conclusion ............................................................................................................................................................. 96 2. NAVELBINE (VINORELBINE) ............................................................................................................................................ 96 2.1. Présentation .......................................................................................................................................................... 96 2.2. Conditions de préscription et de dispensation ...................................................................................................... 96 2.3. Interactions médicamenteuses ............................................................................................................................. 97 2.3.1. Interactions communes à tous les cytotoxiques ............................................................................................... 97 2.3.2. Interactions spécifiques aux vinca-alcaloïdes ................................................................................................... 97 2.3.3. Précautions d’emploi ........................................................................................................................................ 98 2.3.4. En pratique ....................................................................................................................................................... 98 2.3.5. Conseils au patient ............................................................................................................................................ 98 2.4. Adaptation posologique ........................................................................................................................................ 99 2.5. Modalités d’administration ................................................................................................................................... 99 2.6. Observance ............................................................................................................................................................ 99 2.7. Conservation ......................................................................................................................................................... 99 2.8. Suivi thérapeutique ............................................................................................................................................... 99 2.9. Effets indésirables ................................................................................................................................................. 99 2.10. Protection du patient et son environnement ...................................................................................................... 100 2.11. Gestion des déchets ............................................................................................................................................ 100 3. CISPLATINE ................................................................................................................................................................... 100 4. PLACE DU NAVELBINE ORALE DANS LA PRISE EN CHARGE DE CBNPC .......................................................................................... 101 4.1. Etude de l'éfficacité de l'association Navelbine orale et Cisplatine dans le CBNPC ............................................ 101 4.2. Navelbine intra veineuse versus orale et Cisplatine, en 1er ligne dans le CBNPC ................................................ 101 4.3. Navelbine orale (NVBO) Cisplatine (CDDP) et consolidation avec Navelbine orale : Phase II dans le stade IIIB et IV : CBNPC ......................................................................................................................................................................... 101 4.4. Etude GLOB3 : (Global Lung Oncology Branch trial 3) ......................................................................................... 101 4.5. Résultat international (NAVO TRIAL1), phase IINavelbine orale et Cisplatine en 1èreligne dans CBNPC .............. 101 X. LES MOYENS THÉRAPEUTIQUES ........................................................................................................................... 101 1. LE TRAITEMENT SPECIFIQUE ................................................................................................................................................ 101 1.1. La chirurgie thoracique ............................................................................................. Error! Bookmark not defined. 1.2. La radiothérapie thoracique ...................................................................................... Error! Bookmark not defined. 1.3. La chimiotherapie ...................................................................................................... Error! Bookmark not defined. 1.3.1. Type ...................................................................................................................... Error! Bookmark not defined. 1.3.2. Drogues utilisées ................................................................................................... Error! Bookmark not defined. 1.4. Thérapie ciblée .......................................................................................................... Error! Bookmark not defined. 1.4.1. Pemetrexed ........................................................................................................... Error! Bookmark not defined. 1.4.2. Bevacizumab (Avastin®) ....................................................................................... Error! Bookmark not defined. 1.4.3. Erlotinib (Tarceva®) .............................................................................................. Error! Bookmark not defined. 1.4.4. Le gefitinib (Iressa® ................................................................................................ Error! Bookmark not defined. 1.4.5. Le cetuximab ......................................................................................................... Error! Bookmark not defined. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 18 SOMMAIRE 2. LE TRAITEMENT NON SPECIFIQUE ......................................................................................................................................... 101 2.1. Intoduction .......................................................................................................................................................... 101 2.2. Définition ............................................................................................................................................................. 102 2.3. Prise en charge de la douleur .............................................................................................................................. 102 2.4. Les urgences en oncologie ................................................................................................................................... 102 2.4.1. Syndrome cave supérieur ................................................................................................................................ 102 2.4.2. Compréssion médullaire ................................................................................................................................. 102 2.4.3. Métastases cérébrales .................................................................................................................................... 102 2.4.4. Les métastases osseuses ................................................................................................................................. 102 2.4.5. Symptômes de la maladie ............................................................................................................................... 102 2.4.6. Hémoptysie ........................................................................................................... Error! Bookmark not defined. 2.4.7. Troubles digestifs ............................................................................................................................................ 102 2.4.8. Nutrition et hydratation ................................................................................................................................. 103 2.4.9. Escares ............................................................................................................................................................ 103 2.4.10. Prise en charge des complications de la chimiothérapie ................................................................................. 103 2.4.11. Les autres souffrances .................................................................................................................................... 103 3. CONCLUSIONS .................................................................................................................................................................. 103 XI. SURVEILLANCE DES PATIENTS PORTEURS DE CANCER BRONCHIQUE .............................................. 104 1. 2. 3. 4. INTRODUCTION ................................................................................................................................................................. 104 SUIVI DES PATIENTS AYANT BENEFICIE D’UN TRAITEMENT CURATIF .............................................................................................. 104 SUIVI DES PATIENTS EN TRAITEMENT PALLIATIF ........................................................................................................................ 104 CONCLUSION ................................................................................................................................................................... 105 XII. 1. 2. MATÉRIELS ET MÉTHODES ...................................................................................................................................... 106 PATIENTS ........................................................................................................................................................................ 106 CRITERES ......................................................................................................................................................................... 106 2.1. Les objectifs de l’étude ........................................................................................................................................ 106 2.2. Type d’etude ........................................................................................................................................................ 106 2.3. Population de l’étude .......................................................................................................................................... 106 2.3.1. Critères d’inclusion .......................................................................................................................................... 106 2.3.2. Critères d’éxclusion ......................................................................................................................................... 106 2.3.3. Recrutement des malades .............................................................................................................................. 106 2.4. Bilan initial .......................................................................................................................................................... 106 2.5. L’évaluation ......................................................................................................................................................... 107 2.5.1. Evaluation de La Toxicité ................................................................................................................................ 107 2.5.2. Evaluation de l’éfficacite ................................................................................................................................. 107 2.5.3. Evaluation de la survie .................................................................................................................................... 107 2.6. Organisation de l’étude ....................................................................................................................................... 107 2.6.1. La Première étape ................................................................................................. Error! Bookmark not defined. 2.6.2. La Deuxième étape ............................................................................................... Error! Bookmark not defined. 2.6.3. La Troisième étape................................................................................................. Error! Bookmark not defined. 2.7. Recueil des données ............................................................................................................................................ 107 2.8. ANALYSE STATIQUE ............................................................................................................................................. 108 XIII. RÉSULTAT .............................................................................................................................. Error! Bookmark not defined. 1. LES CARACTERISTIQUES DES PATIENTS ..........................................................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 1.1. La répartition des patients selon le sexe ................................................................... Error! Bookmark not defined. 1.2. La répartition selon l’âge .......................................................................................... Error! Bookmark not defined. 1.3. La répartition des patients selon les antécédents ..................................................... Error! Bookmark not defined. 1.4. La Répartition des patients selon le tabagisme ........................................................ Error! Bookmark not defined. 1.4.1. Relation du Tabac et les facteurs pronostics ........................................................ Error! Bookmark not defined. 1.5. La Répartition des patients selon l’état général à l’entrée ....................................... Error! Bookmark not defined. 1.6. La Répartition des patients selon le tableau clinique ................................................ Error! Bookmark not defined. 1.7. La Répartition des patients selon le groupage sanguin ............................................ Error! Bookmark not defined. 1.8. La Répartition des malades selon le siège de la maladie .......................................... Error! Bookmark not defined. 1.9. La Répartition des patients selon le type d’éxamens complémentaires demandés . Error! Bookmark not defined. 1.10. La Répartition des patients selon les méthodes de diagnostic .................................. Error! Bookmark not defined. 2. LA REPARTITION DES PATIENTS SELON CERTAINES CARACTERISTIQUES DE LA MALADIE ............................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 2.1. Le diagnostic histologique ......................................................................................... Error! Bookmark not defined. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 19 SOMMAIRE 3. 4. 5. 6. 7. 8. 2.1.1. La répartition selon le type histologique .............................................................. Error! Bookmark not defined. 2.1.2. La répartition selon la classification TNM et stade ............................................... Error! Bookmark not defined. 2.1.3. La répartition des localisations métastatique ....................................................... Error! Bookmark not defined. LE PREMIER OBJECTIF ...............................................................................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 3.1. Introduction ............................................................................................................... Error! Bookmark not defined. 3.2. Le délai de prise en charge ........................................................................................ Error! Bookmark not defined. 3.3. La réponse à la chimiothérapie ................................................................................. Error! Bookmark not defined. 3.3.1. Les résultats globaux à C3 .................................................................................... Error! Bookmark not defined. 3.3.2. Les résultats globaux à C6 .................................................................................... Error! Bookmark not defined. 3.3.3. Evaluation de la 6ème cure en fonction des facteurs pronostiques ........................ Error! Bookmark not defined. 3.3.4. Evaluation de la chimiothérapie de la 1ère ligne ................................................... Error! Bookmark not defined. 3.3.5. Drogues de la chiomiothérapie reçues après la 1ère ligne ..................................... Error! Bookmark not defined. PRESENTATION 1 .....................................................................................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. PRESENTATION 2 .....................................................................................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. PRESENTATION 3 .....................................................................................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. PRESENTATION 4 .....................................................................................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. OBJECTIFS SECONDAIRES ...........................................................................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 8.1. Etude de la survie ...................................................................................................... Error! Bookmark not defined. 8.1.1. Introduction .......................................................................................................... Error! Bookmark not defined. 8.1.2. Etude de la survie globale ..................................................................................... Error! Bookmark not defined. 8.2. Etude de la survie en fonction des facteurs pronostiques ......................................... Error! Bookmark not defined. 8.2.1. Les facteurs pronostiques ..................................................................................... Error! Bookmark not defined. 8.3. La toxicité .................................................................................................................. Error! Bookmark not defined. 8.3.1. La toxicité hématologique .................................................................................... Error! Bookmark not defined. 8.4. Schéma récapulatif de notre étude (thèse sur Navelbine orale et Cisplatine dans CBNPC stade IIIB et IV ) ........ 109 XIV. COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS ........................................................................................................................ 110 1. 2. 3. 4. 5. 6. FREQUENCE EN FONCTION DE L’AGE ..................................................................................................................................... 110 FREQUENCE EN FONCTION DU SEXE ...................................................................................................................................... 110 FREQUENCE EN FONCTION DU FACTEUR DE RISQUE, LE TABAC .................................................................................................... 111 L’ETAT GENERAL A L’ENTREE ................................................................................................................................................ 111 LE MOTIF DE CONSULTATION ............................................................................................................................................... 111 PROBLEMES DIAGNOSTICS STANDARD ................................................................................................................................... 112 6.1. Radiographie du thorax ...................................................................................................................................... 112 6.2. TDM thoracique .................................................................................................................................................. 112 6.3. La Fibroscopie bronchique .................................................................................................................................. 112 6.4. Le type histologique ............................................................................................................................................ 112 6.5. Le stade des patients ........................................................................................................................................... 112 7. AUTRES COMMENTAIRES .................................................................................................................................................... 112 7.1. Le groupage sanguin ........................................................................................................................................... 112 7.2. Le siège du cancer ............................................................................................................................................... 113 8. PREMIER OBJECTIF ............................................................................................................................................................ 113 8.1. La réponse au traitement .................................................................................................................................... 113 9. LES OBJECTIFS SECONDAIRES ............................................................................................................................................... 115 9.1. Etude de la survie ................................................................................................................................................ 115 9.2. Toxicité ................................................................................................................................................................ 118 10. DROGUE REÇUES EN DEUXIEME LIGNE DE TRAITEMENT ..................................................................................................... 119 11. MAINTENANCE ........................................................................................................................................................ 120 12. THERAPIE CIBLEE ...................................................................................................................................................... 120 13. METASTASES OSSEUSES ............................................................................................................................................. 120 14. CONCLUSION DE L'ETUDE ........................................................................................................................................... 120 XV. CONCLUSION ................................................................................................................................................................... 122 XVI. LES ANNEXES ................................................................................................................................................................. 123 XVII. BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................................................................. 162 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 20 LISTE DES ABREVIATIONS Liste des abréviations 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 5HIAA : Acide 5 hydroxy indola cetique. ADH : Hormone anti diurètique. ADK: Adénocarcinome. ADN: Acide désoxyribo nucliètique. ADP : Adénopathie. AJCC : American joint comite on cancer. ALK: Anaplastic lymphoma kinase. AMM : Autorisation de mise sur le marché. ATCD : Antécédents. BPCO : Broncho pneumopathie chronique obstructive. BSE : Best supportive care. CBNPC : Cancer broncho-pulmonaire non a petites cellules. CBPC : Cancer bronchique pulmonaire à petites cellules. CEB : Carcinome épidermoîde bronchique. CG : Curage ganglionnaire. CGC : Carcinome a grandes cellules. CK : Cytokératine. CPC : Carcinome à petites cellules. CRDI : Centre de recherche pour le développement international. CT: Chimiothéraphie. DCR: (CR+PR+SD). DCR: Disease control rate. ECG : Eléctrocardiogramme. EGFR: Epithelial growth factor receptor. EMA : Epithelial membrane antigen. EMLH ALK: Echinoderm microtubule associated protein like. ERBB : Erythroblastose aviaire. FDG : Fluro déoxy –glucose. FISH: Hybridation fluoréscente in situ. G1: Gap ou growth phase one. G2: Gap ou growth phase two. HER: Human EGF receptr related. HIC : Hypertension intra cranienne. HR: Hazard ratio. IASLC: International association for study of lung cancer. IHC : Immunohistochimie. IK : Indice de Karnofsky. IP : Indice de performance. IRM T1 : Temps de relaxation longitudinale. IRM : Imagerie par résonance magnétique. ISS: International staging system. LBA: Lavage broncho-alvéolaire. LID : Lobe inferieur droit. LNH : Lymphome non Hodgkinien. LSD : Lobe supérieur droit. M: Mitose. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 21 LISTE DES ABREVIATIONS 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. MAP: Litogen activated protein. MCV : Maladie cardio -vasculaire. MNT : Maladie transmissibles. MPOWER: Monitoring protecting offering warning. NE: Non évaluable. NFS : Formule numération sanguine. OMS : Organisation mondiale de la santé. OS: Overall survival. OTAF : Observatoire de tabac en Afrique francophone. PD:Progression disease. PFS: Progression free survival. PI3K: Phophatidylinositel 3 kinase. PPS : Programme personnalisé de soins. PR: Partial response. PS : Status de performance QOL: Tolerance and quality of life. RC: Response complete. RCC : Radio-chimiothérapie concomitante. RCMT : Programme canadien de lutte contre le tabagisme. RCP : Réunion de concertation pluridisciplinaire. RECIST: Response evaluation criterian solid tumors. RP: Response partielle. RR : Risque Relatif. RT: Radiothérapie. SCS : Syndrome cave supérieur. SD: Stable disease. SH2 : Src homology domain 2. STAT:Signal transducer and activator of transcription. TC : Thérapie ciblée. TDM: Tomodenstométrie. TEP : Tomographie par émission de positon. TGF: Transforming growth factor. TK : Tyrosine kinase. TLT : Radiographie standard du poumon. TNM : Tumor node metastasis. TP : Taux de prothrombine TRM T2 : Temps de relaxation transversal. TTF: Time to treatment failure. TTF1 : Thyroid transcription factor 1. UICC : Union internationale contre le cancer. VADS : Voie aero-digestive supérieure. VCS : Veine cave superieure. VGF:Vascular endothelialgrowth factor. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 22 LISTE DES FIGURES Liste des figures Figure 1: Pièce anatomique du poumon. ..............................................................................................................29 Figure 2: Anatomie de l'arbre respiratoire ............................................................................................................30 Figure 3: Poumons de faced’après C CABROL .......................................................................................................31 Figure 4:Arbre bronchique de faced’après C.CABROL ..........................................................................................33 Figure 5: Incidence du cancer au maghreb (homme-femme). ..............................................................................41 Figure 6: Incidences du cancer du poumon ajustées par rapport à l'âge chez les hommes dans le monde en 2002 (GLOBOCAN 2002). .......................................................................................................................................41 Figure 7: Incidences du cancer du poumon ajustées par rapport à l'âge chez les femmes dans le monde en 2002 (GLOBOCAN 2002). .......................................................................................................................................42 Figure 8: Le role du tabac dans le cancer broncho-pulmonaire. ...........................................................................42 Figure 9: Mortalité proportionnelle ALGERIE OMS 2008. .....................................................................................47 Figure 10: incidence du cancer : régistre du cancer de Sétif(Algerie) 1986-2005.................................................48 Figure 11: Evolution de l’incidence des principales loclisations chez l’homme ....................................................49 Figure 12: Cancer du poumon ...............................................................................................................................49 Figure 13: Evolution des habitudes tabagiques en Algérie. ..................................................................................50 Figure 14: Cancer du poumon dans le monde. .....................................................................................................53 Figure 15: Chute du risque de mortalité par cancer du poumon après arrêt du tabac. .......................................53 Figure 16: Signes en rapport d’un cancer bronchique. .........................................................................................56 Figure 17: Opacité para-hilaire droite.. .................................................................................................................60 Figure 18: Atélectasie du poumon droit ................................................................................................................61 Figure 19: Masse sus-hilaire droite .......................................................................................................................61 Figure 20:Masse hilaire droite ...............................................................................................................................63 Figure 21: Masse éxcavée......................................................................................................................................63 Figure 22: Résultat de la TEP 18FGD .....................................................................................................................65 Figure 23: La fibroscopie bronchique. ...................................................................................................................65 Figure 24: LBA. .......................................................................................................................................................66 Figure 25: Téchnique de la ponction à l’aiguille. ...................................................................................................66 Figure 26: Ponction trans-pariétale d’une tumeur périphérique sous guidage TDM. ..........................................67 Figure 27: Médiastinoscopie axiale .......................................................................................................................67 Figure 28:Choix de la technique diagnostique en fonction de la localisation de la lésion....................................69 Figure 29: Classification par stade .........................................................................................................................76 Figure 30: Classification par taille et la survie par stade. ......................................................................................77 Figure 31: Outils nécessaires pour l’étude histologique. .....................................................................................78 Figure 32: Histo-pathogénèse des carcinomes broncho-pulmonaires. ................................................................81 Figure 33: Résultas de l’immuno-histochimie dans le carcinome épidermoide. ..... Error! Bookmark not defined. Figure 34: Résultats de l’immuno-histochimie dans l’adénocarcinome. ................. Error! Bookmark not defined. Figure 35: Immuno-histochimie dans adénocarcinome colique métastatique au poumon.Error! Bookmark not defined. Figure 36: Immuno-histochimie dans adénocarcinome endométrial métastatique au poumon.Error! Bookmark not defined. Figure 37: Biologie cellulaire en 1979 ...................................................................................................................85 Figure 38: La voie de signalisation et ses différentes atteintes selon les pathologies. .........................................87 Figure 39: Mutation des gènes. .............................................................................................................................88 Figure 40: Thérapies moléculaires ciblées dans le CBNPC. ..................................................................................88 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 23 LISTE DES TABLEAUX Liste des tableaux Tableau 1: Nom des segments et de leurs bronches.. ..........................................................................................33 Tableau 2:Nombre de cas et de décès en France selon l’année-Poumon ............................................................39 Tableau 3: Evolution de l’incidence des principales localisations chez l’homme .................................................48 Tableau 4: Pourcentages des signes clininiques lors d’un cancer bronchique. ....................................................57 Tableau 5: Fréquence des métastases lors du diagnostic de cancer broncho-pulmonaire. .................................59 Tableau 6: Apport de l’immunohistochimie pour le diagnistic des tumeurs pleurales. .......................................84 Tableau 7: Résultats de la méta-analyse du non small cell lung Cancer d'après Stewart, 1995.....................................90 Tableau 8: La supériorité de la CT par rapport aux soins palliatifs d'après Cullen, 1999 et Stephens, 2002........90 Tableau 9: Cytostatiques de troisième génération. ....................................................................................................91 Tableau 10: Comparaison Cisplatine-cytostatiques de troisième génération vs Cisplatine .................................91 Tableau 11: Comparaison cytostatiques de troisième génération vs sels de platine cytostatiques de troisième génération (études de phase III). ..........................................................................................................................92 Tableau 12: Comparaison des bithérapies « modernes » à base de sels de platine par rapport aux anciennes associations thérapeutiques de référence. ...........................................................................................................93 Tableau 13: Etude ECOG 1594 : d'après Schiller, 2002. ........................................................................................94 Tableau 14: Vinorelbine orale (Navelbine). ...........................................................................................................99 Tableau 15: Résultat de l’étude GLOB 3 ................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 16: Résultat de l’étude NAVO Trial1 ........................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 17: Survie globale de l’étude NAVO Trial1.................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 18: Survie sans progression de l’étude NAVO Trial1 .................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 19: Répartition des patients selon le sexe. ................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 20: Répartition selon l’âge. ......................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 21: Caréctéristique de l’âge. ....................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 22: Répartition des patients selon les antécédents. .................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 23: Répartition des patients selon le tabagisme. ....................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 24: Tabac et sexe. ....................................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 25: Tabac et âge. ......................................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 26: Tabac et histologie. ............................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 27: Tabac et localisation. ............................................................................ Error! Bookmark not defined. Tableau 28: Tabac et stade. ...................................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 29: Tabac et métastase. .............................................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 30: Tabac et éxtension ganglionaire. .......................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 31: Tabac et T.............................................................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 32: Répartition des patients selon l’état général à l’entrée. ...................... Error! Bookmark not defined. Tableau 33: Répartition des patients selon le tableau clinique. .............................. Error! Bookmark not defined. Tableau 34: Répartition des patients selon le groupage sanguin. ........................... Error! Bookmark not defined. Tableau 35: Répartition des patients selon le siège de la maladie .......................... Error! Bookmark not defined. Tableau 36: Répartition des patients selon le type d’éxamens complémentaires demandésError! Bookmark not defined. Tableau 37: Répartition des patients selon les méthodes de diagnostic. ................ Error! Bookmark not defined. Tableau 38: Répartition selon le type histologique. ................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 39: Répartition selon la classification TNM. ............................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 40: Répartition selon les stades. ................................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 41: Répartition selon les localisations métastatiques. ............................... Error! Bookmark not defined. Tableau 42: Délai de prise en charge. ...................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 43: Résultats globaux à C3. ......................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 44: C3 et sexe. ............................................................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 45: C3 et âge. .............................................................................................. Error! Bookmark not defined. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 24 LISTE DES TABLEAUX Tableau 46: Résultat à C3 pour les patients âgés ≤ (60 ans). ................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 47: Résultat à C3 pour les patients âgés > (60 ans). ................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 48: C3 et type histologique. ........................................................................ Error! Bookmark not defined. Tableau 49 : Réponse en fonction du carcinome épidermoîde. .............................. Error! Bookmark not defined. Tableau 50 : Réponse en fonction de l’adénocarcinome. ........................................ Error! Bookmark not defined. Tableau 51: C3 et stade. ........................................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 52: Réponse en fonction du stade IIIB. ....................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 53: Réponse en fonction du stade IV. ......................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 54: C3 et localisations métastatiques. ........................................................ Error! Bookmark not defined. Tableau 55: C3 et M.................................................................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 56: C3 et N. ................................................................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 57: C3 et T. .................................................................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 58: Répartition des patients qui ont poursuit leur traitement. .................. Error! Bookmark not defined. Tableau 59: Résultats globaux à C6. ......................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 60: C6 et sexe. ............................................................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 61: C6 et âge. .............................................................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 62: Résultats selon l’âge≤60. ...................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 63: Résultats selon l’âge>60. ...................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 64: C6 et type histologique. ........................................................................ Error! Bookmark not defined. Tableau 65: Résultats selon le type histologique. .................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 66: Réponse en fonction de l’adénocarcinome. ......................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 67: C6 et stade. ........................................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 68: Réponse en fonction du stade IIIB. ....................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 69: Réponse en fonction du stade IV. ......................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 70: C6 et M.................................................................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 71: C6 et N. ................................................................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 72: C6 et T. .................................................................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 73: Evaluation de la chimiothérapie de la 1ère ligne. .................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 74: Nombre de cure en 1ère ligne de chimiothérapie. ................................ Error! Bookmark not defined. Tableau 75: Evaluation de la chimiothérapie après la 1ère ligne. ............................. Error! Bookmark not defined. Tableau 76: Survie globale........................................................................................ Error! Bookmark not defined. Tableau 77: Survie en fonction de type histologique. .............................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 78: Survie en fonction de l’âge. .................................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 79: Survie globale en fonction du sexe. ...................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 80: Survie en fonction du stade de la maladie. .......................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 81: Survie en fonction la taille tumorale. ................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 82: Survie selon le statut ganglionnaire. .................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 83: Survie selon le statut métastatique. ..................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 84: Anémie. ................................................................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 85: Leucopénie............................................................................................ Error! Bookmark not defined. Tableau 86: Thrombopénie. ..................................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 87: Aplasie fébrile. ...................................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 88: Tableau récapitulatif de la toxicité G3-G4 hématologique de traitement.Error! Bookmark not defined. Tableau 89: Toxicité digestive. ................................................................................. Error! Bookmark not defined. Tableau 90: Insuffisance rénale. ............................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 91: Atteinte hépatique................................................................................ Error! Bookmark not defined. Tableau 92: Asthénie. ............................................................................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 93: Neuropathie périphérique-parésthésie. ............................................... Error! Bookmark not defined. Tableau 94: Tableau récapitulatif de la toxicité non hématologique....................... Error! Bookmark not defined. Tableau 95: Etudes comparatives des bithérapies de référence en termes de réponse. ...................................114 Tableau 96: Tableau récapitulatif, comparatif en fonction de la réponse. .........................................................115 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 25 LISTE DES TABLEAUX Tableau 97: Etudes comparatives des associations d'un nouveau médicament avec le platine aux anciennes associations en termes de survie. .......................................................................................................................116 Tableau 98: Etudes comparatives des nouvelles associations entres elles en terme de survie. ........................117 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 26 Première partie GENERALITE I. GÉNÉRALITÉ 1. Historique : Dérivé du mot grec karkinos qui signifie crabe ou pinces, le mot latin cancer désigne le crabe ou l’écrevisse. C'est Hippocrate (460-377 avant J-C) qui, le premier, compare le cancer à un crabe par analogie à l'aspect des tumeurs du sein avec cet animal lorsqu'elles s'étendent à la peau. Le mot cancer prend à la fin du XVème siècle en français le sens de tumeur maligne (on trouve aussi cancre ou chancre). Ce rapprochement est justifié, par Galien (131-201), par Henri de Mondeville puis par Ambroise Paré (1509-1590), par l'aspect d'une tumeur qui présente une masse centrale d'où rayonnent des veines gonflées ou des ramifications, comme des pattes, par l'adhérence de la tumeur qui s'accroche aux tissus voisins comme avec des pinces. Au début du XIXème siècle, Récamier fera en outre remarquer que le cancer, comme le crabe ou l'écrevisse, reconstitue un fragment de chair arraché. L’adjectif cancéreux est utilisé dès le milieu du XVIIIème siècle, avant de donner anticancéreux employé comme nom (1845). A partir de 1920, cancer est à l'origine de nombreux mots : cancérologie, cancérologue, cancérigène puis cancérogène, cancérophobie qui deviennent plus courants que carcinologie (1846), carcinogène. Pourtant plus satisfaisants parce que construits à partir de deux racines grecques dont la première subsiste dans carcinome. Cancer est souvent utilisé comme image (métaphore) pour qualifier un fléau social : le chômage, le racisme, la drogue, la corruption, la pollution, les narcodollars ou encore la passion (« il y a dans nos sentiments une inclination passionnelle qui les rendra obsédants et, pour ainsi dire, cancéreux » écrit V. Jankélévitch qui évoque un instinct livré à lui-même qui prolifère indéfiniment). Comme la tumeur maligne, ces maux ont une origine interne à la société qu'ils frappent, donnent une impression de désordre, menacent l'équilibre et l'existence du milieu au sein duquel ils se développent. Cette signification devient paradoxale quand on reconnaît que l'origine de la majorité des cancers se trouve dans l'environnement, c'est-à-dire qu'ils sont provoqués par des facteurs éxternes. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 27 Première partie GENERALITE 2. INTRODUCTION : Le cancer broncho-pulmonaire primitif est le premier cancer enfréquence (11,8% de tous les cancers) et en gravité. C’est le cancerle plus fréquent du monde. Il constitue la première cause de décès par cancer chez l'homme, et ce dans tous les pays développés.Sur le plan histologique, on distingue 2 types principaux : les cancers bronchiques à petites cellules (CBPC), 15% des cas et les cancers bronchiques non à petites cellules(CBNPC), plus de 80% des cas.Chez la femme il est en passe, en Amérique, de supplanter en fréquencele cancer du sein et de passer ainsi au premier rang. On éstime lenombre de nouveaux cas par an à 28000 en France et à plus de 150000aux Etats-Unis.L'incidence et la prévalence sont proches, ce qui témoigné du pronostic désastreux de cette maladie. Le cancerbroncho-pulmonaire est donc un véritable problème de santé publique.Paradoxalement, une de ses particularités est d'être accessible àla prévention puisque son principal facteur de risque, le tabagisme est identifié. Pendant longtemps, on a pensé que le continent africain était épargnépar le cancer et ORTHOLIN pouvait écrire en 1909 : « Nous n’avonstrouvé mention dans aucun travail des observations de néoplasmes malins chez les Africain» DENOIX (1950) collectant les renseignements fournis par la DirectionGénérale de la Santé Publique de l’Afrique Occidentale Française (AOF) de 1940 à 1946 a établis une statistique portant sur 1658 tumeurs chezles Africains. 60 % d’entre elles avaient fait l’objet d’un contrôlehistologique, preuve absolue du diagnostic. CAMNAIR entre 1950 à 1953, poursuivants les travaux de DENOIX, procède à l’étude histologique de 1182 cancers, les trois-quarts étantretrouvés au Dahomey (actuel Bénin), au Niger, au Togo, en Haute Volta (actuel Burkina – Faso) et au Mali Au Mali les premiers cas de cancers ont été diagnostiqués entre 1941 et1943 dans ce qui était à l’époque le Soudan Français. Le cancer broncho-pulmonaire spécifiquement a fait l’objet de très peu d’étude, aucune enquête antérieure à 1985 ne lui a été consacrée. Sa fréquence importante, son diagnostic tardif et son pronostic éffroyable sont autant d’arguments qui nous interpellent et nous invitent à faire le point. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 28 PREMIERE PARTIE ANATOMIE DU POUMON II. ANATOMIE DU POUMON : Figure 1: Pièce anatomique du poumon droit, lobes et scissures,1. Lobe inférieur droit,2.Lobe supérieur droit,3. Lobe moyen. Noter le caractère incomplet de la petite scissure (flèche). Poumons anthracosiques : le tatouage d’aspet polygonal souligne les limites du lobule pulmonaine (têtes de flèches).B.Surface du poumon gauche (même sujet).1. Lobe supérieur gauche,2.Lobe inférieur gauche. 3. Introduction : Chaque poumon est constitué de dix segments, le segment ,dont le volume et la situation sont relativement fixés et invariables,est l’unité anatomique de base du poumon .cette unité anatomique est centrée par une bronche qui va subdiviser 19 fois avant d’arriver à l’unité physiologique de base , le lobule pulmonaire .chacune de ces bronches est accompagnée par une branche de l’artère pulmonaire qui véhicule le sang veineux aux alvéoles du lobule oxygéné, le sang est repris en charge par des veinules puis des veines qui restent à la périphérie de ces sous –ensembles et dont la réunion entre ces racines va former les veines pulmonaires .cet ensemble assure la réspiration et l’hématose, fonction nécessaire à la vie . Entant qu’organe, chaque poumon est vascularisé par des artères bronchiques d’origine systémique .l’épuration de liquides et des molécules qui encombrent en permanence l’interstitiel de son parenchyme est assurée par le système lymphatique .ces systèmes vasculaires ont un rôle essentiel dans les pathologies touchant cet organe. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 29 PREMIERE PARTIE ANATOMIE DU POUMON Figure 2: Anatomie de l'arbre respiratoire 4. Anatomie des poumons : La trachée sépare les médiastins antérieur et postérieur, elle donne les deux bronches principales qui gagnent les poumons situés de part et d’autre du médiastin, dans les gouttières pulmonaires .chaque poumon est relié au médiastin par un pédicule contenu dans la ligne de réflexion de la plèvre que forme le hile pulmonaire. Le pédicule pulmonaire comprend deux types d’éléments : un pédicule fonctionnel responsable de l’hématose formé des bronches et des vaisseaux pulmonaires, et un pédicule nourricier qui irrigue le poumon et comprend les vaisseaux bronchiques .l’hémostase concerne les échanges gazeux entre l’air et le sang et comprend donc l’étude de la ventilation et de la perfusion, les échanges gazeux se font en regard de la membrane alveolo-capillaire. La division de la branche se respecte une ségmentation qui permet de localiser toute pathologie bronchique grâce à la fibroscopie bronchique. L’étude du parenchyme pulmonaire se fait par une radiographie standard du thorax, mais aussi grâce aux fenêtres pulmonaires de la tomodensitométrie. 4.1. Limites et projections : Chaque poumon à la forme d’une pyramide avec une base inferieure par laquelle il repose sur le diaphragme et un sommet (= apex) qui sort de l’ouverture craniale du thorax et dépasse la première cote en haut dans la fosse supra claviculaire du cou. Il occupe ainsi toute la gouttière pulmonaire ostéo-cartilagineuse. On lui décrit deux faces : une face médiale plane, par laquelle il s’applique sur le médiastin et une face pariétale convexe par laquelle il se moule les cotes. Habituellement le poumon droit est formé de trois lobes séparés par deux scissures, le poumon gauche de deux lobes séparés par une scissure. Les scissures sont désentailles profondes dans lesquelles pénètre le feuillet viscéral de la plèvre. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 30 PREMIERE PARTIE ANATOMIE DU POUMON La plèvre viscérale est faiblement adhérente à la surface pulmonaire dont elle peut être facilement enlevée. La plèvre pariétale est très adhérente à la paroi par le fascia endothoracique, surtout à l’apex où le dôme pleural est maintenu au fascia cervical par des ligaments fibreux épais = appareil suspenseur du dôme pleural. En inspiration profonde, le poumonet la plèvre viscérale ne descendent pas en dessous de la 10e côte alors que le feuillet pariétal de la plèvre suit le diaphragme jusqu’à ses insertions basses, donc sous la côte, jusqu’à la partie moyenne du rein : Il s’établit donc un cul-de-sac pleural ou récessus costo-diaphragmatique plus ou moins profond selon la réspiration. Les trois lobes du poumon droit sont : un lobe supérieur, un lobe moyen et un lobe inférieur séparés par deux scissures. La grande scissure est très oblique de haut en bas etd’arrière en avant se terminant sur la face diaphragmatique, la petite scissure est horizontale depuis le milieu de la grande vers l’avant. Le lobe moyen se trouve ainsi intercalé entre les deux scissures. A gauche la scissure est également très oblique en avantet en bas, de telle sorte que le lobe supérieur descend au diaphragme. Figure 3: Poumons de face. D’après C CABROL 4.2. Surface des poumons : De couleur rose pâle chez le jeune, la surface des poumons se couvre avec l’âge detâches et de stries gris ardoisé dues aux impuretés de l’air. Sur la face pariétale s’observe souvent le relief des côtes. La face médiastinale des deux poumons montre les reliefs et empreintes des organes médiastinaux voisins. Au centre, le hile est la zone de réflexion dela plèvre viscérale sur la plèvre pariétale, il a la forme d’une pipe à courte queue et seprolonge vers le diaphragme par le ligament pulmonaire qui, dans un plan frontal, unitainsi le poumon au médiastin. A droite comme à gauche, la grande scissure part du bord postérieur en haut pour descendre obliquement en bas et en avant vers la base diaphragmatique qui regarde en dedans. Cette scissure croise ainsi le hile. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 31 PREMIERE PARTIE ANATOMIE DU POUMON A droite la petite scissure part horizontalement du hile vers le bord antérieur, séparant ainsi le lobe moyen du lobe supérieur. La face médiastinale du poumon droit reçoit l’empreinte de la veine azygos derrière le hile, rejoignant la veine cave supérieure en jambant le pédicule pulmonaire droit. La face médiastinale du poumon gauche est creusée de deux dépréssions importantes : l’empreinte cardiaque en bas et en avant, déterminée par la face gauche du ventricule gauche, et l’aorte à hauteur de son arc au-dessus du pédicule gauche et de l’aorte déscendante verticalement en arrière. Ces reliefs permettent ainsi de mieux comprendre les rapports des poumons par leur face médiastinale avec le médiastin. 4.3. Ségmentation bronchique : La trachée est un tuyau élastique constitué de 16 à 20 cartilages en forme de fer àcheval, dont la paroi postérieure forme un tissu conjonctif et musculaire, la partie membraneuse. Les cartilages sont unis entre eux par des ligaments annulaires. La trachéese divise à hauteur de T5, c’est la bifurcation trachéale. Au point de division, un éperon sagittal, la carène, se détache vers le haut séparant ainsi les deux bronches principales, droites et gauches. L’angle de la bifurcation trachéale est très variable, entre 50 et 100°, maisla bronche principale droite est toujours plus verticale que la bronche principale gauche. Les divisions des bronches principales correspondent aux lobes pulmonaires, elles seront présentées selon la systématisation décrite par C. Cabrol, actuellement utilisée en fibroscopie bronchique. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 32 PREMIERE PARTIE ANATOMIE DU POUMON Tableau 1: Nom des segments et de leurs bronches. Les bronches sous-segmentaires sont dénommées a ou b, lettre ajoutée à leur dénominaition internationale. Exemple : B la ou B lb pour les sous-segmentairesde l’apical des lobes supérieurs. Figure 4:Arbre bronchique de face. D’après C.CABROL Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 33 PREMIERE PARTIE ANATOMIE DU POUMON 4.4. Arbre bronchique droit : Dans le hile, la bronche principale se divise vite (1 à 2,5 cm de la carène) en une bronche lobaire supérieure et une bronche intermédiaire qui se divise plus loin en bronche lobaire moyenne et inférieure. La bronche lobaire supérieure donne trois bronches ségmentaires : apicale, dorsale et ventrale. La bronche lobaire moyenne donne deux bronches ségmentaires : latérale et médiale. La bronche lobaire inférieure donne vers lehaut une bronche segmentaire apicale du lobe inférieur = segment de Nelson puis se distribue en pyramide basale, formée de quatre segments : paracardiaque et ventro-basale, puislatéro-basale et termino-basale, la bronche termino-basale semble être dans la continuité de la lobaire inférieure. 4.5. Arbre bronchique gauche : La bronche principale gauche est plus longue avant de se diviser en deux bronches lobaires (5cm): la bronche lobaire supérieure se divise vite en deux parties : le culmen qui comprend trois bronches ségmentaires et la lingula formée de deux segments. Là aussi la bronche lobaire inférieure comprend une bronche segmentaire apicale (Nelson) et la pyramide basale. Ici la pyramide se divise souvent en deux troncs : un tronc ventro-para cardiaque puis baso-latéral et baso-dorsal. Ainsi la différence entre les deux poumons n’est qu’apparente car la lingula du lobe supérieur gauche est l’équivalent du lobe moyen droit. Chaque lobe est entouré de plèvre viscérale et d’une membrane conjonctive qui envoie des cloisons en direction du hile, divisant ainsi le lobe en segments cunéiformes que l’on numéroté comme les bronches segmentaires de 1 à 10. Les segments 1 à 3 sont semblables à droite et à gauche (un apical, un ventral, un dorsal), les segments 4 et 5 diffèrent dans leur position : à droite dans le sens médio-latéral, à gauche dans le sens cranio-caudal. Les segments de Nelson sont haut situés en arrière bien qu’appartenant aulobe inférieur. Quant à la pyramide basale, elle est formée globalement de dehors en dedans et d’avant en arrière par les segments 8, 9 et 10. Il faut remarquer que le segment paracardiaque est inconstant à gauche. 4.5.1. Subdivisions bronchiques : Les bronches segmentaires ventilent des segments pulmonaires cunéiformes. Chaque bronche segmentaire se divise en bronches sous-segmentaires, puis 6 à 12 fois autotal pour atteindre un calibre de 1 mm. Elles perdent alors progressivement leur paroi cartilagineuse pour devenir élastiques : les bronchioles terminales sont attachées par des fibres élastiques qui maintiennent leur béance. Les conduits alvéolaires leur font suite, ils se terminent dans le sac alvéolaire. Les alvéoles mesurent 0,06 à 0,2 mm. D’une bronchiole terminale dépendent environ 200 alvéoles. La surface alvéolaire totale des deux poumons est de 55 m², représentant 300 millions d’alvéoles. C’est dans les alvéoles que se font les échanges gazeux de l’hématose au niveau de la membrane alvéolo-capillaire rejointe par la terminaison des artères pulmonaires. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 34 PREMIERE PARTIE ANATOMIE DU POUMON 4.5.2. Pédicules pulmonaires : Le pédicule pulmonaire est constitué par les éléments qui pénètrent ou sortent auniveau du hile pulmonaire. Il comprend deux types d’éléments : un pédicule fonctionnel responsable de l’hématose formé des artères et veines pulmonaires entourant les bronches, et un pédicule nourricier irriguant le poumon à partir des artères bronchiques, des veines, des lymphonoeuds et des nerfs. Hile pulmonaire : Situé à la face médiastinale de chaque poumon, le hile est compris dans la ligne deréflexion du feuillet viscéral de la plèvre médiastinale sur le feuillet pariétal fixé aumédiastin. Dans le hile, il y a habituellement deux veines pulmonaires : la veine supérieureest l’élément le plus antérieur du pédicule, alors que la veine inférieure est l’élément leplus bas. A droite la bronche principale se divise dans le hile et la bronche lobaire supérieure est au-dessus de l’artère pulmonaire. A gauche l’artère pulmonaire est en avant de la bronche principale. 4.5.3. Pédicule pulmonaire fonctionnel : Le tronc pulmonaire naît du ventricule droit en regard de l’orifice pulmonaire et s’enroule sur la face gauche de l’aorte ascendante, recouvert de péricarde viscéral. La bifurcation pulmonaire se fait sous la partie horizontale de l’arc aortique. L’artère pulmonaire gauche continue l’axe du tronc pour s’enrouler en avant puis audessus de la bronche principale gauche. Elle disparait alors derrière la bronche lobaire supérieure et se distribue selon l’arbre bronchique. L’artère pulmonaire droite a dans le médiastin un trajet presque horizontal : elle passe derrière l’aorte ascendante (formant la voute du sinus transverse du péricarde), puis derrière la veine cave supérieure et devant l’éspace sous-carénaire. Elle gagne alors le hile pulmonaire droit en passant devant la bronche lobaire supérieure, avant de s’enrouler vers l’arrière autour de la bronche intermédiaire et de se diviser. Les branches de l’artère pulmonaire suivent l’arbre bronchique : les artérioles suivent les bronchioles, les précapillaires les conduits alvéolaires et les capillaires entourent les alvéoles. En aval de la membrane alvéolo-capillaire, les veines postcapillaires se placent entres les lobules puis entre les segments : ainsi chaque veine draine du sang des térritoires de plusieurs artères. A droite comme à gauche, l’ensemble veineux se résoud en deux veines pulmonaires : une supérieure, élément le plus superficiel du pédicule, et une inférieure, élément le plus bas dans le hile. Très courtes, ces veines pulmonaires se jettent aussitôt dans l’oreillette gauche. 4.5.4. Pédicule pulmonaire nourricier : Il comprend des artères et des veines bronchiques, ainsi que des nerfs bronchiques et des vaisseaux lymphatiques. Les artères bronchiques naissent de l’aorte. Non segmentaires, elles sont souvent communes avec des artères œsophagiennes et médiastinales. Elles suivent les ramifications Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 35 PREMIERE PARTIE ANATOMIE DU POUMON de l’arbre bronchique, il éxiste parfois au niveau des petites bronches des anastomoses entre artères bronchiques et pulmonaires. Les veines bronchiques se drainent vers la veine cave supérieure par des veines médiastinales, mais peuvent aussi gagner les veines pulmonaires. Les nerfs bronchiques sont des afférences sympathiques et parasympathiques. Les fibres afférentes parasympathiques proviennent des nerfs vagues dont elles se détachent en dents de peigne à hauteur du hile pulmonaire : elles commandent la contraction de la musculature bronchique, c'est-à-dire les fibres musculaires lisses situées sous la muqueuse. Les afférences sympathiques viennent du tronc latéro-vertébral : ganglion Cervicothoracique (C8-T1), T2 à T5. Elles entraînent une vasoconstriction pulmonaire. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 36 PREMIERE PARTIE ANATOMIE DU POUMON III. ÉPIDEMIOLOGIE : 1. Introduction : Le cancer est l’une des principales causes de décès dans le monde, à l’origine de 7,6 millions de décès en 2008, soit environ 13% de la mortalité mondiale.Les cancers du poumon, de l’estomac, du foie, du côlon et du sein sont ceux qui entraînent le plus grand nombre de décès chaque année. Les types de cancer les plus fréquents ne sont pas les mêmes chez les hommes et les femmes.Près de 30% des décès par cancer sont dus aux cinq principaux facteurs de risque comportementaux et alimentaires : un indice de masse corporelle élevé, une faible consommation de fruits et légumes, le manque d’éxercice physique, le tabagisme, la consommation d’alcool, et sont par conséquent évitables.Le tabagisme est le facteur de risque le plus important de cancer et cause à lui seul 22% des décès par cancer et 71% des décès par cancer pulmonaire dans le monde.Près de 72% de l’ensemble des décès par cancer en 2008 se sont produits dans des pays à revenu faible ou moyen. Selon les projections, les décès par cancer devraient continuer d’augmenter dans le monde, et l’on éstime à 12 millions le nombre de décès qui leur seront imputables en 2030. 2. Epidémiologie dans le monde : 2.1. Généralite : Le cancer du poumon est le type de cancer le plus répandu à travers le monde depuis 1985. En 2002, on a comptabilisé 1,35 millions de nouveaux cas, soit 12,4% des nouveaux cas de cancer. C'était également la principale cause de décès par cancer avec 1,18 millions de décès, soit 17,6% des décès par cancer dans le monde. 2.2. Epidémiologie en fonction du sexe : Partout dans le monde, c'est de loin le cancer le plus fréquent chez les hommes avec les taux les plus importants observés en Amérique du Nord et en Europe (en Europe de l'Est en particulier). Des taux modérément haut sont également observés en Australie/NouvelleZélande et dans l'est asiatique (Chine et Japon). En ce qui concerne les femmes, l'incidence est plus faible (12,1/100000 contre 35,5/100000 pour les hommes). Les taux les plus élevés sont retrouvés en Amérique du Nord et en Europe. La Chine enregistre également une incidence relativement élevée. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 37 PREMIERE PARTIE EPIDEMIOLOGIE 2.3. Mortalité : Le cancer du poumon demeure une maladie éminemment mortelle. Le meilleur taux de survie à 5ans est enregistré aux Etats-Unis (programme SEER) avec 15%. La survie moyenne est de 10% en Europe et de 8,9% dans les pays en voie de développement. 2.4. Evolution : Le nombre éstimé de cas de cancer du poumon à travers le monde à augmenter de 51% depuis 1985 (44% pour les hommes et 76% pour les femmes). En ce qui concerne les hommes, cette augmentation est éxclusivement due à l'accroissement et au vieillissement de la population, il y a en fait eu une petite (-3,3%) diminution dans l'actuelle incidence standardisée par rapport à l’âge. Cependant l’incidence standardisée par rapport à l'âge a augmenté de 22% pour les femmes. Cette tendance générale à la hausse masque des disparités considérables entre les pays. Pour les hommes, de nombreuses populations ont désormais passé le pic de l'épidémie de cancer du poumon, et maintenant les taux d'incidence diminuent par exemple aux Etats-Unis et dans les pays d'Europe du Nord et de l'Ouest. En revanche, l'incidence et la mortalité augmentent rapidement dans les pays d'Europe de l'Est et du Sud. En ce qui concerne les femmes, l'épidémie est moins avancée. La plupart des pays occidentaux présentent toujours une tendance croissante pour l'incidence et la mortalité, bien que dans certains cela soit récent et affecte seulement les générations récente (Espagne), tandis que pour d'autres (Royaume-Uni), il semble que le pic de risque est maintenant été atteint. En 2002, presque la moitié (49,9%) des cas de cancer bronchopulmonaire survient dans les pays développés, alors qu'en 1980, on éstimait ce chiffre à 69%. 2.5. Cas de France : 2.5.1. Introduction : Problème majeur de santé publique 39 500 nouveaux cas en France en 2012 : 27 500, Soit 71% chez l’homme. 12 000 cas chez la femme. Diminue chez l’homme mais en nette progréssion chez la femme, Cancer pourtant en grande partie évitable…. . Rôle du tabac dans plus de 85 % des cas. Reste malgré tout peu curable. 29 949 décès en 2012 en France (taux de mortalité 51 / 100 000). Dont 71% chez l’homme. 1ère cause de mortalité par cancer. Faibles progrès thérapeutiques en 20 ans. Dépistage possiblement efficace mais peu efficient. Impact économique. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 38 PREMIERE PARTIE EPIDEMIOLOGIE Tableau 2:Nombre de cas et de décès en France selon l’année-Poumon (4-115-116) 2.5.2. Facteurs de risque : TABAC +++ A l’origine de : 95 % des cancers bronchiques chez l’homme 70 % chez la femme Effet de l’âge de début ++. Effet de la durée 2x = RR x 20. Effet de la dose (PA) 2x = RR x 2. Tabagisme passif RR x 2,5 à 3. Types de tabac. Exposition professionnelle 10% (amiante, arsenic, chrome, nickel, hydrocarbures, silice, radiations ionisantes, aluminium, radon, houille, cadmium, béryllium). 2.5.3. Tabac : •1ère cause de mortalité évitable en France. •66 000 morts par an en France. •Un fumeur sur deux décèdera de son tabagisme, dont la moitié avant l’âge de 65 ans. •Un fumeur perd 25 ans d’espérance de vie. •Responsable de 33% des cancers chez l’homme, 10% chez la femme. •Un cancer de vessie sur deux est provoqué par le tabac. •20 cigarettes fumées = seuil d’alerte à la pollution en ville. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 39 PREMIERE PARTIE EPIDEMIOLOGIE 3. Epidemiologie en Afrique : 3.1. Généralité : 3.1.1. Poids du cancer broncho-pulmonaire en Afrique dans le monde : Le cancer broncho-pulmonaire en Afrique représente 6,0% de l'incidence mondiale, 7,5% de la mortalité mondiale et 4,1% de la prévalence mondiale. C'est le continent qui pèse le moins lourd pour ces trois variables après l'Océanie. Le taux de cancers broncho-pulmonaires en Afrique est comparable à celui des Etats-Unis dans les années 30 où ce taux était <5/100000 pour les deux sexes. 3.1.2. Des disparités intracontinentales : L'incidence ajustée par rapport à l'âge pour 100000 personnes confirme le faible poids du cancer broncho-pulmonaire africain dans l'épidémiologie mondiale : les 5 régions africaines sur les 21 régions du monde évaluées sont parmi les 8 dernières, le centre, l'est et l'ouest de l'Afrique étant les trois dernières L'incidence ajustée par rapport à l'âge pour 100000 personnes varie ainsi pour les hommes de 2,4/100000 dans l'ouest de l'Afrique à 23,1/100000 dans le sud de l'Afrique. Néanmoins, l'incidence est significativement plus importante pour le sud et le nord de l'Afrique, respectivement classées 14ième et 16ième (Afrique du Sud : 23,1/100000 hommes et 6,1/100000 femmes, Afrique du Nord : 12,0/100000 hommes et 2,2/100000 femmes). 3.1.3. Des disparités en fonction du sexe : L'incidence chez les femmes africaines est très faible (hormis dans les populations d'origine européenne au Zimbabwe et en Afrique du Sud), et même considérablement plus faible que chez les femmes non-fumeuses aux Etats-Unis. Elle est significativement plus faible que pour les hommes, variant de 0,6 à 6,9/100 000 (contre 2,4 à 23,1/100 000 pour les hommes) Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 40 PREMIERE PARTIE EPIDEMIOLOGIE Figure 5: Incidence du cancer au maghreb (homme-femme). Figure 6: Incidences du cancer du poumon ajustées par rapport à l'âge chez les hommes dans le monde en 2002 (GLOBOCAN 2002). Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 41 PREMIERE PARTIE EPIDEMIOLOGIE Figure 7: Incidences du cancer du poumon ajustées par rapport à l'âge chez les femmes dans le monde en 2002 (GLOBOCAN 2002). 3.2. Facteurs de risque du cancer broncho-pulmonaire primitif en Afrique : 3.2.1. Le tabac : Figure 8:Le role du tabac dans le cancer broncho-pulmonaire. La force de l’association entre tabac et cancer broncho-pulmonaire est telle que c’est l’exemple-type en épidémiologie d’une relation causale d’exposition et de survenue d’une Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 42 PREMIERE PARTIE EPIDEMIOLOGIE maladie. Ce risque est connu depuis plus de 50 ans et les mentalités ont évolué dans les pays occidentaux ne considérant plus du tout cette plante comme médicinale et fortifiante. La situation sanitaire demeure préoccupante en Afrique, tout comme dans les pays à faibles revenus. 3.2.1.1. Epidémiologie du tabac en Afrique : Bien que les données épidémiologiques soient incomplètes, la carte du tabagisme en Afrique semble hétérogène. On évalue la prévalence globale du tabac à moins de 25% au Tchad, Nigeria, ou au Malawi alors qu’elle atteinte près de 45% en Afrique du Sud ou dans le Maghreb, Ces chiffres qui peuvent paraître rassurants doivent être pondérer par le fait que la consommation de cigarettes par habitants a augmenté de 46% dans les pays en voie de développement entre 1970 et 2000 alors qu’elle chutait de 14% dans les pays développés. Le tabac est plutôt en Afrique une affaire d’homme, L’impact sur les femmes reste pour l’instant limité, ainsi seuls 4 pays africains des 27 participants à l’élaboration du rapport de l’OMS en 2008 sur le tabagisme ont une prévalence féminine supérieure à 10%. La prévalence du tabagisme n’est pas la même en différents points du continent. La consommation du tabac se fait sous toutes ses formes (fumée, prisée, mâchée…), mais c’est la forme inhalée qui est le plus souvent usitée en Afrique. Il faut de plus noter la pratique de la shisha (ou narguilhé) en Afrique du Nord. Le tabac n’est pas toujours apprécié en Afrique à sa vraie valeur de toxique cancérigène. Tous les pays n’ont pas développé d’organisations gouvernementales de lutte ou une armada législative pour en encadrer le commerce. Ainsi, l’Ouganda et la Sierra Leone n’ont pas d’agence de lutte ou de programme national de contrôle du tabagisme. Tous les pays n’ont pas institués des zones sans tabac : fumer est possible dans des écoles d’Angola ou du Congo. Au niveau de la population, le tabac n’a pas forcément toujours mauvaise presse. eme La plante est connue depuis le 17 siècle sur continent, elle entre dans la pharmacopée traditionnelle, dans des rites et traditions (circoncision, passage de la pipe lors des palabres) et sert encore dans les échanges et le troc. Les cigarettés ont su profiter des lacunes législatives et d’une image virile « dans le vent » du tabac pour s’implanter dans la société aux travers d’une publicité (possible par exemple en Algérie ou au Nigéria), de sponsoring d’événements etc. Du fait de la relativement faible prévalence des cancers bronchopulmonaires en Afrique associée au fait que le tabac est une exogénose moins répandue sur le continent noir que dans les pays occidentaux, se développe une conception erronée dans certains pays africains n’appréciant pas des dangers liés à la consommation tabagique. 3.2.1.2. Le tabagisme passif : Le tabagisme passif est le fait d'inhaler de manière involontaire la fumée dégagée par un ou plusieurs fumeurs. Il a été démontré qu'une personne en situation de tabagisme passif voit son risque de développer un cancer du poumon augmenté de 26% par rapport à un non-fumeur. Le courant de fumée qui s'échappe de la cigarette d'un fumeur vers une autre personne est appelé courant secondaire. La fumée constituant ce courant secondaire est plus toxique que celle inhalée directement par le fumeur. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 43 PREMIERE PARTIE EPIDEMIOLOGIE Le sur-risque engendré par le tabagisme passif est proportionnel à la durée et à l'intensité de l'exposition : plus on est exposé longtemps et souvent au tabagisme passif, plus le risque de cancer est important. 3.2.1.3. Qui est de l’industrie du tabac ? L’industrie du tabac développe en Afrique et dans les autres pays pauvres, une stratégie de communication et de publicité qui est en totale opposition avec ce qui est fait dans les pays occidentaux. Cet attrait pour l’Afrique est né du fait de la fermeture des marchés au Nord, du fort potentiel de développement avec une croissance escomptée de 16% selon l’OMS et l’Observatoire du Tabac. Cette situation immorale est permise par un laxisme de certains pays du fait de l’immaturité des systèmes de santé publique ou une situation politique tendue. La publicité, comme nous l’avons vu précédemment est possible sous de nombreuses formes (télévision, radio, panneau publicitaire) En dehors du fait que cette publicité soit condamnable, l’industrie du tabac exploite des méthodes qui sont répugnantes. Linda W. Brigden, directrice du RCMT (programme canadien de lutte contre le tabagisme du CRDI, Centre de Recherche pour le Développement International) dénonce des pratiques comme des jeux concours pour visiter le « pays de Malboro » ou d’autres manoeuvres à destination des mineurs de 18 ans De pires dérives sont par ailleurs rapportées par l’Observatoire du Tabac en Afrique Francophone (OTAF), évoquant des publicités fallacieuses, le parrainage d’événements sportifs, la vente des cigarettes à l’unité facilitant ainsi l’accès des jeunes au tabac. De plus, des cigarettes sont vendues en Afrique avec un titrage en goudron et nicotine plus élevé que les mêmes en Europe. Cette dérive criminelle permet à l’industrie du tabac d’écouler les stocks de tabac de mauvaise qualité avec des teneurs en goudrons supérieures à 20mg/cigarette, concentrations qui sont interdites en Europe. 3.2.2. Cannabis et cancer du poumon : Le cannabis (ou chanvre indien) est une culture en plein essor depuis les années 1980. Il est destiné à l’exportation vers l’Europe ou l’Asie mais une consommation locale s’est développée En dehors de l’addiction et des troubles du comportement qu’il engendre, le cannabis est un oncogène pulmonaire au moins aussi puissant que le tabac. Cela tient à la nature chimique de ses composants, ainsi qu’à son mode de consommation (sans filtre, inhalation profonde…) 3.2.3. La pollution environnementale : Nous allons passer en revue les différents types de pollution de l'air observés en Afrique, en commençant par la pollution domestique puis par la pollution atmosphérique. 3.2.3.1. Pollution de l'air du domicile :pollution domestique : En 2002, l'OMS estime que 1,5 millions de personnes sont décédées des suites d'affections causées par la pollution aérienne domestique. La pollution domestique de l'air dans les pays africains est principalement dû à l'utilisation de combustibles solides (bois et charbon de bois, fumier). Selon le communiqué de presse du IARC numéro 172 du 29/11/2006, ''les émissions de sources intérieures dues à la combustion ménagère du charbon sont cancérogènes pour l'homme (groupe1)''. Ce communiqué ajoute que ''les émissions de source intérieures dues à Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 44 PREMIERE PARTIE EPIDEMIOLOGIE combustion ménagère de biomasse (essentiellement le bois) sont probablement cancérogènes pour l'homme (groupe2A). Ainsi, les femmes de plus de 30 ans utilisant du charbon pour la cuisine, ont un RR de développer un cancer du poumon variant entre 1,1 et 3,5 avec un IC de 95%, en France, moins de 5% de la population utilise des combustibles solides, rendant l'estimation de sa morbidité non mesurable. 3.2.3.2. La pollution de l'air urbain : Exposition à des cancérogènes de classes I et pollution atmosphérique comparables à celle des grandes capitales européennes laissent présager un tableau bien triste pour l'Afrique si rien n'est fait. Cela est d'autant plus révoltant que ces expositions sont liées à la pauvreté et aux réglementations laxistes de ces pays. 3.2.4. L’exposition à l'amiante : Utilisé depuis plus de trois milles ans par les pharaons pour parer aux dommages du temps, l'exposition à l'amiante est maintenant professionnelle. Depuis 1987, l'amiante reconnue comme cancérigène pour l'homme par l’IARC. La plupart des études portant sur l'amiante n'étudient malheureusement que son rôle dans le développement du mésothéliome. Néanmoins, l'amiante est un facteur de risque majeur dans le développement du cancer du poumon. Néanmoins, l'effet cancérigène de l'amiante est certain, avec une latence importante entre le moment d'exposition et le développement du cancer. Ce facteur de risque constitue donc un enjeu de santé publique pour ces pays à court terme (traitement des cas actuels), mais surtout annonce une catastrophe sanitaire dans 20 ou 30 ans si rien n'est fait pour réglementer cette industrie, au vu de l'exposition massive de la population à ce minéral (les industries citées ci-dessus produisant en grandes quantité des toits en tôles ''renforcés'' par de l'amiante destinées aux habitations). 3.2.5. Le radon et les radiations ionisantes : Le radon est un gaz naturel inerte et radioactif, issu de la chaîne de dégradation de l’uranium Inhalé, le radon à un potentiel cancérigène au niveau du poumon. Il existe naturellement en plus grandes concentrations selon le terrain (exemple des roches granitiques) Le risque de cancer du poumon est augmenté chez les mineurs d’uranium, fumeurs ou non, avec un odd-ratio entre 1,5 et 15 .On retrouve en Afrique de nombreux sites d’exploitation, les plus importants se situant au Niger ou au Gabon. 3.2.6. Autres facteurs professionnels : D’autres substances sont associées à une augmentation du risque de cancer du poumon. On peut citer le béryllium (lors de la combustion du charbon), l’arsenic, l’acide chromique, des dérivés du chrome, du nickel, ou des oxydes de fer. Le mode de vie et les conditions de travail en Afrique exposent à de tels mutagènes. Ce sur-risque de cancer du poumon a été éffectivement démontré après ajustement, en Afrique du Sud pour les mineurs de nickel Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 45 PREMIERE PARTIE EPIDEMIOLOGIE 3.2.7. Autres facteurs de risques du cancerbroncho-pulmonairesL’impact du VIH : L’infection par le VIH augmente le risque relatif de développer un cancer du poumon d’un facteur 2 à 3 et ce risque n’est pas complètement lié à un sur-tabagisme. Il est évoqué ainsi un éventuel rôle oncogène du VIH, du déficit immunitaire, ou des antirétroviraux... Ces patients infectés par le VIH sont par ailleurs plus jeunes et leur survie est moindre. On ne peut pas ignorer, malgré le manque d’études sur ce sujet, l’impact que peut avoir l’épidémie VIH en Afrique en termes de cancers broncho-pulmonaires. En effet, le continent noir est durement éprouvé par l’épidémie : 67% des personnes vivant avec le VIH résident en Afrique subsaharienne. 3.2.8. Les maladies respiratoires chroniques : Des données sont en faveur de l’association des maladies chroniques respiratoireset la survenue d’un cancer broncho-pulmonaire. Ceci est fortement suspecté pour la tuberculose à partir d’une récente étude en Chine. L’asthme et la broncho-pneumopathie chronique obstructive sont également suspectés Ceci est à interpréter avec précautions, du fait des biais et des interconnections entre tabagisme et maladies respiratoires inflammatoires, mais serait à remplacer dans le cadre de l’importante prévalence tuberculeuse en Afrique : près de 400 cas de tuberculoses pour 100000 habitants en Afrique sub-saharienne selon les données OMS de 2008. 3.2.9. Les facteurs génétiques : Il éxiste des variations d’activité des enzymes responsables de la détoxification des xénobiotiques et donc susceptibles de favoriser un cancer broncho-pulmonaire s’il existe une baisse de leur activité ou une activité aberrante. Les Africains n’ont pas un patrimoine génétique unique, bien au contraire il s’agit du continent le plus diversifié et hétérogène sur ce plan. 3.2.10. Les facteurs nutritionnels : Des facteurs nutritionnels sont souvent invoqués comme éléments protecteurs de survenue de cancers, certains comparants même l’impact de l’alimentation à celui du tabac. Tous les cancers ne sont pas concernés, de même que tous les légumes ou fruits. De plus, la plupart des données relèvent d’études in vitro.Nous n’avons pas retrouvé d’étude portant spécifiquement sur l’Afrique. 3.3. En Algerie : L'Algérie enregistre, selon l'OMS, 20 000 nouveaux cas de cancer par an. Sur une période de dix ans, la wilaya d'Alger a enregistré 12 000 cas de cancer. En 2010, ces cas s'élèveraient à 60 000 nouveaux cas par an. Les raisons sont multiples : Augmentation de l'espérance de vie, du tabagisme, des pesticides et des additifs alimentaires, la pollution de l'eau, la pollution industrielle, les radiations ionisantes, les UV, en plus des virus cancérigènes et génétiques qui représentent 10% des cancers familiaux.Les études menées font ressortir qu'à stade égal, la survie des cancéreux algériens est identique à celle des cancéreux français. Le taux d'incidence du cancer en Algérie est de 77,6 sur 100 000 habitants pour les femmes et de 73,8 sur la même population chez les hommes. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 46 PREMIERE PARTIE EPIDEMIOLOGIE Les types de cancer les plus répandues chez les hommes sont le cancer des poumons, de la vessie, de l'appareil digestif, du colon, du rectum et de la prostate (52,5% du taux de prévalence de cette maladie chez les hommes). Algérie : Estimation 2008 OMS Figure 9: Mortaliteproportionnelle ALGERIE OMS 2008. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 47 PREMIERE PARTIE EPIDEMIOLOGIE Figure 10: Incidence du cancer : registre du cancer de Sétif(Algérie) 1986-2005. Tableau 3: Evolution de l’incidence des principales localisations chez l’homme Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 48 PREMIERE PARTIE EPIDEMIOLOGIE Figure 11: Evolution de l’incidence des principales loclisations chez l’homme Figure 12: Cancer du poumon 3.3.1. Tabac en Algerie : En Algérie le tabac est responsable de 15000 décès par an : 7000 infarctus du myocarde. 4000 cancers bronchiques. 2000 insuffisants respiratoires. Chaque année 30000 nouveaux cas de cancer sont diagnostiqués. Augmentation de 50 % entre 1985 et 2005. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 49 PREMIERE PARTIE EPIDEMIOLOGIE La prévalence a triplé en 20 ans La mortalité chez l’homme est essentiellement liée au cancer du poumon dont l’incidence connaît une progression inquiétante et de plus, fait nouveau, il touche l’adulte jeune, le pic de fréquence est passé de 63 ans en 1975 à 51 ans en 2005.Registres du cancer (Alger – Sétif) 3.3.2. Mot sur le tabac en Algérie : Le tabagisme tueen Algérie, 40 fumeurs meurent prématurément chaque jour de maladies liées à la consommation de tabac. 8,5 % des Algériens usent de tabac à chiquer et 11 %des consommateurs sont âgés de 45 à 54 ans. Figure 13: Evolution des habitudes tabagiques en Algérie. Les statistiques révèlent que 95 % des décès liés au tabagisme concernent les hommes. Si les femmes sont moins touchées, l’évolution du taux du tabagisme féminin est cependant inquiétante. A cela s’ajoute la consommation de «chicha», que l’on retrouve dans certains salons de thé et cafétérias ces dernières années. Chez les hommes : 91 % des cancers du poumon sont dus au tabagisme, et l’ampleur du risque est proportionnelle à la dose. Et ce risque est multiplié par 10, voire 20 en fonction de la durée du tabagisme. «Quelque 15 000 décès prématurés par an, en Algérie, sont liés à la consommation de tabac». La fréquence de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est, quant à elle, estimée à 600 000 cas. Ces chiffres font peur. Même le tabac à chiquer8, 5 % des Algériens consomment du tabac à chiquer et 11 % des consommateurs sont âgés de 45 à 54 ans. Les jeunes se rabattent sur ce produit comme solution de rechange pour arrêter de fumer, ainsi, de nombreux fumeurs se convertissent en «chiqueurs» ! «Ces consommateurs croient que le tabac à chiquer est moins nocif que la cigarette. Pourtant, le risque de développer un cancer de la bouche est quatre fois plus élevé» dit-il, insistant sur ses dangers. Le tabac à chiquer contient 2 000 substances chimiques où l’on retrouve les mêmes produits toxiques et cancérigènes contenus dans la cigarette. Sa teneur en nicotine est plus Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 50 PREMIERE PARTIE EPIDEMIOLOGIE élevée, car une dose moyenne de tabac à priser conservée dans la bouche durant 30 minutes procure autant de nicotine que 4 cigarettes. L’Algérie se place en tête des pays africains qui ont ratifié la Convention cadre de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de lutte contre le tabagisme. Pourtant, il n’est pas interdit de fumer dans les espaces publics. «Selon l'OMS, l'échec de l'application des lois antitabac dans les pays du tiers-monde est lié au fait que les politiciens ne sont pas convaincus d’un tel projet, ne mettant pas ainsi en place une stratégie nationale de lutte contre ce fléau qui sévit dangereusement». La commission nationale de lutte contre le tabagisme, affirme-t-il, est «un cadre sans contenant» car ne disposant pas de moyens pour assumer ses missions. 3.3.3. Avis des experts : Selon le professeur Bouzid du CPMC (août 2005), l'Algérie a enregistré, en 2004, 30 000 nouveaux cas (sein féminin : 4 000 à 7 000 cas, cancer du poumon: 3 000 à 5 000 cas, le colorectum:2500 à 4 000 cas, la vessie: 1 800 à 3 000 cas, la prostate:1 200 à 2 000 cas.). Le ministre de la Santé avait avancé (22 décembre 2005) le chiffre de 250 000 cas de cancéreux recensés en Algérie. Il y a 80 000 cas qui sont annuellement enregistrés dont 5000personnes atteintes du cancer du poumon dû au tabac (ici, la moyenne d'âge qui était de 60 ans a baissé pour atteindre 55 ans actuellement). Jeudi 2 avril 2009, le chargé de la prévention au ministère de la Santé déclarait que 30 000 nouveaux cas de cancer sont dépistés chaque année en Algérie. Selon le Pr DoudjaHamouda (5 février 2011, INSP), près de 40 000 nouveaux cas de cancer sont enregistrés chaque année en Algérie (2009: 20 800 nouveaux cas chez les femmes et 18 600 chez les hommes. Durant ces dernières années, la prévalence est passée de 80 cas pour 100 000 hbts en 1993 à 120 cas en 2007. Pour sa part, le ministère de la Santé estime (13 février 2011) qu'en 2012 : 43 295 nouveaux cas de cancers seront enregistrés dont 19 880 chez les hommes et 23 415 cas chez les femmes.Le samedi 2avril 2011, lors de l'ouverture, à Alger, d'un colloque sur l'oncologie, le ministre le ministere de la sante, avançait le chiffre de 44 000 cas de cancers tous types confondus, en 2011 (40 000 en 2010). Selon les dernières données disponibles de l’Organisation mondiale de la santé (2013, début 2014) : le cancer représentait 21% des causes de mortalité en Algérie et un tiers des décès causés par des maladies non-transmissibles dans la tranche d’âge 30-70 ans. Le taux de prévalence, qui est passé de 80 cas pour 100.000 personnes dans les années 1990 à 120 cas en 2010, devrait atteindre 300 cas pour 100.000 personnes en 2020 et enregistrer un taux comparable à ceux que l’on retrouve dans les pays développés tels que les Etats-Unis. 3.4. Depistage et prevention : En 2003, l’Algérie a été l’un des premiers pays d’Afrique du Nord à mettre en place un programme de prévention national de lutte contre le cancer, bénéficiant de fonds publics, qui encourage un mode de vie sain, un dépistage précoce, et œuvre pour l’amélioration de la Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 51 PREMIERE PARTIE EPIDEMIOLOGIE qualité des soins. Mais le pays continue de souffrir d’un manque d’hôpitaux, d’oncologues et de matériel médical. 3.4.1. Les actions nationales et l’OMS : D’une manière générale l’OMS aide au financement de projets nationaux tels que des rencontres, des séminaires ou des projets de recherche et, de par son importance, peut communiquer avec les différents ministères de la santé. Sa politique de communication est puissante et ses recommandations ont un poids important. L’OMS prône, entre autres actions : L’implication des communautés religieuses dans la lutte antitabac La prévention particulièrement intensive chez les femmes et chez les jeunes qui sont les premiers visés par les campagnes de promotion de l’industrie du tabac. Par ailleurs, l’OMS recommande de créer un climat médical responsable : en effet il faut intéresser les médecins africains au problème du tabac car ils ont un prestige, une importance sociale, et peuvent influencer l’opinion publique et les décisions concernant le tabac dans leurs pays. Pour cela, il faut bien évidemment commencer par informer les acteurs de santé sur leurs rôles et les méthodes de lutte contre le tabagisme, par des publications et en intégrant ces notions dans leurs études. C’est pourquoi, en 2003, l’OMS a mis en place sa convention-cadre pour la lutte antitabac, elle comprend un programme d’action que ce sont engagés à suivre de nombreux pays (notamment en Afrique) et est entrée en vigueur en 2005... 161 pays ont signé cette convention mais devant le non-respect de la plupart des mesures par la quasi-totalité des pays, l’OMS a, en 2008, établi le programme MPOWER, qui donne des orientations aux pays pour qu’ils puissent respecter leurs engagements. La convention-cadre et le programme MPOWER visent tous deux à « placer les gens et la santé au-dessus du commerce et du profit ». L’objectif fixé est une diminution de la consommation de tabac de 1 à 2% par an dans les pays qui ont une longue histoire d’action de prévention tels que le Mali et le Sénégal. Dans le MPOWER, l’OMS expose une stratégie en six points essentiels : Monitoring : surveiller la consommation de tabac et les politiques de prévention Protecting : protéger la population contre la fumée du tabac Offering : offrir une aide à ceux qui veulent arrêter de fumer Warning : mettre en garde contre les méfaits du tabagisme Enforcing : interdire la publicité en faveur du tabac, la promotion et le parrainage Raising : augmenter les taxes sur le tabac. Le programme MPOWER souligne que « le taux de couverture des interventions doit êtreélevé : une application partielle ne suffit généralement pas à diminuer la consommation d’une population » 3.4.2. Les limites de ces programmes et ce qui pourrait être fait : Certains point de la convention-cadre, non approfondies dans le MPOWER, restent fondamentaux, bien que plus difficiles à appliquer : Interdiction de vente aux mineurs et par les mineurs. Règlementation de la composition des produits du tabac. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 52 PREMIERE PARTIE EPIDEMIOLOGIE En effet une réglementation interdisant les très hauts niveaux de goudrons que l’on retrouve dans les cigarettes des pays en voie de développement pourrait prévenir 1/3 des cancers pulmonaires. Lutte contre le commerce illicite Un protocole juridiquement contraignant sur le commerce illicite est à l’étude et devrait être signé en 2010. Il permettra de combattre la contrebande et la contrefaçon. Protection des politiques de santé publique vis à vis de l’ingérence des industries du tabac. En effet l’OMS constate que « 5% seulement de la population mondiale habite dans des pays qui protègent totalement leur population en appliquant l’une des mesures fondamentales pour réduire la consommation de tabac » et « qu’aucun pays n’applique complètement toutes les stratégies MPOWER et 80% des pays n’en appliquent aucune. Figure 14: Cancer du poumon dans le monde. 3.5. Conclusion : Figure 15: Chute du risque de mortalité par cancer du poumon après arrêt du tabac. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 53 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC IV. BILAN DE DIAGNOSTIC : 1. Introduction : Le diagnostic est le processus permettant d'identifier une maladie d'après ses signes. Un diagnostic de cancer nécessite toujours l'examen de tissus prélevés par biopsie dans une région suspecte. Cette analyse des tissus au microscope, appelée examen anatomopathologique, est indispensable pour confirmer la présence d'un cancer et permettre d'en déterminer le type. Aucun examen d'imagerie médicale ne peut à lui seul suffire pour affirmer la présence d'un cancer. La démarche diagnostique comporte 2 phases : le bilan diagnostique et le bilan d'extension. Les examens sont habituellement effectués dans un ordre type qui peut cependant varier. 2. La démarche diagnostique permet de : confirmer la présence d'un cancer. identifier le type de cancer. trouver l'emplacement où le cancer a pris naissance (tumeur primitive). avoir une idée de l'étendue, ou propagation, du cancer (stade). élaborer un plan de traitement. Dans le cas d'une suspicion de cancer bronchique, les examens prescrits visent également à déterminer si la tumeur est résécable (c'est-à-dire si elle peut être enlevée notamment en fonction de l'extension de la maladie) et si le patient est opérable (c'est-à-dire vérifier que son état de santé autorise l'intervention avec notamment comme critère l'évaluation de sa fonction respiratoire). 3. Ce bilan comporte : un examen clinique réalisé par le médecin qui évalue notamment l'état général du patient. une radiographie pulmonaire. un scanner thoracique avec coupes abdominales supérieures (aussi appelé tomodensitométrie ou TDM). une fibroscopie bronchique au cours de laquelle sont effectués des prélèvements (biopsies). Pour en savoir plus sur ces examens : 3.1. L'examen clinique : Est réalisé dans le cadre d'une consultation médicale qui comprend également un entretien avec le patient. Cette consultation médicale vise à : Identifier les antécédents médicaux du patient et les pathologies dont il souffre éventuellement. Faire un bilan de son état général, en évaluant l'indice de Karnofosky ou le Performance statuts (OMS), Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 54 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC recenser les traitements au long cours pris par le patient. 3.1.1. Aspect clinique des cancers bronchique : L'incidence du cancer bronchique non à petites cellules a augmenté ces dernières décennies proportionnellement à la consommation de tabac, comme celle de l'ensemble des cancers bronchiques dont il représente environ 25 %. Il correspond ainsi au septième cancer par sa fréquence et à la quatrième cause de décès par néoplasie. Il survient le plus souventChez l'homme après 60 ans. Il s'agit du type histologique le plus fréquent chez les patients atteints de cancer bronchique avant 40 ans, et le deuxième type histologique rencontré chez les femmes après l'adénocarcinome L'éxpression clinique est en rapport avec un temps de doublement tumoral rapide. L'installation des symptômes est assez brutale, le début des signes cliniques remonte en général à moins de 3 mois. Malgré la grande chimiosensibilité de ce type de cancer, le mauvais pronostic est dû à la précocité des rechutes locales et à distance. Les localisations métastatiques sont également fréquentes au moment du Diagnostic. Par ailleurs, les syndromes paranéoplasiques, par leur diversité et leur fréquence formentune partie importante de la séméiologie de ce type de cancer. 3.1.2. Circonstances de découverte : 3.1.2.1. Signes en rapport avec la tumeur primitive : L'association d'une altération de l'état général avec anorexie, amaigrissement est très souvent retrouvée, la fièvre par contre est rare. Une toux ou des douleurs thoraciques sont souvent révélatrices. Les hémoptysies sont moins fréquentes que lorsqu'il s'agit d'adénocarcinomes ou de cancers épidermoïdes bronchiques, qui ont plus souvent un aspect endoscopique ulcéré ou bourgeonnant. La dyspnée n'est pas la plainte dominante mais elle peut néanmoins se voir dans 30 % des cas en particulier en cas d'atélectasie, par compréssion ou obstruction d'une grosse bronche par la tumeur qui est le plus souvent proximale, L'envahissement médiastinal est fréquentet symptomatique dans 15 à 20 % des cas, une dysphagie par compréssion œsophagienne se voit également dans 3 à 10 % des cas. La compression de la veine cave supérieure se traduit par l'installation de veinectasies sur la paroi thoracique antérieure et d'un œdème de la partie supérieure du thorax pouvant combler les deux creux sus claviculaires et s'étendre de façon symétrique à la face et aux bras dans les cas sévères. L'existence d'un syndrome cave inaugural n'est cependant pasun critère pronostique particulièrement péjoratif en matière de survie. D'autres manifestations en relation avec l'éxtension intra thoracique de la tumeur sont moins souvent révélatrices mais peuvent se voir au cours de l'évolution, en particulier lors d'un échappement thérapeutique. Il peut s'agir d'un syndrome pleural ou une péricardite s'exprimant par une toux sèche, des douleurs thoraciques, des troubles du rythme et pouvant évoluer rapidement vers un tableau de tamponnade. Enfin, avant toute certitude histologique, un syndrome de Pancoast Tobias ou de Claude Bernard Horner doivent faire penser en priorité à un cancer non à petite cellules Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 55 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC Hippocratisme digital Syndrome cave supérieur Figure 16: Signes en rapport d’un cancer bronchique d’un malade réel du service. 3.1.2.2. Les signes en rapport avec une extension métastatique sont fréquents lors de la présentation Initiale : Deux tiers des patients présentent une maladie disséminée symptomatique lors du diagnostic L'examen clinique retrouve des adénopathies superficielles dans environ 30 % des cas, préférentiellement au niveau des aires sus claviculaires et axillaires. Des douleurs osseuses en rapport avec des localisations secondaires existent dans 20 à 30 % des cas l'atteinte médullaire histologique démontrée dans 20 % des cas par biopsie au niveau de la crête iliaque, est le plus souvent muette cliniquement, leucopénie et thrombopénie pré-thérapeutique sont rares. L'envahissement médullaire peut s'exprimer par une plus grande sensibilité des lignées hématopoïétiques à la chimiothérapie Une hépatomégalie tumorale est retrouvée dans 25 % des cas. Dans 10 % des cas une localisation métastatique au niveau du système nerveux central peut être soupçonnée devant des céphalées évocatrices d'hypertension intracrânienne, un syndrome déficitaire central, une comitialité, ou des troubles de la conscience 3.1.2.3. Syndromes paranéoplasiques : Ils tiennent une place importante dans la sémiologie des cancersnon à petites cellules. Aucun n'est entièrement spécifique de ce type histologique, mais certains syndromes sont si caractéristiques de cette pathologie, qu'ils font partie des arguments de présomption diagnostique avant même la preuve histologique. 3.1.2.3.1. Syndrome de sécrétion Inappropriée d'hormone antidiurétique(ADH) : L'élévation sérique d'ADH (ou lysine vasopressine) retrouvée dans 50 à72 % des cas, est beaucoup plus fréquente que son éxpression clinique présente seulement dans 10 % des cas. L'intensité des signes est variable, il peut s'agir dans les formes frustres d'une simple intolérance à l'hydratation. Cependant, lorsque la natrémie est inférieure à 115mmol/l il peut exister un tableau d'intoxication hydrique avec nausées, vomissements, et troubles de la conscience. Les œdèmes des membres inférieurs sont rares. En l'absence de traitement rapide ou en cas de surcharge hydrique, de graves troubles neurologiques (convulsion, coma) peuvent s'installer. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 56 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC Le diagnostic est porté sur l'existence d'une hyponatrémie avec hypo-osmolarité inférieure à 280 mosm/kg, et élévation de l'osmolarité urinaire supérieure à 500 mosm/kg. L'excrétion urinaire de sodium est supérieure à 20mEq/l (en dehors de toute prise de diurétiques, d'insuffisance cardiaque, ou de déplétion du volume plasmatique). La fonction rénale est par ailleurs conservée. En l'absence du diagnostic de la tumeur bronchique, d'autres causes de sécrétion inappropriée sont facilement éliminées, lésions traumatiques ou tumorales du système nerveux central, pathologies infectieuses pulmonaires, causes médicamenteuses (morphiniques, chlorpropamide, cyclophosphamide...). La corrélation entre la sévérité du pronostic et l'existence de signes en rapport avec la sécrétion d'ADH fait l'objet de conclusions contradictoires Des études tendent à associer ce syndrome aux formes plus disséminées Pour d'autres, il ne représente pas d'indice péjoratif. 3.1.2.3.2. Syndrome de Cushing : Un peptide ayant la fonction corticotrope de l'ACTH est présent dans70 % des cas dans le sérum des patients. L'expression clinique ne survient que dans 2 à 5 % des cas. Le tableau typique associe biologiquement une alcalose métabolique avec hypokaliémie, et hyperglycémie, et cliniquementune fonte musculaire, avec obésité facio-tronculaire. Une hyperpigmentation dueà l'association d'une activité « MelanocyteStimulating hormone like »est caractéristique du syndrome de Cushing paranéoplasique. En revanche, les signes associés à un syndrome de Cushing d'origine pituitaire commeles vergetures et le « Buffalo neck » sont ici absents. La valeur pronostique d'un syndrome de Cushing a été discutée mais plusieurs études n'ont pas permis de retrouver de corrélation entre le stade de la maladie et le taux d'ACTH. Symptôme Fatigue Douleur thoracique Dyspnée Modification de la voix Dysphagie Symptômes lors du diagnostic Toux Amaigrissement Hémoptysie Wheezing Céphalées Fréquence (%) 75 59 57 40-55 15-30 30 22 15 10 3 75 59 57 Tableau 4: Pourcentages des signes clininiques lors d’un cancer bronchique. 3.1.2.3.3. Syndromes neurologiques paranéoplasiques : Les atteintes neurologiques paranéoplasiques sont constatées dans 16 % des cancers bronchiques. Dans la moitié des cas il s'agit de cancer anaplasique à petites cellules Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 57 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC Les éxpressions cliniques sont polymorphes, les atteintes pouvant concerner le système nerveux central, comme le système nerveux périphérique ou la transmission neuromusculaire. Certaines manifestations neurologiques peuvent précéder de plusieurs mois la découverte du cancer bronchique. L'amélioration avec le traitement de la tumeur primitive est moins constante que pour les autres syndromes paranéoplasiques. 3.1.2.3.4. Neuropathies périphériques : Les neuropathies périphériques peuvent se développer sur un mode aigu ou subaigu, et combiner des altérations sensitives et motrices. Typiquement il s'agit d'une atteinte sensitive, à prédominance proprioceptrice avec aréflexie sans diminution de la force motrice, ni de la vitesse de conduction de l'influx nerveux. L'analyse du liquide céphalo- rachidien retrouve souvent une élévation de la protéinorachie. Une corticothérapie peut parfois améliorer le tableau clinique. 3.1.2.3.5. Atteintes centrales : Une dégénérescence cérébelleuse, ou un tableau d'encéphalopathie, sont beaucoup plus rares mais spectaculaires. La dégénérescence cérébelleuse sub-aiguë peut associer, de façon bilatérale et symétrique, Une ataxie, des vertiges, un tremblement, une dysarthrie, une hypotonie, et parfois un nystagmus. Une lymphocytose avec hyperprotéinorachie est assez Caractéristique. Une encéphalite paranéoplasique peut s'exprimer par l'apparition d'une démence ou d'un comportement psychotique, L'électroencéphalogramme montre un tracé globalement ralenti et s'associe une pléiocytose dans le liquide céphalorachidien. 3.1.2.3.6. Atteinte du système nerveux autonome : L'atteinte du système nerveux autonome a été également décrite. Une hypotension orthostatique est l'expression la plus courante. Une vessie neurologique ou bien des troubles du transit œsophagien, gastrique ou intestinal peuvent se voir. Au maximum, peut s'exprimer un syndrome pseudo occlusif d'Olgivie 3.1.2.3.7. Atteintes du nerf optique ou de la rétine : Des atteintes ont été rapportées sous forme de diminution bilatérale de la vision avec scotomes, précédant parfois de plusieurs mois la découverte de la lésion primitive. Certains syndromes ont été expliqués par un mécanisme immunologique avec mise en évidence d'anticorps spécifiques du tissu neurologique (cellules de Purkinje en cas de dégénérescence cérébelleuse, cellules du nerf optique, du ganglion rétinien ou de la rétine en cas de troubles visuels. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 58 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC Ceci a incité certaines équipes à pratiquer des plasmaphérèses. Le bénéfice thérapeutique a été exceptionnel même en cas de diminution du taux d'anticorps dans le sérum et le liquide céphalorachidien. 3.1.2.3.8. Syndrome carcinoïde : L'élévation sérique de peptides vaso-actifs comme la sérotonine, Le 5- hydroxy tryptophane, les bradykinines et diverses catécholamines, a été décrite ainsi que l'élévation urinaire de 5-HIAA (acide 5- hydroxy indolacétique). L'expression clinique avec tachycardie, wheezing, diarrhée est rarissime, et doit faire revoir le diagnostic histologique (recherche de tumeur carcinoïde bronchique). D'autres peptides ont été trouvés élevés dans le sérum des patients, tel que les hormones gonadotropes (B HCG), la prolactine ou la calcitonine (48 à 64 % des cas dans certaines séries). Leur traduction clinique est bien plus rare, des cas de gynécomastie paranéoplasiqueet d'hypocalcémie ont toutefois été relatés de façon anecdotique.Une hypercalcémie initiale(en dehors des lésions osseuses lytiques) doit faire penser en priorité à un cancer non à petites cellules. En effet l'hypercalcémie paranéoplasique par sécrétion d'hormone à effet « parathormone like » se voit quasi uniquement dans les cancers épidermoïdes ou les adénocarcinomes bronchiques. Il en est de même pour l'ostéopathie hypertrophiante de Pierre Marie et Foix avec hypocratisme digital et hypertrophie des poignets et chevilles Cerveau Poumon Contro-LateralOu Atteinte BronchiqueBilaterale Foie Adenopathies Sus-Clavitaires Peau Surrenales Os Biopsie Medullaire 10 % 12% 25% 30% 3% 15% 35% 20% Tableau 5: Fréquence des métastases lors du diagnostic de cancer broncho-pulmonaire. 3.2. Bilan de diagnostic positif : L’imagerie thoracique est représentée par la radiographie de thorax, surtout la tomodensitométrie thoracique injectée (TDM), avec coupes abdominales hautes (foie, surrénales) et enfin laTomographie à Emission de Positons au 18-FDG (TEP).La radiographie (F+P) est l'examen d'imagerie initial, devant tout signe d'appel chez un fumeur de ≥40 ans, qui permet d’envisager l'hypothèse d'un cancer broncho-pulmonaire. 3.2.1. Radiographie thoracique : On peut observer différentes anomalies. Les images à projection hilaire ou juxta-hilaire sont les plus caractéristiques : Opacités dont la limite externe, irrégulière est la seule visible. (figure17) Les opacités systématisées rétractiles (atélectasies) : Traduisent un trouble de ventilation sur sténose/obstruction bronchique proximale (figure 18) Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 59 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC Les opacités arrondies intraparenchymateuses situées à distance du hile, denses, homogènes, à contours plus ou moins nets, irréguliers ou spéculés (figure 19) Les images cavitaires néoplasiques plus rares peuvent simuler une cavité d'abcès. Aspects moins caractéristiques : Opacités « pseudo-pneumoniques » du carcinome bronchiolo-alvéolaire Opacités apicales isolées, denses et homogènes, Opacités nodulaires à type d'infiltrat non systématisé. Opacités ganglionnaires, sans image parenchymateuse visible. Épanchement pleural. Une radiographie thoracique normale n’élimine pas le diagnostic de cancer bronchique. Figure 17: Opacité para-hilaire droite à contours irréguliers. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 60 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC Figure 18: Atélectasie du poumon droit sur tumeur de la bronche souche droite Figure 19: Opacité arrondie de plus de 3 cm (masse) sus-hilaire droite Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 61 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC 3.2.2. Tomodensitométrie thoracique : Avec injection (scanner)Outil de base pour la stadification T et N des cancers bronchiques doit idéalement être réalisé avant l'endoscopie bronchique (elle en augmente le rendement en permettant une orientation topographique des prélèvements,Donne des précisions sur la lésion primitive, sa topographie, sa localisation hilaire centrale ou périphérique, son caractère systématisé, rétractile ou non rétractile, ses rapports avec les structures avoisinantes de la paroi thoracique,de la plèvre ou du médiastin. 3.2.3. IRM : Cet examen peut se faire avec ou sans injection de gadolinium. On utilise des séquences en pondération T1 (temps de relaxation longitudinal) ou en pondération T2 (temps de relaxation transversal). L'angio-IRMest un examen supplémentaire utilisé dans l'étude du système cardiovasculaire. On peut réaliser des coupes axiales ou sagittales. Sont éxclus de cet examen les patients porteurs d'un Pacemaker, de sondes d'entraînementélectro-systoliques, de valves cardiaques type valves de STARR, de filtres caves, de clips vasculaires. En pathologie thoracique, cet examen est le plus performant dans l'étude de la paroi thoracique (sternum, rachis cervico-dorsal, surtout vu de profil), du médiastin, de la pathologie du diaphragme et de ses confins, des tumeurs de l'apex (cas de l'éxploration préopératoire du syndrome de PANCOAST), de l’appareil cardio-vasculaire. Dans ce cas, les cavités paraissent creuses et vides par absence de signal au sein de leur lumière, mais les thromboses ou les embolies sont parfaitement détectées. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 62 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC Figure 20:Masse hilaire droite (correspondant à celle de la figure 17) Figure 21: masse excavée et à contours irréguliers et spicules. 3.2.4. TEP au 18-FDG : Il s’agit d’un examen d’imagerie fonctionnelle repérant les zones d’hyper-métabolisme (surconsommation de glucose) au sein du corps. Elle est souvent couplée à une TDM (TEPTDM). Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 63 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC Réservée en priorité aux patients pour lesquels une chirurgie d’exérèse ou une radiothérapie est envisagée (formes localisées ou localement avancées), la TEP au 18-FDG doit s'intégrer dans une démarche multidisciplinaire, aux côtés des données cliniques et des examens d'imagerie radiologique conventionnels. Les indications les plus pertinentes sont : Le stagingmédiastinal d’un CBNPC à priori opérable, à localisation périphérique sans adénomégalie manifestement pathologique hilaire et/ou médiastinale. Le bilan d’extension à distance d’une tumeur a priori résécable10. La caractérisation d’un nodule pulmonaire de nature incertaine. L’intérêt principal de la TEP au niveau médiastinal résulte de sa grande valeur prédictive négative Si les adénopathies médiastinales ne fixent par le 18-FDG la probabilité que la tumeur soit N+ est faible. Si les adénopathies médiastinales fixent le 18-FDG, l’atteinte ganglionnaire doit être confirmée par l’obtention d’une preuve anatomopathologique. On doit connaître l’éxistence : De faux positifs en imagerie TEP (ganglions inflammatoires, pathologie infectieuse). De faux négatifs en imagerie TEP (lésions < 1 cm, nodule non solides : verre dépoli). Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 64 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC Figure 22: La fixation du 18FGD est limitée à la tumeur, sans fixation ganglionnaire médiatisnale ni fixation pathologique à distance (NB la fixation colique est vésicale n’est pas pathologique). 3.2.5. Fibroscopie bronchique : Permet de suspecter le diagnostic de CBP par la mise en évidence d’anomalies endobronchiques Figure 23: La fibroscopie visualise l’arbre bronchique jusqu’au niveau sous-segmentaire. Elle est réalisée sous anesthésie locale ou sédation. Des biopsies sont réalisées sur les anomalies observées (bourgeon tumoral, infiltration) et les éperons sus-jacents. Les biopsies doivent être multiples (4 à 6 si possible). Dans les formes distales, la tumeur n’est pas visualisée par endoscopie, on peut alors proposer : Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 65 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC Des biopsies des lésions périphériques avec ou sans guidage radiologique (appelées à tort biopsies trans-bronchiques) Un lavage broncho-alvéolaire (LBA) pour le diagnostic de carcinome bronchiolo-alvéolaire Figure 24: LBA réalisé dans le territoire concerné par le comblement alvéolaire (carcinome). S’il existe des adénopathies au contact de la trachée ou des gros troncs bronchiques, on peut proposer leur abord par ponction à l’aiguille sous guidage d’une sonde d’échographie située à l’extrémité de l’endoscope (écho-endoscopie bronchique) 11 ou, à défaut, à l’aveugle Figure 25: Ponction à l’aiguille à l’aveugle (haut) des adénopathies au contact de la trachée ou sous guidage échographique (bas) par une sonde d’échographie située à l’extrémité de l’endoscope (écho-endoscopie bronchique). 3.2.6. Ponction-biopsie trans-pariétale à l’aiguille : Elle est réalisée sous anesthésie locale sous guidage TDM. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 66 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC Très utile pour les nodules et masses périphériques. Se complique dans environ 10 % des cas d’un pneumothorax, souvent minime et bien toléré. Figure 26: Ponction trans-pariétale d’une tumeur périphérique sous guidage TDM. 3.2.7. Techniques chirurgicales : Si le diagnostic n’a pas été obtenu plus simplement et si la suspicion de cancer est élevée. Thoracoscopie. en cas d’épanchement pleural éxsudatif. Médiastinoscopie. permet l’abord des sites ganglionnaire latéro-trachéaux et sous carininaires. Figure 27: Médiastinoscopie axiale Vidéo-thoracotomie exploratrice à visée diagnostique. en cas d’échec ou de contre-indications des autres techniques. permet l’abord des sites ganglionnaires médiatinaux antérieurs gauches. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 67 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC 3.2.8. autres techniques : Dans certains cas, ponction-biopsie (TDM ou écho guidée) ou exérèse d’une lésion à distance : Adénopathie sus-claviculaire. métastase hépatique. Lésion ostéolytique. métastase cérébrale prévalent. 3.2.9. Choix de la technique diagnostique en fonction de la localisation de la lésion : Lésion centrale (1er tiers du thorax autour de la carène) Habituellement accessible en fibroscopie bronchique, Lésion périphérique (1/3 périphérique). Habituellement accessible en ponction trans-pariétale à l’aiguille. À défaut, par vidéo-thoracotomie éxploratrice. Entre les deux Accessible en fibroscopie bronchique, en ponction trans-pariétale à l’aiguille ou par thoracotomie exploratrice Si adénopathies au contact de la trachée. Abord ganglionnaire à l’aiguille sous fibroscopie ou médiastinoscopie Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 68 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC Figure 28:Choix de la technique diagnostique en fonction de la localisation de la lésion 3.3. Bilan d’extension : Recommandations pour le bilan pré-thérapeutique d’un cancer broncho-pulmonaire. Ce bilan comporte 5 parties : le bilan locorégional de la maladie cancéreuse, la recherche de métastases à distance, le bilan fonctionnel respiratoire, le bilan général et préanesthésique et enfin la recherche de cancer associé. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 69 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC 3.3.1. Bilan loco-régional : 3.3.2. Examens de base : 3.3.2.1.1. Radiographie pulmonaire : De face : elle est souvent le point de départ du diagnostic. Elle reste nécessaire même si les patients arrivent directement avec un scanner thoracique. Sa facilité de réalisation fait qu’elle reste un examen indispensable, notamment pour le suivi avec comparaison ou pour des dépistages de complications en cours de traitement (survenue d’un épanchement pleural, abcédation d’une tumeur etc…). Le cliché de profil est facultatif en bilan standard puisqu’un scanner est systématiquement réalisé. 3.3.2.1.2. Fibroscopie bronchique : Avec prélèvements systématiques et schéma. Elle doit toujours être réalisée même si la lésion est très périphérique et surtout s’il y a un antécédent de tabagisme. Si elle est disponible, sa pratique en auto fluorescence sera privilégiée sur les ATCD de cancers ORL et sur les lésions proximales. Scanner du thorax : La réalisation dans le même temps du scanner cérébral et du scanner abdominal susméso-colique (foie et surrénales) permet de faire gagner beaucoup de temps. 3.3.2.2. Examens réalisés en plus à la demande : 3.3.2.2.1. TEP-TDM : avec le FDG : Pour renforcer la suspicion de caractère néoplasique notamment si le patient est fragile et qu’on hésite à lui imposer une exploration chirurgicale, si la lésion mesure plus d’1 cm de diamètre. Détermination du caractère suspect d’adénopathies médiastinales découvertes au scanner. Bilan systématique de pré-opérabilité ou de traitement initial par radio-chimiothérapie (Voir également commentaires sur la réalisation de la TEP-TDM au chapitre précédent) Chaque centre doit s’adapter en fonction de l’accessibilité locale à la TEP. Le délai d’obtention de l’examen ne doit pas retarder la mise en route du traitement. 3.3.2.2.2. Examen ORL : Selon le tableau clinique. 3.3.2.2.3. Fibroscopieoesophagienne : En cas de dysphagie. 3.3.2.2.4. Ponctiontrans-carénaire : Si elle est disponible, pour adénopathies sous carénaires si nécessité de documentation histologique, 3.3.2.2.5. Biopsies ganglionnaires médiastinalestrans-oesophagiennessous écho-endoscopie : 3.3.2.2.6. Ponction sous scanner : Si nodule périphérique accessible. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 70 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC 3.3.2.2.7. Médiastinoscopie : Si suspicion de N2 ou N3 au scanner et/ou à la TEP-TDM. 3.3.2.2.8. Echographie cardiaque : Si suspicion d’atteinte péricardique ou d’un gros vaisseau. Dans certains cas particuliers, on peut compléter par une vidéo-péricardoscopie ou une IRM cardiaque. 3.3.3. RECHERCHE DE METASTASES A DISTANCE : 3.3.3.1. Examens de base : 3.3.3.1.1. TDM abdominale : Sus-méso-colique (foie et surrénales). 3.3.3.1.2. TDM cérébrale : (Ces2 scanners peuvent être réalisés en même temps que le scanner thoracique initial). 3.3.3.1.3. Échographie : Abdominale (sauf si le scanner abdominal a été fait d’emblée avec recherche de métastases hépatiques). 3.3.3.2. Examens réalisés en plus à la demande : 3.3.3.2.1. Échographie hépatique de contraste ou IRM hépatique : En cas d’image douteuse hépatique, si l’échographie et le TDM ne permettent pas de conclure. 3.3.3.2.2. L’examen TDM cérébrale : Peut parfois être complété et/ou remplacer par une IRM cérébrale en fonction de l’évaluation clinique et de l’accessibilité des examens. 3.3.3.2.3. Scintigraphie osseuse : Si douleurs récentes ou signes d’appels, Les examens sont de plus en plus effectués sur caméra hybride TEMP–TDM qui a permis une nette amélioration de la spécificité des foyers de fixation, car permettant d’apporter une image anatomique corrélée aux foyers de fixation du traceur diphosphonate. 3.3.3.2.4. Radiographie osseuse : Centrée sur les foyers si la scintigraphie osseuse est positive. 3.3.3.2.5. IRM osseuse : À la recherche d’une atteinte osseuse ou IRM rachis pour la recherche d’épidurite, 3.3.3.2.6. Ponction sous scanner : Si la lésion est accessible (Foie, surrénales...), 3.3.3.2.7. TEP-TDM : La TEP avec le 18F-FDG est devenue un examen de référence selon les recommandations de la Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le cancer(Version novembre 2003) car Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 71 PREMIERE PARTIE BILAN DE DIAGNOSTIC elle permet de mieux définir le stade d’extension ganglionnaire et à distance (hormis les métastases cérébrales, pour lesquelles l’IRM reste l’examen de référence). De plus la TEP permet de différencier l’atélectasie de la tumeur. Idéalement sa réalisation devrait être systématique avant la chirurgie, pour les «clinical N 2 » et avant un traitement par radio-chimiothérapie. Cependant chaque centre doit s’adapter en fonction de l’accessibilité à la TEP. Le délai d’obtention de l’examen ne doit pas retarder la mise en route du traitement. La découverte d’une métastase cérébrale unique nécessite le passage du dossier en RCP de neuro-oncologie pour avis neurochirurgical. 3.3.4. Bilan fonctionnel respiratoire : Examen de base : 3.3.4.1. Pléthysmographie : Examens réalisés à la demande : 3.3.4.2. Gaz du sang : Dès qu’il y a une anomalie à la spirométrie et/ou une dyspnée. 3.3.4.3. Saturation et/ou gaz du sang au repos et à l’effort : Pour les fonctions respiratoires limites. 3.3.4.4. Scintigraphie pulmonaire uniquement de perfusion : Principalement en cas de pneumonectomie. Les caméras hybrides TEMP-TDM permettent d’effectuer une tomoscintigraphie avec visualisation TDM du parenchyme qui améliore la spécificité. Quantification des défectsperfusionnels selonla segmentation pulmonaire. 3.3.5. Bilan général et pré-anesthesique : 3.3.5.1. Examens de base : Poids, taille et indice OMS de 0 à 4, appréciation de l’état général, BMI. Électrocardiogramme. Bilan biologique avec NFS, ionogramme, calcémie, créatinine. Bilan hépatique :SGOT, SGPT, LDH,PA, Glycemie. Consultation pré-anesthésique obligatoire si une intervention est envisagée. 3.3.5.2. Examens réalisés à la demande : Avis cardiologique. Echographie cardiaque. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 72 PREMIERE PARTIE CLASSIFICATION TNM V. CLASSIFICATION TNM DES CANCERS BRONCHIQUENON A PETITES CELLULES : 1. Introduction : Le classement (« staging ») du cancer dans une catégorie prédéfinie repose sur l’identification de la taille, de la localisation et du degré d’invasion locale de la tumeur primitive, ainsi que sur la recherche d’un envahissement ganglionnaire régional et à fortiori de localisation(s) secondaire(s) à distance. Les objectifs d’un tel travail sont de standardiser la description des situations pathologiques, d’en refléter le pronostic, d’en orienter le traitement et, enfin de faciliter la recherche cliniqueet la comparaison des résultats. 2. La classification TNM1997 : Ce classement est aujourd’hui défini par un système international de classification (International Staging System, ISS) qui suit le principe de la classification. TNM mise au point en France par le Pr Denoix en 1946. Il est utilisé pour l’évaluation clinique des cancers bronchiques depuis 1974. Développé conjointement par l’American Joint Comité on Cancer (AJCC) et l’Union Internationale Contre le Cancer (UICC), ce système est basé sur l’analyse de plusieurs milliers de dossiers permettant de classer les malades en cohortes de pronostics relativement homogènes. Afin de rendre son utilisation plus pratique et de la simplifier, un regroupement par stades a été secondairement introduit. Cette classification a acquis, pour ce qui est du cancer du poumon, ses lettres de noblesse internationales dès 1986. Nous vivons encore actuellement sous le régime de la classification publiée par Mountain en 1997. Malgré son grand intérêt, de nombreuses critiques ont été apportées à la classification TNM en vigueur. Il faut d’emblée souligner qu’elle a été construite à partir d’un collectif important de 5319 malades mais qui proviennent essentiellement de la même institution, le M.D. Anderson Cancer Center de l’Université du Texas où travaillait le Dr Mountain, 968 malades, toutefois, avaient également été traités par le National Cancer Institute Coopérative Lung Cancer Study Group entre 1977 et 1982. La classification retenue n’a pas été validée avant son adoption par l’étude d’au moins un autre collectif de malades. Ces patients ont été pris en charge et explorés entre 1975 et 1988, de sorte que la majorité d’entre eux n’a pas bénéficié des techniques d’imagerie les plus modernes que sontla tomodensitométrie, l’imagerie par résonance magnétique et, à fortiori, la scintigraphie par émission de positons. Enfin, et c’est peut être le problème le plus important, il s’agit avant tout d’une série chirurgicale ancienne de sorte que les malades n’ont pas bénéficié des stratégies thérapeutiques modernes et, en particulier, des traitements combinés associant, selon une approche multidisciplinaire, plusieurs des modalités thérapeutiques aujourd’huit disponibles. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 73 PREMIERE PARTIE CLASSIFICATION TNM 3. Mise en place de la 7ème édition de la classification TNM : Dans ces conditions, l’IASLC (International Association for Study of Lung Cancer) a entrepris, dès 1998, un important travail de révision de la classification, le Lung Cancer Staging Project, afin de décrire la septième édition de la classification TNM des cancers bronchiques. Le groupe de travail chargé de ce projet a sollicité des institutions et groupes coopérateurs du monde entier afinde recueillir les données de patients traités entre 1990 et 2000. Des observations ont été regroupées en provenance de 46 sources dans plus de 19 pays. Au total 100 869 dossiers ont été transmis au groupe de travail, parmi lesquels 67 725 cas de cancer bronchique non à petites cellules étaient exploitables. L’Europe a fait preuve d’une réactivité importante puisque, 40 059 dossiers ont été transmis, parmi lesquels l’Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT) a fourni 2539 observations. 4. La classification TNM: 7ème edition 2009 : 4.1. Tumeur primitive (T) : TX : La Tumeur ne peut être évaluée ou est démontrée par la présence de cellules malignes dans les expectorations ou un lavage bronchique sans visualisation de la tumeur par des examens endoscopiques ou d'imagerie. T0 : Pas d'évidence de tumeur primitive. Tis : Carcinome in situ. T1 : Tumeur de 3 centimètres (cm) ou moins dans sa plus grande dimension, entourée par le poumon ou la plèvre viscérale (membrane qui tapisse toute la surface du poumon), sans évidence bronchoscopique d'invasion plus proximale (c'est-à-dire plus proche de centre du poumon) que la bronchique lobaire (c'est-à-dire pas la bronche souche). T1a : Tumeur de 2 cm ou moins dans sa plus grande dimension. T1b : Tumeur de plus de 2 cm sans dépasser 3 cm dans sa plus grande dimension. T2 : Tumeur de plus de 3 cm sans dépasser 7 cm dans sa plus grande dimension ou présentant une des caractéristiques suivantes : atteinte de la bonche souche à 2 cm ou plus de la carène (point où la trachée se divise en bronches souches gauche et droite). invasion de la plèvre viscérale (membrane qui tapisse toute la surface du poumon). présence d'une atélectasie ou d'une pneumopathie obstructive s'étendant à la région hilaire (du hile) sans atteindre l'ensemble du poumon (c'est-à-dire l'obstruction partielle des voies respiratoires possible sans toutefois causer l'affaissement total du poumon). T2a : Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 74 PREMIERE PARTIE CLASSIFICATION TNM Tumeur de plus de 3 cm sans dépasser 5 cm dans sa plus grande dimension. T2b : Tumeur de plus de 5 cm sans dépasser 7 cm dans sa plus grande dimension. T3 : Tumeur de plus de 7 cm : Où envahissant directement une des structures suivantes : la paroi thoracique (Y compris dans le cas de la tumeur de Pancoast), le diaphragme, le nerf phrénique, La plèvre médiastinale, pleurale ou pariétale ou le péricarde. Ou une tumeur dans la bronche souche à moins de 2 cm de la carène sans l'envahir, Ou associée à une atélectasie ou d'une pneumopathie obstructive du poumon entier (c'est-à-dire l'affaissement total du poumon). Ou présence d'un nodule tumoral distinct dans le même lobe. T4 : Tumeur de toute taille : Envahissant directement une des structures suivantes : médiastin, cœur, grands vaisseaux, trachée, nerf laryngé récurrent, œsophage, corps vertébral, carène. Ou présence d'un nodule tumoral distinct dans un autre lobe du poumon atteint. 4.2. Ganglions lymphatiques régionaux (N) : NX : Les ganglions ne peuvent pas être évalués. N0 : Pas de métastase ganglionnaire lymphatique régionale. N1 : Métastase dans les ganglions lymphatiques intrapulmonaires, péribronchiques et/ou hilaires ipsilatéraux (du même côté), y compris par envahissement direct. N2 : Métastase dans les ganglions lymphatiques médiastinauxipsilatéraux (du même côté) et/ou sous-carinaires. N3 : Métastase dans les ganglions lymphatiques médiastinauxcontrôlatéraux, hilaires (du hile) contrôlatéraux (du côté opposé au côté atteint), scalènes ou sous-claviculaires ipsilatéraux ou controlatéraux. 4.3. Métastases à distance (M) : MX : Les métastases à distance n'ont pas pu être évaluées. M0 : Aucune métastase à distance. M1 : Métastase à distance. M1a : Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 75 PREMIERE PARTIE 4.4. CLASSIFICATION TNM Nodule(s) tumoral distinct dans un lobe controlatéral (du côté opposé au côté atteint), tumeur avec nodules pleuraux (au niveau de la plèvre) ou épanchement pleural(ou péricardique) malin. M1b : Métastase à distance. Regroupement des stades pour le CBNPC : T=Tumeur N = Ganglions M = Métastases Figure 29: Classification par stade Les stades I et II sont qualifiés de précoces.Les stades III et IV sont dits localement avancés et métastatiques. 4.5. ClassificationTNM 7ème édition 2009 : Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 76 PREMIERE PARTIE 4.6. CLASSIFICATION TNM Survie en fonction du stade TNM : Figure 300: Classification par taille et la survie par stade. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 77 PREMIERE PARTIE VI. HISTOLOGIE DIGNOSTIC HISTOLOGIQUE : 1. Moyens de diagnostiques : Figure 31: Outils necessaires (microscope et piece du pomon) pour l’etude histologique. Dans la plupart des cas, la classification d’une tumeur primitive pulmonaire maligne, épithéliale ou conjonctive, selon la dernière édition de l’OMS, est facile et repose sur des données cliniques, radiographiques et histopathologies. Néanmoins, certaines difficultés persistent pour le pathologiste : il reste parfois difficile de préciser le type histologique d’une forme communepeu différenciée, parfois, la différenciation ne fait pas de doute mais la tumeur est difficile à classer à l’intérieur du groupe. Les difficultés les plus fréquentes ont trait aux tumeurs neuroendocrines. En effet, si le diagnostic de carcinoïde est en général aisé sous réserve d’un échantillon suffisamment représentatif, il est parfois difficile de distinguer carcinoïde atypique et carcinome neuroendocrine à grandes cellules, et moins fréquemment carcinome neuroendocrine à grandes cellules et CPC. Sur des échantillons partiels ou de petite taille (biopsie, LBA), le pathologiste ne peut pas porter le diagnostic de carcinome bronchioloalvéolaire dont les critères microscopiques sont devenus plus stricts. Le problème Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 78 PREMIERE PARTIE HISTOLOGIE de la nature primitive ou secondaire d’une tumeur maligne reste entier et se pose avec la plus grande fréquence pour les adénocarcinomes surtout lorsque des antécédents carcinologiques sont connus. L’immuno- histochimie, qui s’est récemment complétée par de nouveaux anticorps, est souvent déterminante. Cette technique est également indispensable pour différencier un mésothéliom malin d’un adénocarcinome périphérique. Persistent encore des zones d’ombre sur l’histogenèse des tumeurs broncho-pulmonaires qui seront probablement levées d’ici quelques années grâce aux progrès de la biologie moléculaire et de la connaissance du génome des tumeurs. Les conséquences sur une classification des tumeurs seront alors inévitables. A NCERNOSTIC DU CANC 2. Classification des carcinomes broncho-pulmonaires : La classification des carcinomes broncho-pulmonaires est internationale, publiée par l’OMS et établie par le groupe des pathologistes de l’International Agency for Research on Cancer (IARC). La dernière version a été actualisée en 2004 .Cette classification est reproductible, a une signification clinique, intègre les nouvelles connaissances biologiques acquises et essaye de réduire au maximum le cadre des lésions inclassables. Les carcinomes broncho-pulmonaires se caractérisent par leur très grande hétérogénéité histologique. Leur classification anatomopathologique reconnait encore quatre types histologiques principaux en fréquence : les carcinomes épidermoïdes, les carcinomes à petites cellules, les adénocarcinomes et les carcinomes à grandes cellules. La classification histologique OMS 2004 des carcinomes broncho-pulmonaires regroupe : 2.1. Carcinomes épidermoïdes : Papillaire A cellules claires A petites cellules Basaloïde 2.2. Carcinomes à petites cellules : Carcinome à petites cellules composite 2.3. Adénocarcinomes : Adénocarcinome de type mixte Adénocarcinome acineux Adénocarcinome papillaire Carcinome bronchioloalvéolaire Non-mucineux Mucineux Mixte non mucineux et mucineux ou intermédiaire 2.4. Adénocarcinome solide avec production de mucine : Adénocarcinome foetal Carcinome colloïde mucineux Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 79 PREMIERE PARTIE HISTOLOGIE Cystadénocarcinomemucineux Adénocarcinome à cellules en bagues à châton Adénocarcinome à cellules claires 2.5. Carcinomes à grandes cellules : Carcinome neuroendocrine à grandes cellules Carcinome neuroendocrine à grandes cellules composite Carcinome basaloïde Carcinome lymphoépithélioma-like Carcinome à cellules claires Carcinome à grandes cellules rhaboïde Carcinomes adénosquameux Carcinomes sarcomatoïdes Carcinome pléiomorphe Carcinome à cellules géantes Carcinome à cellules fusiformes Carcinosarcome Blastome pulmonaire Carcinoïdes Carcinoïde typique Carcinoïde atypique 2.6. Tumeurs de type glandes salivaires : Carcinome mucoépidermoïde Carcinome adénoïde kystique Carcinome épithélial-myoépithélial 2.7. Lésions préinvasives : Dysplasies et carcinome in situ Hyperplasie alvéolaire atypique Hyperplasie neuroendocrine diffuse idiopathique DU CANR La plupart des cancers du poumon sont des carcinomes (les autres types Histologiques représentent moins de 1 % des cas). Ces carcinomes se développent à partir del’épithélium bronchique des voies Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 80 PREMIERE PARTIE HISTOLOGIE respiratoires larges et moyennes, et des alvéoles pulmonaires. Figure 322: Histo-pathogenese des carcinomes broncho-pulmonaires. Ce modèle montre les filiations entre les différents types de cellules de l’épithélium broncho-pulmonaire et les carcinomes qui en dérivent. La flèche en pointillé illustre le caractère hypothétique de la filiation entre la cellule précurseur des carcinomes neuroendocrine et les cellules-souches de l’épithélium. 3. Type Histologique : Les cancers du poumon sont classes en deux grandes catégories : les carcinomes dits ≪ non-a petites cellules≫ (Non-Small Cell Lung Carcinomas,NSCLC), qui dérivent des cellules souches épithéliales de la muqueuse broncho-pulmonaire, et les carcinomes dits « à petites cellules » (Small CellLungCarcinoma, SCLC) qui regroupent plusieurs catégories de cancers présentant des caractéristiques morphologiques, histologiques et ultra structurales communes, dont en particulierla présence de granules neurorécepteurs et une importante activité mitotique. Les NSCLC représentent 80 % des cas, et peuvent adopter une architecture epidermoide (SquamousCellCarcinoma, SCC), glandulaire (AdenoCarcinoma, ADK) ou indifférenciée (Large CellCarcinoma, LCC), selon l’étiologie et la localisation dans l’arbre bronchique. L’histologie de l’arbre bronchique et pulmonaire se caractérise par le passage progressif d’un type d’épithélium à L’autreau fur et à mesure des ramifications. L’épithélium de type trachéal, pseudo-stratifie, ciliée et contenant des cellules caliciformes, devient de moins en moins haut dans les bronches segmentaires pour céder la place, dans les bronchioles terminales, a un épithélium cylindrique simple, Dépourvu de cellules caliciformes et caractérise par un type cellulaire spécialisé. La cellule de Clara. Les bronchioles terminales s’ouvrent sur les alvéoles pulmonaires, tapisses de pneumocytes de type I et II. Le SCC se développe à partir de l’épithélium Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 81 PREMIERE PARTIE HISTOLOGIE bronchique pseudo-stratifie par un processus de métaplasie epidermoide, suivi d’une séquence hyperplasie-dysplasie-carcinome. Les carcinomes broncho-alvéolaires se développent principalement à partir de la muqueusea cellules de Clara des petites bronchioles périphériques. La transformation des pneumocytes de type I et II donne naissance à des adénocarcinomes. La proportion des différents types histologiques diffère en fonction du sexe et de l’exposition au tabac. Les SCC représentent44 % des cancers du poumon chez l’homme et 25 % chez la femme, et sont le type dominant de cancers chez les gros fumeurs. Les chiffres sont inverses pour les ADK, qui représentent 28 % des cancers chez l’homme et 42 %chez la femme. L’origine, la diversité et la typologie des tumeurs neuroendocrines restent un sujet de débat. On pense que ces tumeurs dérivent de cellules-précurseurs spécifiques présentant des caractéristiques neuroendocrines (cellules de Kulchitzky-Masson). Au sens strict, le terme SCLC ne s’applique qu’une catégorie de tumeurs dont les cellules sont pauvres en cytoplasme, avec une chromatine d’apparence granuleuse, une activité mitotique élevée et de grandes plages de nécroses. Les autres types de tumeurs neuroendocrines sont les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules (Large Cell Neuro-Endocrine Carcinomas, LCNEC), les carcinoïdes typiques (TypicalCarcinoïd, TC) et les carcinoïdes atypiques (AtypicalCarcinoïds, AT). Ces deux derniers types se distinguent par leur activité mitotique (plus faible pour les TC que pour les AT). Les carcinomes neuroendocrines sont fortement associes au tabagisme, ont une croissance très rapide, une bonne réponse initiale a la chimiothérapie (conséquence probable de leur activité mitotique élevée) et une tendance très marquée à la formation de métastases. Les cancers du poumon sont souvent hétérogènes sur le plan histologique, avec des variations d’apparence d’un champ microscopique à l’autre. On distingue des entités hybrides tels que des carcinomes adenosquameux et des carcinomes pléomorphes. On trouve aussi des structures typiques de différenciation neuroendocrine dans 10 à 20 % des SCC, ADC et LCC. Sur le plan moléculaire, ces tumeurs hybrides apparaissent comme étant clonales. On pense donc qu’elles dérivent de l’expansion d’une seule cellule transformée. Cette observation illustre le caractère plastique de la différenciation des cancers du poumon, ainsi que l’absence de frontières nettes entre les différents types histologiques. 4. Immunohistochimie : Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 82 PREMIERE PARTIE HISTOLOGIE Avantages • Laboratoire de pathologie • Accessible • Faible coût • Utilité 1. Type histologique 2. Origine d’une métastase 3. Orienter le traitement 4. Pronostic • Schéma : tissu étalé sur lame • Antigène • Anticorps primaire • Anticorps secondaire • Enzyme (substrat incolore) • Révélation (produit chromogène 4.1. CONDITION D’IHC : 4.2. Exemples d’étude IMH : 4.2.1. Carcinome épidermoïde : Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 83 PREMIERE PARTIE HISTOLOGIE 4.2.2. Adenocarcinome : 4.2.3. Adenocarcinome colique metastatique au poumon : 4.2.4. Adenocarcinome endometrial metastatique au poumon : 4.3. Conclusion : Tableau 6: Apport de l’immunohistochimie pour le diagnistic des tumeurs pleurales. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 84 PREMIERE PARTIE BIOLOGIE MOLECULAIRE VII. BIOLOGIE MOLÉCULAIRE 1. Introduction : Figure 337: Biologie cellulaire en 1979 Trois Dernières décennies ont permis des avancées significatives dans notre compréhension des bases génétiques de la susceptibilité au cancer. Dans les années 1980 et 1990,des gènes de prédisposition au cancer rares mais hautement pénétrants , ont été identifiés en étudiant des familles à risque de cancer présentant des modes d’hérédité mendélienne .ces investigations ont été conduites avec succès sur des gènes tels que BRCA1 et BRCA2 dans le syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire ,des gènes de réparation de mésappariement de l’ADN dans le syndrome de lynch p53 dans le syndrome de Li-fraumeni et APC dans la polypose adénomateuse familiale. L’identification de base génétique de tels syndromes a eu un impact important sur la pratique de l’oncologie préventive .L’incorporation de tests génétiques du cancer en oncologie a été l’une des premières applications de la génomique personnalisée en médecine, parce qu’elle a permis la personnalisation du dépistage, de la prévention et dans certains cas, des mésures thérapeutiques contre le cancer. Récemment, les applications de la téchnologie du séquençage de nouvelle génération (Next Génération Sequencing : NGS) ont conduit à des tests de panels multiplèxes de gènes et au sequencing du génome complet, qui constituent de nouveau défis importants pour les cancérologues cliniciens. Au fur et à mesure que les coûts du génotypage continueront de diminuer, et que les capacités de calcul s’amélioront, il éxistera une demande croissante pour que tous les patients atteints de cancer bénéficient d’un séquençage du génome tumoral afin d’orienter les thérapies ciblées. Dans ce processus de l’ADN normal ou de lignée germinale des patients paraient également être analysé, ce qui permettrait aux cancérologues de proposer une évaluation des risques basés sur le génome des patients et de leur famille, ces informations génomiques comprendront non seulement le risque associé au cancer, mais également des marqueurs pharmaco-génomiques pour orienter les choix de traitement ainsi que les risques de maladies non cancéreuses. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 85 PREMIERE PARTIE BIOLOGIE MOLECULAIRE L’intégration et l’application de ces informations génomiques pour les patients atteins de cancer pourront nécéssiter une consultation avec des conseillers en génétique et des généticiens du cancer cliniques. Comme aux premiers jours des tests BRCA, les cancérologues seront à nouveau appelés à relever de nouveau défis dans le domaine émergent de la prévention génomique et de la médecine personnalisée. 2. Les nouveautées de la biologie molléculare : Le gène K-Ras : des mutations au codon 12 sont retrouvées dans environ 25 % des CBNPC opérés, presque toujours des adénocarcinomes. Ces mutations semblent corrélées à un plus mauvais pronostic. 1. 2. 3. La Protéine c-erbB2 (ou HER2neu) : est retrouvée hyper-exprimée dans 30 % des adénocarcinomes. Cette protéine est un récepteur à des facteurs de croissance et favorise la multiplication cellulaire. La protéine Bcl 2 : impliquée dans la résistance à l’apoptose, est retrouvée hyper-exprimée dans 25 % des CBNPC. La télomérase : est une enzyme responsable de l’allongement des télomères, dont l’activité est en général quasiment nulle dans les cellules normales. Elle est fréquemment (> 50 %) retrouvée augmentée dans les CBNPC agressifs (et les CBPC) empêchant ainsi le raccourcissement chromosomique survenant au cours de la division cellulaire et donc l’apoptose. Les protéines suppresseur de tumeurs : la protéine Rb est modifiée dans 20 à 30 % des CBNPC, responsable d’une activation du cycle cellulaire. La protéine p53 est anormale dans 50 % des CBNPC, protéine responsable de l’apoptose p53dépendante et de l’arrêt du cycle cellulaire. d’autres anomalies sont relevées : citons les diminutions d’expression des protéines p16 et p15, l’inhibition de la progression du cycle cellulaire, des altérations fréquentes des régions chromosomiques 9p ou 3p. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 86 PREMIERE PARTIE BIOLOGIE MOLECULAIRE Figure 348: La voie de signalisation et ses différentes atteintes selon les pathologies. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 87 PREMIERE PARTIE BIOLOGIE MOLECULAIRE 3. Conclusion : Figure 39: Mutation des genes. Figure 350: Therapiesmoleculairesciblees dans le CBNPC. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 88 PREMIERE PARTIE VIII. LA CHIMIOTHERAPIE CBNPC LA CHIMIOTHERAPIE DES CANCERS BRONCHIQUES NON A PETITES CELLULES (CBNPC) : 1. Evolution de la chimiothérapie : 1.1. Evolution des idées relatives à la chimiothérapie dans les CBNPC : Les stratégies thérapeutiques se sont considérablement modifiées au cours de ces dernières années avec notamment une augmentation de la place de la chimiothérapie dans le traitement des Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules. L'introduction du cisplatine à la fin des années 1980 a constitué le premier tournant significatif à la fois dans l'efficacité des traitements proposés et dans l'image de la chimiothérapie des CBNPC, dès lors que ses toxicités, notamment digestives, ont été mieux maîtrisées. Les années 1990-2000 ont vu l'émergence de plusieurs cytostatiques actifs, appartenant parfois à de nouvelles classes thérapeutiques : l'essor concomitant de la recherche clinique qui en résulte a permis d'individualiser des associations plus actives et/ou mieux tolérées. 1.2. Les acquis de la chimiothérapie des CBNPC (1980-1990) : Ces années ont été marquées par la découverte de nombreuses molécules (cisplatine, étoposide, ifosfamide, mitomycine-C, doxorubicine et la plupart des vinca-alcaloides), dont certaines sont encore aujourd'hui utilisées dans le traitement du CBNPC. Au début des années 80, naît le concept de polychimiothérapie. Les combinaisons les plus étudiées ont été les associations de cisplatine-vindésine et cisplatine-étoposide, Dans les années 90, les méta-analyses de Souquet et cola, du NSCLC (Non Small Cell Lung Cancer) Collaborative group et de Lilenbaum et coll ont confirmé l'intérêt de la chimiothérapie dans la prise en charge du CBNPC localement avancé ou métastatique, en particulier l'intérêt des combinaisons à base de cisplatine. Les polychimiothérapies sont alors devenues les schémas de référence. Les années 90 auront aussi été celles de l'émergence de nouvelles molécules, telle que le Gemcitabine et les taxanes. 2. Démonstration d'un gain en survie avec la chimiothérapie par rapport aux soins palliatifs seuls : Les essais cliniques conduits au cours des années 1980 ont permis d'individualiser une minorité de cytostatiques considérés comme actifs dans les CBNPC (le critère d'activité étant l'obtention d'un taux de réponses objectives minimal de 15 % en phase II) : cisplatine, vinblastine, vindésine, mitomycine et ifosfamide. L'intérêt réel de la chimiothérapie dans la stratégie thérapeutique du CBNPC a été précisé par la méta-analyse publiée dans BMJ 1995 des données individuelles de plus de 9000 patients inclus dans 52 essais cliniques randomisés. Cette méta-analyse s'est attachée à évaluer le bénéfice éventuel de survie lié à la chimiothérapie dans plusieurs situations : stades métastatiques (par rapport aux soins Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 89 PREMIERE PARTIE LA CHIMIOTHERAPIE CBNPC palliatifs), stades localement avancés (CT associée à la RT par rapport à la RT seule ), stades opérables(CT associée à la chirurgie + ou - RT). Les résultats ont confirmé la supériorité de la chimiothérapie par rapport aux soins palliatifs seuls dans les stades métastatiques avec un bénéfice de survie de 10 % à 1 an et une amélioration de la qualité de vie, à la condition que cette chimiothérapie comporte de cisplatine. Ces données ont été confirmées par deux études anglaises avec mise en evidence d'un gain en termes de qualité de vie avec la chimiothérapie. CT vs BSC Alkylants HR 1,26 P 0,095% Bénéfice en médiane de survie - 1 mois Bénéfice de survie à 1 an -6% Vinca-alcaloide ou VP16 0,87 0,40% + 0,5 mois +4% Cisplatine 0,73 <0,0001% + 1,5 mois +10% Tableau 7: Résultats de la méta-analyse du Non Small Cell Lung Cancer Collaborative group dans les stades avancés ou métastatiques (comparaison CT vs "best supportive care"). D'après Stewart, 1995. Traitement MIC Soins palliatifs Nbre patients 175 176 CT à base de CDDP Soins palliatifs 364 365 Taux de réponses 3 ,2 % 4,42% Médiane survie 6,7 mois 4,8 mois Survie à 1 an 25% 17% 7,7 mois 5,7 mois 28% 19% P 0,01 0,0016 Tableau 8: Confirmation de la supériorité de la CT par rapport aux soins palliatifs seuls dans les stades IIIB-IV par les études randomisées. D'après Cullen, 1999 et Stephens, 2002. 3. Le rôle pivot du cisplatine dans la chimiothérapie des CBNPC : Le cisplatine est un antimitotique non dépendant d'une phase précise du cycle cellulaire agissant par la formation de liaisons intra brin ou de liaisons inter brin sur l'ADN, qui nécessitent pour être léthales que la cellule soit engagée dans le cycle cellulaire. Bien que son activité en monothérapie soit relativement modeste (taux de réponse de 1,1 à 1,9,% en phase 1+1), le cisplatine agit de manière synergique avec de nombreux antimitotiques spécifiques d'une phase du cycle cellulaire (vinca-alcaloïdes, taxane).ou stabilisateurs. Des lésions induites par le cisplatine, gemcitabine. La dose intensité optimale du cisplatine n'est cependant pas connue avec précision : les études randomisées comparant de faibles doses (60 à80mg/m2 vs120mg/m2) n’ont pas démontré un effet dose sur le taux de réponses ou la survie, alors qu’une méta -analyse, semble montrer que le taux de réponses est supérieur avec des doses >100 mg/m2 comparativement à des doses < 70 mg/m2. Un consensus semble se faire autour d'une dose intensité de 80 mg/m 2/ toutes les 3 semaines ou de 100mg/m2 toutes les 4 semaines. Les toxicités liées au cisplatine constituent cependant un facteur limitant dans la chimiothérapie des CBNPC nausées et vomissements à court terme, néphrotoxicité, neurotoxicité, toxicité cochléaire à moyen et long terme. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 90 PREMIERE PARTIE LA CHIMIOTHERAPIE CBNPC 4. Le développement des cytostatiques de troisième génération (1990-2000) : Durant la décennie 1990-1999, la chimiothérapie des CBNPC a été marquée par l'apparition et le développement de plusieurs antimitotiques actifs contribuant à un essor important de la recherche clinique relative à la chimiothérapie des C BNPC. En association aux sels de platine, ces antimitotiques dits de "troisième génération" (vinorelbine, paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, irinotéoan) se sont progressivement imposés comme nouveaux standards thérapeutiques des CBNPC avancés ou métastatiques. 5. Démonstration de l'activité des nouvelles comparativement-aux seuls soins palliatifs : drogues en monothérapie L'activité de ces nouveaux cytostatiques a été évaluée par leur taux de réponse en phase II (globalement compris entre 20 et 30 %) et par la mise en évidence d'un bénéfice de survie dans les études de phase III comparant une monothérapie aux soins palliatifs. Paclitaxel versus Soins palliatifs Docetaxel versus Soins palliatifs Vinoreibine versus Soins palliatifs Gemcitabine versus Soins palliatifs Nombre de patients Taux de réponse 157 16% 207 13 % 191 20% 300 19% Médiane de survie 6,8 mois 4, 8 mois 6- mois. 5,7 mois 28 semaines 21 semaines 5,7 mois 5,9mois Survie à 1 an 31% 28% 25% 16% 32% 14% 25% 22% Tableau 9: Cytostatiques de troisième génération : études -randomisées imomthérapie vs soins palliatifs. D'après Ranson 2000, Rosz kowski2000, et Anderson 2000. 6. Démonstration d'une synergie avec le cisplatine : L'étape suivante dans le développement de ces nouvelles drogues a été démontrée, en termes de survie, leur supériorité en combinaison avec le cisplatine par rapport au cisplatine seul. Cette démonstration a été réalisée par des essais thérapeutiques de phase III. Ces études ont contribué à définir de nouvelles bithérapies de référence basées sur l'association du cisplatine et d'une nouvelle drogue (vinorelbine, paclitaxel, gemcitabine). Taux de réponse Survie à 1 an Référence Cisplatine-vinorelbire 26% 36% Wozniak, 1998 Cisplatine 12% 20% Cisplatine-gemcitabine Cisplatine 30% 11 % 39% 28% Sandler, 2000 Cisplatine-paclitaxel 26% 30% Gatzmeier, 2000 Tableau 10: Comparaison Cisplatine-cytostatiques de troisième génération vs Cisplatine Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 91 PREMIERE PARTIE LA CHIMIOTHERAPIE CBNPC En revanche, la comparaison entre une monothérapie par une drogue active (vinorelbine, paclitaxel, docetaxel ou gemcitabine) et sa combinaison avec un sel de platine n'est pas toujours associée à un bénéfice de survie malgré une augmentation constante des tauxde réponse. Nombre de patients 115 116 206 206 148 160 Vinorelbine Vinorelbine-cisplatineVinorelbine Vinorelbine –cisplatine Docetaxel Docetaxel-cisplatine Taux deréponse 16% 43% 14% 30% 20% 38% Médiane desurvie 32 semaines 33 semaines 81 semaines 40 semaines 8 mois 10 mois 277 284 Paclitaxel Paclîtaxel-carboplatine 17% 29% 6,7 mois 8,8 mois Lilenbaum, 2002 170 164 132 133 Gemcitabine Gemcitabine-carboplatine Irinotécan Irinotécan-cisplatine 11,5% 29,6% 20,5% 43,3% 9 -mois 10 mois 47,1 semaines 51,7 semaines Sederhelm, 2002 Traitement Référence Depierre, 1994 LeChevalier, 1994 Georgoulias, 2002 Masuda, 1999 [55] Tableau 11: Comparaison cytostatiques de troisième génération vs sels de platine cytostatiques de troisième génération (études de phase III). 7. Comparaison des bithérapies "modernes" aux schémas thérapeutiques de référence : Les études de phase III, comparant des bithérapies basées sur l'association d'un sel de platine (cisplatine ou carboplatine) et d'une nouvelle drogue aux associations historiques de référence (cisplatine-vindésine, cisplatine-étoposide, cisplatine-mitomycineifosfamide) ont presque -constamment démontré un gain significatif en taux de réponse objective. La tolérance hématologique ou extra hématologique s’est avéré habituellement meilleure avec les associations récentes, qui ont montré par ailleurs un bénéfice sur certaine qualité de vie. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 92 PREMIERE PARTIE LA CHIMIOTHERAPIE CBNPC Traitement Cisplatine-vinorelbine Taux de réponse 30% Survie à 1 an 35% Référence Cisplatine-vindésine 19% 30% Cisplatine-gemcitabine Cisplatine-mitomycine-ifosfamide Cisplatine-gemcitabine Cisplatine-étoposide 38% 26% 41% 22% 33 % 34% 32% 26% Carboplatine-gemcitabine Cisplatine-mitomycine-ifosfamide Cisplatine-paclitaxel Cisplatine-étoposide 41% 41% 25% 12% 38% 28% 39% 32% Bonomi, 2000 Carboplatine-paclitaxel Cisplatine-étoposide 23% 14% 37% 32% Belani, 1998 Cisplatine-docetaxel Cisplatine-vindésine 37,1% 21,2% 47,7% 41,4 '% Kubota, 2002 Cisplatine-irinotécan Cisplatine-vindésine 43,3% 30,6% 48,54 39,9% Masuda, 1999 Le chevalier, 1994 Crino, 1999 Cardenal, 1999 Rudd, 2002 Tableau 12: Comparaison des bithérapies « modernes » à base de sels de platine par rapport aux anciennes associations thérapeutiques de référence. Les bithérapies fondées sur la combinaison d'un sel de platine et d'un cytostatique de troisième génération se sont ainsi imposées comme nouvelles références, avec en pratique cinq schémas thérapeutiques utilisés Cispiatine (80 mg/m 2 /3 semaines ou 100mg/m 24semaines) et vinoreibine (25 à 30 mg/m2/semaine. Cispiatine (80 mg/m 23semaines) et gemcitàbine (1250mg/m 2 à J1 et J8). Cisplatine (80 mg/m 2/ 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m 2/3 semaines). Carboplatïne (AUC 6) et paclïtaxel200 à 225 mg/m 2) toutes les 3 semaines. Cisplatine (75 mg/m 2) et docetaxel (75 mg/m 2) toutes les 3 semaines. L'arsenal thérapeutique de la chimiothérapie des carcinomes bronchiques avancés et métastatiques s'est .ainsi, considérablement accru, posant le problème en -pratique courante des critères de choix face à un patient donné de l'une ou l'autre des associations suscitées. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 93 PREMIERE PARTIE LA CHIMIOTHERAPIE CBNPC 8. Comparaison des 4 bithérapies actuelles : Des études de phase III ont comparé entre elles les associations issues du développement des cytostatiques de troisième génération, basées sur les sels de platine, cisplatine en général, ou carboplatine pour l'association avec le paclitaxel. Nombre patients Taux de réponse Survie sans progression Médiane de survie Survie à 1 an Survie à2 ans Cisplatine Paclitaxel 288 21% 3,4 mois 7,8 mois 31 % 10% Cisplatine gemcitabine 288 22% 4,2 mois 8,1 mois 36% 13% Cisplatine docetaxel 289 17% 3,7 mois 7,4 mois 31 % 11% Carboplatine paclitaxel 290 17 3,1 mois 8,1 mois 34 11 Tableau 13: Etude ECOG 1594 : cisplatine-paclitaxe lvs cisplatine-gemcitabine vs cisplatine¬docetaxel vs carboplatine-paclitaxel.d'après Schiller, 2002. L'analyse de ces études de phase III conduites sur de grands effectifs montr e une efficacité comparable des bithérapies testées en termes de réponse ou de survie, avec des différences provenant davantage des caractéristiques des populations incluses que d’éventuelles différences activité de .ces schémas thérapeutiques. 9. Les associations sans Cisplatine : Le Cisplatine joue un rôle essentiel dans le développement de la chimiothérapie du cancer bronchique, mais cet agent bien `que très actif est également toxique. L'impact sur la qualité de vie des toxicités spécifiques telles que l'ototoxicité, Laneuro-toxicité, la toxicité rénale, les vomissements est très important. L'hyperhydratation nécessaire à la prévention de la néphrotoxicité induit un coût indirect élevé. En regard de la faible curabilité du CBNPC avancé il est essentiel que le traitement évolue vers un meilleur rapport activité/toxicité. 10. Conclusion : La plupart des études montrent une amélioration statistiquement significative de la survie avec la chimiothérapie par rapport aux seuls soins de soutien.Des méta-analyses ont confirmé les résultats des essais randomises.Un bon contrôle de la symptomatologie (toux, hémoptysies, dyspnée, amaigrissement, anorexie et fatigue) est généralement obtenu ainsi qu’une amélioration de la qualité de vie.Le type de chimiothérapie conseillée varie légèrement selon les recommandations des différentes sociétés Le Royal Collège of Radiologistes recommande des associations à base de cisplatine chez les patients avec un indice de performance (IP) 0 à 2, mais dans le contexte d’un essai clinique; les SOR recommandent la chimiothérapie à base de cisplatine pour les patients avecun IP 0-1, le Cancer Care Ontario Program propose la chimiothérapie à base de Cisplatine après une discussion détaillée des bénéfices, limitations et toxicités du traitement, l’ASCO recommande une association de deux agents antimitotiques pour les patients de bon IP (0 et 1, voire 2). L’ACCP propose une chimiothérapie à base de dérives du platine pour les patients avec IP 0 et 1, voire 2. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 94 PREMIERE PARTIE LA CHIMIOTHERAPIE CBNPC L’European Lung Cancer Working Party (ELCWP) l’ASCO :( American Society of Clinical Oncology) BTS :( British Thoracic Society) L’American College of Chest Physicians (ACCP) SOR : (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre leCancer). Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 95 PREMIERE PARTIE IX. LES MOYENS THÉRAPEUTIQUE PLACE DE PROTOCOLE D’ÉTUDE DANS LE CANCER BRONCHO-PULMONAIRE : 1. Place de Navelbine : 1.1. Place de la Vinorelbine (Navelbine) dans le cancer bronchique non a petites cellules : La population cible de Navelbine est représentée par les patients atteints d’un cancer du poumon localement avancé ou métastatique (IIIB et IV) non à petites cellules, et qui relèvent d’une chimiothérapie de 1ère ligne. Le dossier d’éxtension d’indication de Navelbine, capsule molle, de la monochimiothérapie à la polychimiothérapie dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules, repose sur trois études de phase II non comparatives (étude CA 202 J1, étude CA 206 J et étudeCA 201 J1). La firme a fourni également une étude de phase III comparative (étude CA 301) qui n’a pas fait l’objet d’un dépôt à l’AFSSAPS lors de cette éxtension d’indication. 1.2. Efficacité : 1.2.1. Etude CA 202 J1 : 1.2.2. Etude CA 206 J1 : 1.2.3. Etude CA201 J1 : 1.2.4. Etude CA 301 J1 : 1.3. Effets indésirables : 1.4. Conclusion : 2. Navelbine (Vinorelbine) : 2.1. Présentation : La vinorelbine (Navelbine®) est un antinéoplasique cytotoxique de la famille des vincaalcaloïdes. Elle bloque la mitose en phase G2-M et entraîne la mort cellulaire. NAVELBINE® 20 mg, capsule molle, plaquette(s) thermoformée(s). PVC-aluminium, PVDC d’une capsule boîte d’une capsule. NAVELBINE® 30 mg, capsule molle, plaquette(s) thermoformée(s). PVC-aluminium, PVDC d’une capsule boîte d’une capsule. 2.2. Conditions de prescription et de dispensation : Mentions réglementaires : Prescription hospitalière (PH). Prescription réservée aux spécialistes (PRS) en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 96 PREMIERE PARTIE LES MOYENS THÉRAPEUTIQUE Médicament nécessitant une surveillance particulière (SP) pendant le traitement. Contre-indications : Hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d’autres vinca-alcaloïdes. Pathologie digestive affectant l’absorption de manière importante. Antécédent de résection chirurgicale étendue de l’estomac ou de l’intestin grêle. Insuffisance hépatique sévère indépendante du processus tumoral. Taux de neutrophiles inférieur à 1 500/mm3 ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 dernières semaines). En association avec le vaccin contre la fièvre jaune (risque de maladie vaccinale généralisée mortelle). Grossesse et allaitement. Femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace. Intolérance au fructose (en raison de la présence de sorbitol). Excipient à effet notoire : Sorbitol. 2.3. Interactions médicamenteuses : 2.3.1. Interactions communes à tous les cytotoxiques : Association contre-indiquée Vaccin contre la fièvre jaune : Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle Associations déconseillées. Phénytoïne, fosphénytoïne : Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite) Associations à prendre en compte. Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide) : Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération. Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine) : Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération. 2.3.2. Interactions spécifiques aux vinca-alcaloïdes : Association déconseillée Itraconazole : Majoration de la neurotoxicité de l’antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique. Association à prendre en compte Mitomycine C : Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes. Grossesse et allaitement. Contraception : Mettre en place une contraception efficace durant le traitement chez les femmes en âge de procréer. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 97 PREMIERE PARTIE LES MOYENS THÉRAPEUTIQUE Vérifier l’absence de grossesse avant de débuter le traitement Grossesse : La vinorelbine est contre-indiquée. Allaitement : Interrompre l’allaitement avant d’initier un traitement par vinorelbine (manque de données). 2.3.3. Précautions d’emploi : Ne pas répéter les prises, ni augmenter le nombre de capsules en cas de vomissements ou d’oubli de prise. La vinorelbine orale (Navelbine®) ne doit pas être administrée en même temps qu’une radiothérapie dont les champs incluent le foie. 2.3.4. En pratique : La vinorelbine sera remise dans un emballage isotherme (non fourni par le laboratoire) Remettre au patient les enveloppes plastiques spécifiques préparées avec le nombrede boîtes de vinorelbine nécessaires pour chaque prise hebdomadaire et le cas échéant le carnet de suivi destiné au patient si celui-ci n’a pas été remis par le médecin prescripteur (les enveloppes et le carnet de suivi sont livrés en même temps que les boîtesdeNavelbine® par le grossiste répartiteur) 2.3.5. Conseils au patient : Posologie et plan de prise : La posologie de vinorelbine dépend de la surface corporelle du patient. La dose totale de vinorelbine ne doit jamais excéder 120 mg par semaine pour une posologie à 60 mg/m2 ou 160 mg par semaine pour une posologie à 80 mg/m2. Pour les trois premières administrations, la dose de 60 mg/m2 de vinorelbine de surface corporelle est administrée une fois par semaine en une seule prise. Ensuite, la dose de vinorelbine est augmentée à 80 mg/m2 une fois par semaine en une prise unique, sauf chez les patients chez lesquels le nombre de neutrophiles a chuté une fois au-dessous de 500/mm3 ou plus d’une fois entre 500 et 1000/mm3 au cours des trois premières administrations réalisées à la dose de 60 mg/m2. Un nombre de neutrophiles inférieur à 1500/mm3 et/ou un nombre de plaquettes compris entre 75 000 et 100 000/mm3 nécessite de retarder le traitement jusqu’à la normalisation des paramètres. Les cycles de traitement sont habituellement de 3 semaines. Surface corpo Dose de vinoralbine orale (Navelbine®) 0,95 à 1 1,05 à 1,14 1,15 à 1,24 1,25 à 1,34 1,35 à 1,44 1,45 à 1,54 1,55 à 1,64 1,65 à 1,74 Posologie : 60 mg/m2 60 70 70 80 80 90 100 100 posologie : 80 mg/m2 80 90 100 100 110 120 130 140 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 98 PREMIERE PARTIE 1,75 à 1,84 1,85 à 1,9 > 1,95 LES MOYENS THÉRAPEUTIQUE 110 110 120 140 150 160 Tableau 14: Dose de vinorelbine orale (Navelbine® en fonction de la surface corporelle) à administrer. 2.4. 2.5. Adaptation posologique : Lorsqu’un patient reçoit la dose de 80 mg/m2, si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm3 ou s’il est plus d’une fois compris entre 500 et 1000/mm3, l’administration de vinorelbine doit être retardée jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles se normalise. La posologie est réduite à 60 mg/m2. La posologie est à nouveau augmentée à 80 mg/m2 par semaine lorsque le nombre de neutrophiles n’est pas inférieur à 500/mm3 ou plus d’une fois compris entre 500 et 1000/mm3 au cours des trois dernières administrations réalisées à la dose de 60 mg/m2. Modalités d’administration : Le conditionnement de la vinorelbine est sécurisé. Pour l’ouvrir, découper la plaquette du blister en suivant le trait noir puis peler délicatement le film blanc recouvrant la plaquette. Appuyer enfin sur le plastique transparent afin d’expulser la capsule molle a travers du feuillet d’aluminium Avaler chaque capsule molle avec un verre d’eau froide et non gazeuse à la fin d’un repas. Ne pas croquer, ni mâcher, ni sucer la capsule molle. 2.6. Observance : Bien respecter les jours de prise notamment pour réduire le risque de nausées En cas d’oubli d’une prise, contacter le médecin ou le service prescripteur et ne pas doubler l’administration suivante 2.7. Conservation : +2° C < T < +8° C Conserver chaque capsule molle dans son blister et dans sa boîte jusqu’au moment de l’administration 2.8. Suivi thérapeutique : Réaliser un contrôle hématologique rigoureux et obligatoire avant chaque administration de vinorelbine incluant l’évaluationdu taux d’hémoglobine, du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes Inciter à la prudence chez les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique Augmenter la fréquence des contrôles de l’INR en cas de traitement concomitant avec un anticoagulant oral 2.9. Effets indésirables : Effets indésirables très fréquents (>10%) Neutropénie (Fièvre, frissons, signes d’infections) : Neutropénie de grade 1 ou 2 (24 % des patients), de grade 3 (19 % des patients) et de grade 4 (24 % des patients). Thrombocytopénie rarement sévère. Anémie fréquente d’intensité légère à modérée. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 99 PREMIERE PARTIE LES MOYENS THÉRAPEUTIQUE Nausées et vomissements : Nausées de grade 1-2 (70,5 % des patients), vomissements grade 1-2 (52,9 % des patients). Ils peuvent être réduits en absorbant le traitement à la fin d’un repas. Un antiémétique peut être prescrit en prophylaxie (métoclopramide, sétrons). Ne pas répéter la prise de vinorelbine si des vomissements surviennent quelques heures après l’administration des capsules molles. 2.10. La constipation d’origine neurologique peut être limitée en privilégiant une bonne hydratation, une alimentation riche en fibres et par de l’exercice physique. Survenue de diarrhées (41,9 % des patients pour celles de grade 1 et 2) : Bien s’hydrater (boissons riches en sels minéraux) Alopécie en général d’intensité légère, apparition progressive en cas de traitement prolongé. Abolition des réflexes ostéotendineux chez 12,4 % des patients (grade 1-2). Fatigue, fièvre, arthralgies notamment au niveau des mâchoires, douleur au niveau de la tumeur, myalgies. Élévation transitoire des enzymes hépatiques sans symptômes cliniques. Protection du patient et son environnement : Les capsules endommagées ne doivent pas être utilisées En cas de contact direct de la capsule dans la bouche : Bien rincer à l’eau ou de préférence, au sérum physiologique ou contacter le médecin ou le service prescripteur. En cas de contact du contenu de la capsule avec la peau ou les yeux : Bien rincer à l’eau ou de préférence, au sérum physiologique ou contacter le médecin ou le service prescripteur 2.11. Gestion des déchets : Les déchets ne doivent en aucun cas être déposés aux ordures ménagères Les médicaments non utilisés (MNU) sont à rapporter à la pharmacie dans leur conditionnement d’origine pour destruction. 3. CISPLATINE : 1. Présentation : forme lyophilisée :-flacon25mg/25ml. -flacon10mg/10ml -flacon50mg/50ml 2. Concentration : 1mg/1ml forme liquide : 10mg/20ml-25mg/50ml-50mg/100ml Concentration : 0.5mg/1ml. 3. 4. 5. a. b. c. d. e. Conservation :25°c et à l’ abri de la lumière. Elimination : rénale et demi-vie est de 3-8jours. Effets secondaires : toxicité rénale : G2-G3 dose dépendante cumulative souvent irréversible. Et la prévention est l’hyperhydratation. auditive : G2-G3dose dépendante cumulative irréversible. digestive :=nausées vomissements : immédiats, dose dépendante. hématologie :leucopenie :non cumulative, réversible. alopécie : G0 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 100 PREMIERE PARTIE LES MOYENS THÉRAPEUTIQUE 4. Place du Navelbine orale dans la prise en charge de CBNPC : 4.1. Etude de l'éfficacité de l'association Navelbine orale et Cisplatine dans le CBNPC : 4.2. Navelbine intra veineuse versus orale et Cisplatine, en 1er ligne dans le CBNPC : 4.3. Navelbine orale (NVBO) Cisplatine (CDDP) et consolidation avec Navelbine orale : Phase II dans le stade IIIB et IV : CBNPC 4.4. Etude GLOB3 : (Global Lung Oncology Branch trial 3) (8): 4.5. Resultat international (NAVO TRIAL1), phase II navelbine orale et cisplatine en 1èreligne dans CBNPC (1-9) : X. LES MOYENS THÉRAPEUTIQUES : 1. Le traitement spécifique : La chirurgie thoracique La radiothérapie thoracique La chimiothérapie Les biothérapies ciblées 2. Le traitement non specifique : 2.1. Intoduction : Les soins de support oncologiques sont définis comme unerecherche d'optimisation de la qualité d'accompagnement des malades depuis l'annonce diagnostique jusqu'à la fin de vie. Ils ont pour objectif de contrôler les symptômes liés au cancer autant que ceux engendrés par les traitements anticancéreux. Ces soins de support existent depuis toujours et correspondent à l'activité de tout soignant qu'il soit médecin ou paramédical. Ils ont été précisément définis en 1990 tors de la création de la multinationale association for supportive care in cancer (MASCC) sous l'égide du Belge Jean Klastersky. C'est à la suite des états généraux du cancer fin 1990, qu'un groupe de travail a été mis en place en France afin de proposer une organisation de ces soins de supports. Le plan cancer, puis la circulaire de la direction de l'hospitalisation et de l'organisation des soins (DHOS) ont, ainsi, mobilisé les équipes vers cette conception particulière de l'accompagnement, afin de prendre en compte la qualité de vie comme objectif majeur de la prise en charge. Le cancer bronchique reste encore de pronostic sombre, malgré les nombreux travaux de recherche et le dynamisme des équipes prenant en charge les patients. La survie s'est peu modifiée, si l'on analyse les résultats de l'étude Eurocare, entre les périodes 1990-1995 et 1995-1999, avec une survie médiane évaluée à 10,2 mois. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 101 PREMIERE PARTIE LES MOYENS THÉRAPEUTIQUE Ce pronostic sombre est lié au caractère particulièrement agressif de ce cancer, aux symptômes et aux retentissements multiples. Les médicaments utilisés dans cette pathologie, font partie des plus toxiques et présentent des effets indésirables majeurs. L'objectif des soins de support est d'appréhender au mieux ces événements secondaires à la maladie ou iatrogènes et de mobiliser ta recherche dans ce domaine. 2.2. Définition : L e s s o i n s p a l l i a t i f s c h e r c h e n t à améliorer la qualité de vie des patients et de leur famille, face aux conséquences d'une maladie potentiellement mortelle, par la prévention de la souffrance identifiée précocement et évaluée avec précision, ainsi que par le traitement de la douleur et des autres problèmes physiques, psychologiques et spirituels qui lui sont liés. 2.3. Prise en charge de la douleur : La douleur est fréquente dans les pathologies thoraciques, essentiellement en relation à l'extension pariétale des lésions. Les épanchements pleuraux, les extensions costales, les séquelles postopératoires, sont autant d'étiologies aux douleurs éprouvées par 80% des patients au cours de leur maladie. Les traitements peuvent suivre les trois paliers antalgiques : Niveau 1: paracétamol. Niveau 2 : opiôides mineures (codéine, dextropropoxyphène). Niveau 3 : opiacés (morphine, fentanyl, oxycodone, Sophidone...) en cas de douleur de type nociceptive (mécanique). Le traitement peut également puiser dans l'arsenal de psychotropes en cas de douleur neurogène (antidépresseur, antiépileptique) ou encore associer psychotropes et antalgiques de la nociception en cas de douleur complexe. La détection de la douleur doit faire partie de l'évaluation régulière de tout patient cancéreux et s'intègre dans le plan quinquennat douleur prorogée jusqu'en 2010, dans le cadre du plan cancer. 2.4. Les urgences en oncologie : 2.4.1. Syndrome cave supérieur : 2.4.2. Compession médullaire : 2.4.3. Métastases cérébrales : 2.4.4. Les métastases osseuses : 2.4.5. Symptômes de la maladie : 2.4.6. Troubles digestifs : 2.4.6.1. Nausées-vomissements : Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 102 PREMIERE PARTIE LES MOYENS THÉRAPEUTIQUE 2.4.7. Nutrition et hydratation : 2.4.8. Escares : 2.4.9. Prise en charge des complications de la chimiotherapie : 2.4.10. Les autres souffrances : 3. Conclusions : La tache du médecin, est ne semble t'il, non seulement de rendre la sante mais aussi d'adoucir les souffrances et les douleurs, non seulement quand cet adoucissement peut conduire a la guérison, mais également. Quand il peut à rendre le trépas doux et facile. FRANCIS BACON Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 103 PREMIERE PARTIE XI. SURVEILLANCE SURVEILLANCE DES PATIENTS PORTEURS DE CANCER BRONCHIQUE : 1. Introduction : Le suivi des patients porteurs d’un cancer bronchique a pour objectifs : De dépister précocément une récidive qui pourrait être accéssible à un traitement curatif. De dépister chez ces sujets à risque l’apparition d’une deuxième néoplasiebronchique ou ORL. De dépister et de prendre en charge des éventuellescomplicationsde la chimiothérapie, de la radiothérapie ou de la chirurgie. D’assurer le suivi ou le dépistage de comorbiditéspulmonaires, cardiaques ou autres. Il n’éxiste pas de consensus concernant le suivi des patients porteurs d’un néoplasie bronchique. L’intérêt d’un suivi très rapproché par rapport à une surveillance plus irrégulière n’a pas été prouvé. Le suivi doit donc être adapté au patient, à son type de néoplasie, à son traitement initialet à sa comorbidité. 2. Suivi des patients ayant bénéficié d’un traitement curatif : Chez les patients ayant bénéficié d’un traitement à visée curative (chirurgie+/chimiothérapie, radio-chimiothérapie) on doit intégrer la possibilité d’un nouveau traitement curatif d’une récidive ou d’un deuxième cancer (par ex. récidive dans un lobe homolatéral chez un patient opéré par une lobectomie et ayant une bonne fonction ventilatoire, récidive sous la forme d’un CIS controlatéral accéssible à une curièthérapie chez un patient opéré par pneumonectomie, etc.…). On peut donc proposer : Scanner thoracique : En postopératoire ou post traitement adjuvant qui servira d’éxamen de référence. Examen clinique et scanner thoracique : Tous les 3 mois pendant 2 ans. Un scanner adapté de type «low-dose» est à privilégier (à discuter avec le médecin radiologue). La scintigraphie osseuse et la TDM cérébrale ne sont pas indiquées si le patient est asymptomatique. Fibroscopie bronchique : En postopératoire si doute sur résection R1 et au moindre doute sur une récidive au TDM. Sinon à 1 an, 3 ans et 5 ans. Indication à moduler en fonction de la topographie initiale de la tumeur (proximale vs distale). La surveillance devient semestrielle à partir de 2 ans puis annuelle à partir de 5 ans. La TEP-FDG n’a pas encore sa place dans la surveillance des patients opérés. Pas d’intérêt des marqueurs sériques (consensus). 3. Suivi des patients en traitement palliatif : Chez les patients n’ayant pas bénéficié d’un traitement curatif initial, il n’éxiste aucun consensus. On doit intégrer l’utilité de diagnostiquer une récidive précoce (par ex. pour Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 104 PREMIERE PARTIE SURVEILLANCE indiquer un geste de désobstruction, une prothèse cave, ou pour reprendre le plus tôt possible un traitement par inhibiteur de l’EGFR chez une femme porteuse d’un adénocarcinome), de dépister des complications post-thérapeutiques fréquentes (fibrose pulmonaire post-radiothérapie), d’objéctiver un risque de complication dangereuse liée à la maladie (suivi d’une lésion osseuse menaçante) ou de surveiller des comorbidités redevables d’un suivi régulier. Dans ces cas on peut proposer : Examen clinique et un téléthorax : tous les 3 mois. Scanner thoracique :(et abdominal), scintigraphie osseuse et autres examens ciblés : en fonction des cibles initiales tous les 3 ou 6 mois en fonction des critères éxposés plus haut. Examens adaptés aux comorbidités (EFR, ECG, échocardio, bilan biologique, etc.…). Il éxiste des cas où la reprise d’un traitement spécifique n’est envisagée que si le patient est symptomatique et des cas où il n’éxiste aucun recours thérapeutique. Alors, seule une surveillance clinique (+/-RT) tous les 3 mois est proposée à évaluer avec le médecin de famille qui peut participer à cette surveillance. 4. Conclusion : Il n’éxiste aucun consensus, de nombreux paramètres doivent être pris en compte pour fixerles modalités de la surveillance, dépendants à la fois de la maladie et du malade. Quoiqu’il en soit une surveillance adaptée avec l’arrière-pensée de son utilité pour le patient doit êtrepréférée à toute attitude systématique. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 105 DEUXIEME PARTIE XII. MATERIELS ET METHODES MATÉRIELS ET MÉTHODES : 1. Patients : Nous avons étudié rétrospéctivement tous les patients traités par chimiothérapie pour un CBNPC de stade IIIB non irradiable et non opérable ou de stade IV entre janvier 2011 et décembre 2013, dans une unité d’oncologie médicale (Hôpital militaire régional universitaire de Constantine ); le fichier comportait tous les patients pris en charge dans l’hôpital militaire (service de pneumologie et chirurgie thoracique ),ainsi les malades qui ont été envoyé des différentes structures hospitalières, à l’éxcéption des patients ayant débuté leur chimiothérapie dans un autre établissement. 2. Critères : Nous avons collecté un certain nombre de critères cliniques, biologiques et radiologique relatifs, au patient, à la tumeur, au traitement et à l’évolution initiale 2.1. Les objectifs de l’étude : L’objectif principal : Les objectifs sécondaires sont : 2.2. Type d’étude : 2.3. Population de l’étude : 2.3.1. Critères d’inclusion : 2.3.2. Critères d’éxclusion : 2.3.3. Recrutement des malades : Le recrutement s’est fait : A partir des patients du service de pneumologie de l’hôpital militaire universitaire de Constantine et de Mohamed Seghir Nekkache ex HCA, Service de la chirurgie thoracique HMRU Constantine, CHU de Constantine (service de pneumologie et de CAC Constantine), un certain nombre de patients nous ont eté adressé par les confrères pneumologues des divers services de pneumologie (ANNABA-SETIF-BATNA et Secteur privé). 2.4. Bilan initial : Schéma de l’étude : Cycle : J1=j21 Cisplatine : 75 mg /m2 en perfusion j1. Vinorelbine (Navelbine) :80mg/m2 j1 et j8 : voie orale Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 106 DEUXIEME PARTIE MATERIELS ET METHODES Note : La dose recommandée à la première cure (C1) est de 60 mg/m2en j1 et j8. A partir de la deuxième cure et en l’absence de contre indication (test de myosensibilisation), la dose recommandée est de 80mg/m2en j1 et 8 j. Une hyperhydratation est très nécéssaire pour les sels de platines avant et après chaque cure de chimiothérapie. 2.5. L’évaluation : 2.5.1. Evaluation de La Toxicité : La toxicité est appréciée par les critères de l’OMS, (ANNEXE19) c’est-à-dire un grading des éffets sécondaires des traitements anticancéreux selon une échelle de 0 à 4 à j 8 de chaque cycle et avant chaque cycle. Une FNS de contrôle est faite systématiquement à j 8. Les cures sont renouvelées tous les 21 j (j 1–J21) 2.5.2. Evaluation de l’éfficacite : 2.5.3. Evaluation de la survie : 2.6. 2.7. Organisation de l’étude : L’étude s’est déroulée en plusieurs étapes : La première étape : le recrutement des patients. La deuxième étape : la chimiothérapie La troisième étape : la prise en charge post-chimiothérapie (surveillance ou maintenance). Recueil des données : Le recueil des données s’est fait sur une fiche individuelle pour chaque patient comportant plusieurs rubriques (annexe21). Renseignement généraux. Caractéristiques de la maladie. Traitement et résultats. Toxicité. Evaluation et devenir. Les données sont ensuite reprises sur une base de données Excel comportant plusieurs colonnes. L’exploitation de toutes les données s’est faite à partir de la base de données par le logiciel SPSS Version 20. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 107 DEUXIEME PARTIE 2.8. MATERIELS ET METHODES ANALYSE STATIQUE : La saisie des données a été effectué sur l’Excel, l’analyse statistique a été réalisée avec le logiciel SPSS version 20 (Statistical Package for the Social Sciences) est un logiciel utilisé pour l'analyse statistique. Les plus importantes fonctions statistiques incluses dans le logiciel de base sont : Statistique déscriptive : tableaux croisés, fréquences, éxplore, statistiques, pourcentages, histogrammes, diagrammes en bâtons (éffectifs ou pourcentages), diagrammes en secteurs (éffectifs ou pourcentages). Statistique bivariée : moyennes, corrélation (bivariée, partielle, distances). Au total : nous avons inclus dans cette étude 113 malades, ayant un CBNPC localement avancé et métastatique entre janvier 2011 et décembre 2013. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 108 TROISIEME PARTIE 2.9. RESULTATS Schéma récapulatif de notre étude (thèse sur Navelbine orale et Cisplatine dans CBNPC stade IIIB et IV : Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 109 QUATRIEME PARITE XIII. COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS : L’analyse des caractéristiques cliniques, biologiques et radiologiques des patients de stades IIIBIV dans notre série, a permis de déterminer un certain nombre de critère de cette population ayant une forte signification pronostique. Sur 187 patients ayant un cancer bronchique tous stade confondus, durant la période considérée, 113 cas de cancers bronchiques primitifs stade IIIB ou IV ont été colligé soit une fréquence de : 60,42% Notre discussion portera d’abord sur les caractéristiques de notre échantillon puis sur l’atteinte de nos différents objectifs, d’abord en termes de réponse aux traitements administrés, puis en termes de survie, de toxicité et on finira par l’étude des facteurs pronostiques. 1. Fréquence en fonction de l’âge : La classe d’âge la plus présentée était celle de 61 à 72 ans. Les éxtrêmes allant de 31 ans à 72 ans. La moyenne d’âge chez nos patients était de 60,80ans. Ces données sont comparables à celles retrouvées aux résultats de différentes séries algériennes (147). Au Maroc, Jabri.L (142) avait trouvé des extrêmes allant de 25 à 70 ans avec un âge moyen de 55 ans. Au Mali : Keita B qui avait trouvé que la classe d’âge la plus représentée était celle de 51 à 60 ans, les âges variant de 20 à 71 ans avec une moyenne de 51,2 ans. En France l’âge médian des femmes (63 ans) est inférieur d’un an à celui des hommes (64 ans) avec des éxtrêmes allants de 25 à 99 ans. Ces résultats pourraient s’éxpliquer par le rôle de la durée d’éxposition du tabagisme dans la génèse des cancers broncho-pulmonnaire primitifs, en effet la période de latence avant que l’éffet des habitudes tabagiques ne se manifeste est évaluée à 20-30 ans. En occident, cette différence pourrait être due au vieillissement plus important de la population occidentale (pyramide des âges inversée), contrairement à notre population qui est jeune. 2. Fréquence en fonction du sexe : Dans notre série, la prédominance masculine est nêtte chez 85.5% des cas versus 14.2% de cas chez les femmes, ces résultats concordent avec ceux généralement retrouvés dans la littérature en Afrique et en Europe. En éffet, au Mali Keita B(165) avait trouvé 78,8% d’hommes, ZINSOUC c’était 75%(144), pour Damouad 79,2% (141) et pour Boguikouma JB 89,2% des cas (166). En France, on note également une prédominance masculine avec une sex-ratio à 4, toute fois pour la classe 30-40 ans ce ratio s’inverse à 0,33. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 110 QUATRIEME PARITE COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS Les disparités observées durant le cadre de notre étude pourrait s’expliquer par : La limitation culturelle et économique du tabagisme féminin, les femmes fument peu ou pas du tout. Elles sont en revanche éxposées aux conséquences néfastes du tabagisme passif lorsque le conjoint est tabagique. Par contre en Europe et en Amérique, les données sont différentes du fait d’un tabagisme plus important chez les femmes par à rapport à ce qui est constaté chez nous. 3. Fréquence en fonction du facteur de risque, le Tabac : Dans notre étude 65,5% des patients tabagiques (ex fumeurs), ce qui est comparable aux 68,6% de DAOS, aux 70% de Bogui kouma J.B (166) aux 66,6 de Damoua (141) et aux 68% de Jabri.L (142). Par contre nous avons 20,4% des cas fumeurs lors de diagnostic d’un cancer bronchique ce qui est comparable Konandji trouvé 30% des patients tabagiques. Les données éxpérimentables et biologiques suggèrent fortement l’induction par le tabac de facteurs de prolifération d’invasion et de pouvoir métastasant de cancer, avec notamment l’induction de mutation de facteurs responsable de résistance au traitement et de mauvais pronostic. Ces données pourraient s’éxprimer par : Une augmentation croissante de la consommation du tabac au sein de la population générale. La prise en compte encore très limitée de l’impact du tabagisme passif. L’éxposition au tabac et plus particulièrement aux cigarèttes est le facteur de risque le plus important. 4. L’état général à l’entrée : L’évaluation de l’état général du patient est un élément majeur en oncologie, elle repose le plus souvent sur la performance status, celui-ci a un intérêt thérapeutique, car il est recommandé d’utiliser des chimiothérapies moins agréssives, si le PS>2 et plus souvent de surseoir à la chimiothérapie en cas de PS à 3 ou 4. L’état général de nos patients était dans 54,9% des cas de PS : 0 à 1 au moment de leur admission. 5. Le motif de consultation : Le cancer bronchique se présente sous une symptomatologie d’emprûnt, il n’a pas de signes spécifiques. La douleur thoracique et la toux sont les premiers motifs de consultation, 98,2% pour chaque signe des deux. Ce qui confirme qu’au moment où les patients consultent la maladie n’est plus à ses débuts. Ces résultats vont dans le même sens que ceux de Keita B (165) qui avait trouvé les douleurs thoracique chez 71% des patients. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 111 QUATRIEME PARITE COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS 6. Problèmes diagnostics standard : 6.1. Radiographie du thorax : La radiographie du thorax était systématique dans notre série, son éxécution est simple et son coût accéssible aux malades. La radiographie thoracique a été l’éxamen de première intention toute fois, sa sensibilité de détection des cancers à un stade précis est faible. 6.2. TDM thoracique : La tomodensitométrie a été demandé pour tous les malades dans notre série, son éxécution a été faite au niveau de l’hôpital militaire de Constantine, service de radiologie, grâce à l’accéssibilité de sa réalisation par une équipe de radiologues jeunes, le scanner thoracique a été l’éxamen de référence dans notre étude dans le cadre d’un bilan de diagnostic et d’éxtension. 6.3. La Fibroscopie bronchique : Dans notre étude, le diagnostic était établi à la fibroscopie bronchique dans 21 cas : 18%. Ce résultat, confirme que le diagnostic a été établie dans les plus parts des cas par l’équipe de radiologie, grâce a une biopsie trans-pariétale scanno-guidée. Il est vrai que l’endoscopie est indispensable pour le diagnostic, mais très souvent l’état général des patients ne nous permet pas de la réaliser à leur admission, sans parler du problème récurent de l’entretien du matériel et de personnels réalisateurs. 6.4. Le type histologique : Le type histologique le plus fréquemment observé dans notre série est Adénocarcinome qui présente a l’ordre de : 63,7%. Ce ci est concordant avec les tendances épidémiologiques actuelles, qui constatent une diminution de la proportion des carcinomes épidermoîdes et une augmentation de la proportion d’adénocarcinomes, qui représentent actuellement le type histologique le plus fréquent. 6.5. Le stade des patients : 77% de nos patients sont au stade métastatique, cela est probablement en rapport avec le recrutement et l’échantillon choisi pour faire notre étude. 7. Autres commentaires : 7.1. Le groupage sanguin : Nous avons éffectué de façon systématique le groupage sanguin à toute la population étudiée ceci pourrait s’éxpliquer par : Le cancer bronchique est souvent associe a une anémie dont le recours à une transfusion. Dans le cas d’une urgence de transfusion la réalisation au préalable d’un groupage, nous permet de gagner un temps considérable dans la prise en charge. Dans certains cas la transfusion a été faite dans les secteurs sanitaires de chaque malade, ceci nous permet de respecter la date de chaque cure. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 112 QUATRIEME PARITE 7.2. COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS Le siège du cancer : Dans nôtre série, le siège du cancer le plus fréquent est le poumon droit avec 60,2% des cas, dont le lobe supérieur est le plus touché 29,2% des cas. 8. Premier Objectif : 8.1. La réponse au traitement : La stratégie thérapeutique des cancers broncho-pulmonaires a pour objectif principal d’obtenir le contrôle local de la maladie ou à défaut retarder l’évolution locale afin d’améliorer la survie, de prévenir les récidives et l’évolution métastatique. Le contrôle tumoral (réponse complète, réponse partielle et stabilisation) est obtenu avec une chimiothérapie lors du premier bilan d’évaluation. La réponse à la chimiothérapie dans les CBNPC de stades avancés a déjà été démontrée dans la littérature. L’Objectif principal de notre étude est de déterminer l’efficacité du protocole Vinorelbine orale et Cisplatine, en première ligne chez des patients porteurs de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancés et métastatiques. Dans la littérature, les bithérapies à base de platines permettent d’améliorer le taux de réponse, la durée de survie et de diminuer nêttement les symptômes et améliorer la qualité de vie chez les patients en bon état général,porteurs de CBNPC localement avancés et métastatiques. Le taux de réponse objective dans notre série (RO=RC+RP) était de l’ordre de 28,3%. Il n’éxiste pas un schéma standard pour le traitement des CBNPC au stade localement avancé et métastatique, cependant, plusieurs associations représentent actuellement les protocoles les plus utilisés avec des résultats similaires : Cisplatine-Gemcitabine, Carboplatine-Paclitaxel, Cisplatine-Docetaxel et nôtre protocole d’étude Cisplatine et Vinorelbine orale. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 113 QUATRIEME PARITE COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS Auteur Année Kelly(161) 2001 Schiller(162) 2002 Scagliotti(163) 2002 J.Janssen A A MARTONI 2003 2007 GLOB3 (8) 2008 Traitement Paclitaxel/Carboplatine Vinorelbine/cisplatine Cisplatine/Gemcitabine. Cisplatine/Docetaxel. Paclitaxel/Carboplatine. Paclitaxel/Cisplatine. Cisplatine/gemcitabine. Paclitaxel/Carboplatine. Vinorelbine/Cisplatine. Vinorelbine/Cisplatine Navelbine (IV-Orale)/Cisplatine. Navelbine/Cisplatine. Docetaxel/Cisplatine. Patient 206 202 288 289 290 288 205 204 203 56 53 190 191 Réponse Objective% 25 28 22 17 17 21 30 32 30 33 38 27,4. 27,2 Tableau 15: Etudes comparatives des bithérapies de référence en termes de réponse. En éffet, si l’on reprend les différents éssais realisés chez les patients porteurs un cancer bronchique localement avancé et metastatique, l’association : Cisplatine plus Paclitaxel, donne un taux de réponse entre 31 et56% Carboplatine plus Paclitaxel, donne un taux de réponse objective entre 18 et 62%(114)=Langer CJ, Leighton JC, Comis RL et Al.Paclitaxel and Carboplaine in combination in treatment of advanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol13 :1860-1870,1995. Cisplatine et Pemétrxed, donne un taux de réponse objective de 23,5.%. Enfin Navelbine et Cisplatine, donne un taux de réponse objective de 21%(3). Ces résultats permettent de conclure que les quatre protocoles à base de de platine sont pratiquement équivalents en termes de réponses objectives. Dans un autre éssai de phase II (NAVO Trial1), Jaavar Benouna et les autres (3) ont étudiés l’association : Vinorelbine orale et Cisplatine en 1èreligne dans le CBNPC localement avancé et métastatique =Juillet 2014 dont les résultats sont : Cent (100) patients ont été mis sous Navelbine et Cisplatine avec RP de 21%, MS de 54%, MP de 18%. Un autre éssai phase III multinational (GLOB3), dont E H Tan et les autres (2) ont montré l’efficacité du protocole Navelbine (alternance entre la forme orale et veineuse) et Cisplatine en 2008, dans le CBNPC stade IIIB et IV en 1ère ligne, dont les résultats sont les suivants, 190 patients : RP de 27,4%, MS de 43,7%, MP de 18,4%, Non évaluable de 10,5%. Ils concluent, que ce protocole a des résultats comparables à ceux obtenus avec les autres protocoles utilisés dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules au stade avancé et métastatique. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 114 QUATRIEME PARITE COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS Dans nôtre étude : Le taux de Réponse complète (RC) était nul. Le taux de Réponse partielle (RP) était de 28,3%des cas. Le taux de réponse en maladies stable(MS) était de 39,8%des cas. Le taux de réposne en Maladie progréssion(MP) était de 15,9%des cas. Le pourcentage des malades non évaluables était de 10,7% des cas. Pour pouvoir étudier nôtre échantillon, nous avons comparé nôtre étude à ceux, Nombre Age Sexe M Stade IIIB IV Histologie CEB ADK Autre CGC Réponse RC RP MS MP Non évaluable Etude GLOB3 E H Tan 2008 190 59,4 Etude Jaafar Benouna 2014 102 <65ans : 71% >65 ans : 29% Notre étude 113 ≤60 42,5% >60 57,5% 139 62% 85,8% // // 8% 88% 23% 77% 34,2% 41.6% 24,2% // 1% 88% 1% 10% 34,5% 63,7% // 1,8% // 27,4% 43 ,7% 18,4% // // 21% 54% 18% 7% // 28,3% 39,8% 15,9% 10,7 Tableau 16: Tableau récapitulatif, comparatif en fonction de la réponse. 9. Les objectifs sécondaires : 9.1. Etude de la survie : La relation entre la réponse à la chimiothérapie a déjà démontré dans la littérature, dans les cancers bronchiques au stade avancé (IIIB ou IV). Dans une étude de Peasmans et al, 752 malades CBNPC de stade avancé, la survie médiane était de 41 semaines, en présence d’une chimiothérapie, et de 19 semaines, en son absence, avec un risque relatif pour la survie de 2,2. Une autre étude rétrospective,sur une population de 50000 patients, reflétait également la relation entre la réponse tumorale et la survie globale. Étudier la survie globale en fonction du protocole d’étude. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 115 QUATRIEME PARITE COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS Dans notre série, la survie médiane était de 318 jours soit 10,45mois, ce qui est comparable aux données internationales. Dans la littérature : La survie globale est : 8 à 9,2mois. Patients hyper- sélectionnés. Comella P.J clin on col 2000. Kelly K.J clin on col 2001. Notre étude : patients non sélectionnés, plus proche de la réalité. 115 patients stades IV, 4 doublets de chimiothérapie : Médiane de survie : 7,8 mois, taux de survie à 1an : 32%. 2002 Schiller et al, N engl J med. 57 patients stade IV, Cisplatine, Vinorelbine,ifosfamide : Médiane de survie : 6,7mois, taux de survie à 1an :24.5%. Bouteny et al, Rev mal Respir 2005. La comparaison des survies médianes entre les nouvelles associations versus les anciennes associations montre une supériorité des nouvelles associations : Auteur Année Le Chevalier 1994 Giaccone 1998 Bonomi 2000 Cardenal 1999 Kubota 2004 Traitement N Vinorelbine/CDDP Vindésine/CDDP Paclitaxel/CDDP Téniposide/CDDP Paclitaxel/CDDP Etoposide/CDDP Gemcitabine/CDDP Etoposide/CDDP Docetaxel/CDDP Vindésine/CDDP 206 200 166 166 381 193 69 66 151 151 Survie Médiane (semaines) 40 32 39 40 40 30 35 29 45 38 Survie à 1 An (%) P 0,04 43 41 29 32 32 26 48 41 NS 0,048 NS 0,014 Tableau 17: Etudes comparatives des associations d'un nouveau médicament avec le platine aux anciennes associations en termes de survie. Par contre, la comparaison des nouvelles associations entres elles, ne montre pas de supériorité de l'un ou l'autre des protocoles en terme de survie. Auteur Année Kelly 2001 Schiler 2002 Traitement N Paclitaxel/CBDCA Vinorelbine/CDDP CDDP/gemcitabine CDDP/docetaxel 206 202 288 289 Survie médiane (mois) 8,6 8,1 8,1 7,4 Survie à 1an ( %) 38 36 36 31 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 116 QUATRIEME PARITE Scagliotti COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS 2002 Paclitaxel/CBDCA Paclitaxel/CDDP CDDP/gemcitabine Paclitaxel/ CBDCA Vinorelbine/CDDP 290 288 205 204 203 8,1 7,8 9,8 9,9 9,5 34 31 37 43 37 Tableau 18: Etudes comparatives des nouvelles associations entres elles en terme de survie. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 117 QUATRIEME PARITE COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS En plus d'autres études récentes ont montré : Etude J.Jassen et al : Annal of oncology : 14:1634-1639:2003. 56 patients sous chimiothérapie naîve, Vinorelbine et Cisplatine : la survie globale est de : 8,9mois. Etude : A.A.Martoni et al : 2007 : étude de l'association Vinorelbine et CDDP dans le CBNPC avec alternance entre la forme orale et veineuse (hybrid). 53patients : médiane de survie : 6mois. survie globale : 10mois. Etude : GLOB3 : 2008 E.H.TAN et al : Etude des deux bras : A: CDDP-Navelbine:190 patients. B: CDDP.Docetaxel:191 patients. Mediane de survie : A/B : 3,2mois/4,1mois. Survie globale : A/B : 9,9mois /9,8mois. Etude : Jaafar Benouna et al : juillet 2014 Clinical Lung cancer : vol 15N° 4,258-65. Etude des deux bras : A: CDDP-Pemétrexed: 51 malades. B: Navelbineorale-CDDP: 100 malades. Survie globale : A/B : 10,8mois/10,2mois. La survie à 6mois : A/B: 72,5% Versus 69%. La survie à 12 mois : A/B: 45,1% Versus 40%. La survie à 18 mois : A/B: 31,4% Versus 30%. 9.2. Toxicité : De manière générale, nous avons pris en compte les toxicités, Grade 3et 4, car elles nécessitent une prise en charge particulière et peuvent être à l'origine d’un arrêt de la chimiothérapie. La neutropénie G3-G4 était de 13,3%. L’anémie G3-G4 était de 20,4 %. Les nausées-vomissements G3-G4 étaient : 0,27%. Aplasie fébrile était de 8%. Insuffisance rénale était de 7,1%. Thrombopénie : 2,7%. Plusieurs études, dont l'association thérapeutique était : Vinorelbine-CDDP ont montré les toxicités suivantes : Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 118 QUATRIEME PARITE COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS 1. Etude J.Jassem et al:2003: Annals Of oncology 14:1634-1639:2003. Neutropénie G3 G4 : 73%. Anémie : 11%. Infection+toxicité non hématologique : 11%. 2. Etude A.A Martoni et al : 2007(étude hybrid) : Neutropénie : 24%. Neutropénie fébrile : 11%. Aautres (Nsées-VMS+Neurotoxicite) : 6%. 3. Etude P.David et al : Neutropénie : 28,3%. Neutropénie fébrile : 11,3%. Thrombopénie 0%. Anémie 7,6%. Nausées : 11,3% -Vomissement : 5,7%. Neuropathie 0%→Infection 1,9%. 4. Etude GLOB3 : E.H.TAN et al : 18/11/2008. Neutropénie G3 G4 : 24,4%. 5. Etude JaafarBenouna : Juillet 2014 : Clinical Lung cancer vol 15.N° 4, 258-65 : 2014. Hématologique : Anémie : 9%. Neutropénie : 44%. Thrombopenie : 0%. Non hématologique : Fatigue : 7%. Nausées : 5%. Vomissement : 7%. Insuffisance rénale : 2%. 10. Drogue reçues en deuxième ligne de traitement : De manière similaire à la première ligne, les produits ayant l'autorisation de mise sur le marché (AMM) en deuxième ligne de traitement dans les CBNPC sont les Taxanes (Docetaxel), Pemétrexed et les thérapies ciblées. L’état général était bon dans plus de 50%, ce qui facilite l'administration de la chimiothérapie de deuxième ligne et au delà. Les Taxanes sont les produits que les patients ont largement reçus dans notre étude, pour la thérapie ciblée, l'utilisation était très limitée à cause de non disponibilité des produits, en plus l’absence d’une plateforme téchnique pour le dosage. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 119 QUATRIEME PARITE COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS Dans notre série, nous n’avons pas des malades qui ont bénéficié d’une chimiothérapie de quatrième ligne. 11. Maintenance : Dans notre étude, nous avons 25,7% qui ont reçus une chimiothérapie de maintenance, malheureusement, on n'a pas pu le faire pour tous les patients, en raison de non disponibilité des produits. L’utilisation de la chimiothérapie de maintenance était comme suivante : → Les Taxanes pour CEB : en général, c'est un produit disponible. → Les Adénocarcinomes : c’est la population la plus touchée dans notre étude, la maintenance était selon la disponibilité des produits, parfois par Pemétrexed, ou bien par Bévacizumab. Concernant les stades IIIB : nous avons demandé l'avis des radiothérapeutes, mais par non disponibilité de la radiothérapie, nous avons traité les patients par la chimiothérapie. 12. Thérapie ciblée : Dans nôtre étude, la thérapie ciblée anti EGFR ou anti ALK, non administrée vu la non disponibilité d’une plateforme pour le dosage ainsi les produits. 13. Métastases osseuses : Dans notre étude, tous les patients qui ont des métastases osseuses, ont bénéficié d’un traitement par les biphosphonates, avec un dosage de la calcémie et les soins dentaires avant son utilisation. 14. Conclusion de l'étude : Etude Jaafar.B et al 2014 (9) Bra A : 51 B : 100 CDDP/Pémétréxed CDDP /Navelbine Orale sexe : M âge : % PS : 0→1 2 Histologie ADK CEB CGC Autre Stade III B IV Réponse RP MS Notre étude 113 CDDP /Navelbine Orale 46,7% <65 : 60,8% ≥65 : 39,2% 58,8 41,2 62% 71% 29,0% 58 42 85,8% ≤60 : 42,5% >60 : 57,5% 54,9% 45,1% 82,4 7,8% 9,8 88% 1% 10 10 63,7% 34,5% 1,8% // 9,8 88,2 8 88 23% 77% 23,5 52,9 21% 54% 28,3% 39,8% % % % Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 120 QUATRIEME PARITE MP NE Médiane De survie Mois Eff II % →Npenie G3-4 →Anémie G3-4 →Nsées Vnt : G3-4 →Aplasie Febrile Thrombopénie Insuffusance rénale Asthénie parésthésie COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS 15,7 7,8 18% 7 15,9% 10,7% 10,8 10,2 10,45 mois 18,3 8,2 2% 2 // // // // 44 9 12% 2 // // // // 13,3% 20,4% 2,7% 8% 2,7% 7,1% 28,3% 2,65% Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 121 CONCLUSION XIV. CONCLUSION : Le cancer bronchique non a petites cellules (CBNPC) est le premier cancer chez l’homme en Algérie, c’est la première cause de décès par cancer dans le monde, son diagnostic est en éffet le plus souvent tardif, avec plus de deux tiers des patients diagnostiqués à un stade localement avancé métastatique. Si l’état général du patient le permet, les protocoles actuels sont de ce fait particulièrement agréssifs pour pouvoir traiter la maladie. Ils ont comme inconvénient principal, une toxicité élevée liée principalement à l’utilisation des sels de platines. L’objectif de ce travail est donc d’identifier des protocoles moins agréssifs, permettant de préserver la qualité de vie des malades, tout en améliorant la réponse au traitement. Notre étude a porté sur 113 patients porteurs de cancer bronchique non a petites cellules au stade localement avancé et métastatique (IIIB et IV), l’âge moyen est de 60,80 ans, la majorité sont des Adénocarcinomes 63,7% des cas. Dans notre étude, le délai de prise en charge est très accéptable, il était de 15,09 jours. Notre étude a montré que le protocole Navelbine (Vinorelbine) orale et Cisplatine à une éfficacité similaire aux autres protocoles, en termes de réponse thérapeutique ou de survie, avec une toxicité accéptable. La forme orale de Navelbine à une même éfficacité thérapeutique que la forme veineuse (IV), en plus elle présente plusieurs avantages qui mérite en association avec Cisplatine d’être le protocole de référence en 1ère ligne dans le (CBNPC), stade IIIB et IV, nous citerons : Forme très demandée par les patients. Efficacités prouvés par les différentes études en 1ère ligne. L’utilisation de cette forme est très simple, acceptable par les patients. Diminution la durée d’hospitalisation et donc par conséquence augmentation le recrutement des patients. La forme orale à moins d’effets sécondaires surtout l’éxtravasation. La forme orale a un intérêt économique : 1. Diminution la durée d’hospitalisation. 2. Forme à utilisation ambulatoire à condition qu’un bilan biologique soit correct. Nous avons étudié également les facteurs pronostics classiques qui sont l’âge, le sexe, la performance status et la classification TNM. Nous n’avons pas étudié les facteurs pronostics : EGFR, PS3 et le Ki67 par l’absence d’une plateforme technique. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 122 ANNEXES XV. LES ANNEXES : Annexe 1 : Etapes schématiques du carcinome pulmonaire. Présentation schématiquesde différentes étapes de lacarcinome pulmonaire (Yakota, 2000). Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 123 ANNEXES Annexe 2 : Tabac : facteur de risque carcinogène dans le cancer bronchique. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 124 ANNEXES Annexe 3 : Symptômes cliniques dans le cancer bronchique. Symptômes thoraciques courants dans le cancer bronchiques (d’après de vita VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer principales and practice of oncology. Lung cancer). Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 125 ANNEXES Annexe 4 : Syndromes paraneoplasiques. Symptômes thoraciques courants dans le cancer bronchiques (d’après de vita VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer principales and practice of oncology. Lung cancer). Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 126 ANNEXES Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 127 ANNEXES Annexe 5 : Classification histologiques. Classification histologique OMS 1999–2004 des carcinomes broncho-pulmonaires. Tumeurs épithéliales malignes : Carcinomes : Carcinomes épidermoïdes : Papillaire À cellules claires À petites cellules Basaloïde Carcinomes à petites cellules : o Carcinome à petites cellules composite Adénocarcinomes (Nouvelle classification 2011 de l’IASLC/ATS/ERS). Lésions préinvasives Hyperplasie atypique adénomateuse Adénocarcinome in situ (anciennement bronchioloalvéolaire) Non-mucineux Mucineux (très rares) Adénocarcinomes à invasion minime (Tumeur ≤ 3 cm à prédominance lipidique avec invasion ≤ 5 mm ou ≤ 10 % de la tumeur) Adénocarcinomes invasifs : Prédominance lipidique (anciennement carcinome bronchioloalvéolaire non-mucineux) Prédominance acineuse Prédominance papillaire Prédominance micropapillaire Variantes : Adénocarcinome mucineux à prédominance lipidique (ancien bronchioloalvéolaire mucineux) Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 128 ANNEXES Cytoadénocarcinome mucineux 5-1 Adénocarcinome colloïde Adénocarcinome fétal (bas et haut grade) Adénocarcinome entérique Carcinomes à grandes cellules : o Carcinome neuroendocrine à grandes cellules o Carcinome neuroendocrine à grandes cellules composite o Carcinome basaloïde o Carcinome lymphoépithélioma-like o Carcinome à cellules claires. o Carcinome à grandes cellules rhabdoïde Carcinomes adénosquameux : Carcinomes sarcomatoïdes : Carcinome pléiomorphe Carcinome à cellules géantes Carcinome à cellules fusiformes Carcinosarcome Blastome pulmonaire. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 129 ANNEXES 5-2 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 130 ANNEXES Annexe6 : Classification TNM/Ajcc 2009 des cancers broncho-pulmonaires53 TNM Description : TX : Tumeur dont la présence ne peut être affirmée ou tumeur prouvée par la présence de cellules malignes dans L’expectoration ou dans le liquide de lavage bronchique sans que la lésion elle-même soit visible par imagerie ou bronchoscopie. T0 : Pas de signe de tumeur primitive. Tis : Carcinome in situ. T1 : Tumeur ≤ 3 cm dans sa plus grande dimension, entourée par le poumon ou la plèvre viscérale, sans signe endoscopique d’envahissement au-delà de la bronche lobaire (c’est-à-dire pas dans la bronche principale). T1a Tumeur ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension. T1b Tumeur> 2 cm et ≤ 3 cm dans sa plus grande dimension. T2 : Tumeur > 3 cm et ≤ 7 cm ou tumeur avec l’une des caractéristiques suivantes : envahissement de la bronche principale à plus de 2 cm de la carène. envahissement de la plèvre viscérale. association à un syndrome d’atélectasie ou à une pneumopathie obstructive qui s’étend à la région hilaire mais n’envahit pas tout le poumon. T2a Tumeur> 3 cm et ≤ 5 cm dans sa plus grande dimension. T2b Tumeur> 5 cm et ≤ 7 cm dans sa plus grande dimension. T3 : Tumeur >7cm ou avec extension directe aux structures adjacentes telles que la paroi thoracique (y compris les tumeurs de l’apex), le diaphragme, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal, ou tumeur de la bronche souche à moins de 2 cm de la carène sans envahissement de celle-ci, ou tumeur associée à une atélectasie ou une pneumopathie obstructive concernant le poumon entier ou nodule(s) tumoral (aux) séparé(s) dans le même lobe que la tumeur primitive. T4 : Tumeur quelle que soit sa taille qui envahit l’un des organes suivants : médiastin, cœur, gros vaisseaux, trachée, nerf récurrent, œsophage, corps vertébral, carène, ou présence de nodule(s) tumoraux séparés dans un lobe homolatéral différent de celui de la tumeur primitive. NX : Absence des conditions minimales requises pour classer les ganglions lymphatiques régionaux. N0 : Pas de signe d’envahissement des ganglions lymphatiques régionaux. N1 : Signes d’envahissement des ganglions péribronchiques et/ou hilaires homolatéraux et des ganglions intra-pulmonaires y compris par une extension directe de la tumeur primitive. N2 : Signes d’envahissement de ganglions lymphatiques médiastinaux homolatéraux et/ou sous-carénaires Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 131 ANNEXES N3 : Signes d’envahissement des ganglions médiastinaux, hilaires controlatéraux, des ganglions scaléniques homolatéraux ou controlatéraux ou sus-claviculaires. M0 : Pas de signe de métastases à distance. M1 : Présence de métastases à distance. M1a Nodule(s) tumoral (aux) séparé(s) dans un lobe controlatéral, présence de nodules tumoraux pleuraux ou pleurésie ou épanchement péricardique malins. M1b Métastase(s) à distance autre(s) que pleuro-pulmonaire(s). 6-1 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 132 ANNEXES Groupement par stades : Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 133 ANNEXES 6-2 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 134 ANNEXES Annexe 7 : survie en fonction du stade clinique. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 135 ANNEXES Annexe 8 : score de performance (OMS ECOG). Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 136 ANNEXES Annexe 9 : Evaluation de l'état général d'apres Karnofsky. 100% : Normal. Pas de plaintes. Activité intense possible. 90% : Capable d’avoir une activité normale. Les symptômes ou les signes de la maladie sont minimes. 80% : Capable d’avoir une activité normale, mais avec effort. Présence de symptômes de la maladie. 70% : Incapable d'avoir une activité normale ou un travail actif, mais autonome. 60% : A besoin d'une assistance occasionnelle, mais capable d'assurer ses soins. 50% : A besoin d'une assistance et de soins médicaux fréquents. 40 % : Non autonome, a besoin d'assistance permanente et de soins spéciaux. 30% : Grabataire, l'hospitalisation est indiquée, mais il n'y a pas de danger de mort imminente. 20% : Grand malade, des soins intensifs en milieu hospitalier s'imposent. 10% : Moribond. 0% : Décédé. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 137 ANNEXES Annexe 10 : Éducation therapeutique du patient L’éducation thérapeutique du patient (ETP) est une dimension de la stratégie de prise en charge de la personne atteinte d’un cancer et s’inscrit dans le parcours de soins des patients. Pour la personne atteinte d’un cancer broncho-pulmonaire, l’éducation thérapeutique contribue au développement de compétences qui lui permettent : Elle a pour objectif de rendre le patient plus autonome en facilitant son adhésion aux traitements prescrits et en améliorant sa qualité de vie. Elle peut être proposée dès l’annonce du diagnostic de la maladie ou à tout autre moment de son évolution. de mieux comprendre sa maladie, d’améliorer l’adhésion au traitement ambulatoire, notamment à la prise des traitements per os, en particulier pour mieux soulager les symptômes, de participer à la planification du suivi après le traitement (nécessité de contrôles réguliers). d’être aidé pour un sevrage tabagique, d’impliquer son entourage, après accord du patient, dans la gestion de la maladie, des traitements et des répercussions qui en découlent. Elle s’appuie sur : une évaluation des besoins et des attentes du patient (diagnostic éducatif). la définition avec la personne d’un ou plusieurs objectifs éducatifs, voire la définition d’un programme personnalisé si la gestion de la maladie est complexe. la proposition d’un contenu éducatif et la planification de séances dédiées (individuelles ou collectives). et l’évaluation de ce que la personne a pu mettre en œuvre dans sa vie quotidienne. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 138 ANNEXES Annexe 11 : Prise en charge de la douleur. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 139 ANNEXES Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 140 ANNEXES Annexe 12 : Le contenu d’un compte rendu d’anatomo-pathologie : Ce qui doit figurer dans le compte-rendu d’histologie : 1. Renseignements cliniques communiqués par le chirurgien. 2. Macroscopie : a) Le type de la résection chirurgicale : pneumonectomie, lobectomie, segmentectomie, wedge… b) Réception de la pièce : pièce adressée fraîche ou fixée. réalisation de prélèvements frais pour la congélation (tumorothèque) ou pour différents laboratoires biologiques. c) Description de la pièce d'exérèse : poids et dimensions de la pièce (3 dimensions). présence d'adhérences pleurales, péricardiques, de ganglions hilaires. d) Description de la tumeur : localisation, taille (diamètre principal pour pt NM), aspect… distance par rapport à la section bronchique. rapports avec les plèvres viscérale et pariétale. rapports avec les ganglions lymphatiques, vaisseaux. présence de nodules satellites. N.B : différencier la " recoupe bronchique " réalisée par le chirurgien et qui a pu faire l'objet d’un examen extemporané, de la " section bronchique " effectuée par le pathologiste sur la pièce opératoire. e) Description du poumon à distance de la tumeur : 3. a) b) c) d) bronchectasies, atélectasie, pneumonie destructive… Microscopie : Type histologique de la tumeur selon la classification de l'OMS 2004 : étude morphologique, histochimique. étude immunohistochimique à l'aide d'un panel si nécessaire. Grade histologique : bien, moyennement ou peu différencié Préciser la qualité de la « section bronchique » : saine, dysplasie épithéliale, carcinome intra-épithélial, carcinome infiltrant. emboles et engrainements péri nerveux dans la péribronche. infiltration de la graisse au-delà de l'anneau cartilagineux. Préciser l'infiltration pleurale : viscérale (pT2). pariétale (pT3). Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 141 ANNEXES Coloration des fibres élastiques pour apprécier l'intégrité de la lame élastique entre le poumon et la plèvre viscérale. 12-1 e) Ganglions : établissement du N. ganglions prélevés sur la pièce opératoire (nombre et localisation) : ganglions métastatiques : N1 (métastase ou extension par contiguïté). ganglions individualisés par le chirurgien. f) Lésions du parenchyme voisin. g) invasion vasculaire. Vaisseaux sanguins (artères, veines), lymphatiques. h) Invasion péri- nerveuse. i) Extension aux structures de voisinage. j) Résidu tumoral (R) après traitement adjuvant. 4. Conclusion : Rappeler les points principaux : type histologique de la tumeur particularités morphologiques et/ou phénotypiques la taille tumorale (diamètre dans le plus grand axe) et le siège. présence ou l'absence d'une infiltration de la section bronchique. présence ou l'absence d'une infiltration de la plèvre. présence ou l'absence de métastases ganglionnaires (ganglions prélevés sur la pièce opératoire et ganglions individualisés par le chirurgien). préciser l’extension éventuelle de la tumeur aux structures médiastinales ou pariétales annexées à la pièce opératoire. Etude du statut EGFR. Le tout permettant la réalisation du pt NM. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 142 ANNEXES 12-2 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 143 ANNEXES Annexe13 : Etapes de préparations pour l’étude immuno-histochimie et biologie moléculaire. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 144 ANNEXES Annexe 14 : 14-1 Subdivision et traitement des cancers bronchique. 14-2 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 145 ANNEXES Annexe15 : Techniqued’immunohistochimie pour L’EGFR Kit EGFR pharm DX TM, DAKO Pour L’EGFR nous avons utilisé le kit EGFR DX Tm qui est un kit de dosage immunohistochimique (IMH) qualitatif conçu pour identifier l’expression du récepteur du facteur de croissance épidermique (RFCE) dans les tissus sains et néoplasiques fixés en routine pour évaluation histologique ce kit détecté spécifiquement la protéine RFCE (HER1) DANS LES CELLULES QUI L’EXPRIME L’EGFR anti humain monoclonal de souris clone 2-18c9 est fourni sous la forme d’un surnageant de culture tissulaire hybridome produit à partir d’une souris immunisée par un EGFR immunoprecipité à partir de la lignée cellulaire A431(C épidermoïde). Des études de cartographie de l’epitope indiquent que l’anticorps reconnait un epitope dans la région extracellulaire riche en cystéine de la molécule, qui inclus le sous domaine S2 et proximal du domaine transmembranaire. Ce kit contient les réactifs requis pour effectuer une procédure de coloration IHC sur les échantillons fixés en routine et inclus en paraffine .après incubation avec l’anticorps monoclonal primaire clone 2-18c9, dirigé contre la protéine EGFR humaine, on utilise un réactif de visualisation prêt à l’emploi à base de dextrane. Ce réactif. Comporte des molécules d’AC secondaire de chèvre anti souris et des molécules de peroxydase de raifort liées à une chaine polymère dextrane commune, ce qui permet d’éliminer l’application séquentielle d’un conjugué peroxydase-anticorps de liaison. La conversion enzymatique de chromogène ajoutée par la suite entraine la formation d’un produit réaction visible sur le site de l’antigene.l’echantillon peut alors être contre coloré. Avant la coloration, les lames de tissu doivent être déparaffinée afin d’éliminer le milieu de montage puis réhydratées. 1- Procédure de coloration : 1.1. déparaffinage et réhydratation : Etape1 : placer les lames dans un bain de xylène et incuber pendant 5 munites renouveler les bains et recommencer l’opération une fois. Etape2 : placer les lames dans le l’éthanol absolu pendant 3 munîtes renouveler les bains et recommencer l’opération une fois. Etape3 : placer les lames dans de l’éthanol a 95% pendant 03 munîtes renouveler les bains et recommencer l’opération une fois. Etape4 : placé les lames dans de l’eau de qualité réactive pendant 5 munirent. 1.2. protocole de coloration : Etape 1 : digestion protéolytique par la protéinase K. Appliquer la solution de protéinase K pour recouvrir l’echantion. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 146 ANNEXES Incuber pendant 5 munîtes puis rincer. Placer dans un bain d’eau de qualité réactif pendant 5 munîtes. Etape2 : blocage de la peroxydase. Appliquer la peroxydase block pour recouvrir l’échantillon. Incuber 05 munîtes, rincer avec Wash- buffer. Placer dans un bain de Wash buffer pendant 05 munîtes. Etape 3 : anticorp primaire réactif négatif. Placer les lames dans une chambre humide 15-1 Appliquer AC primaire ou le réactif de contrôle négatif Incuber pendant 30 munîtes Rincer come étape 2 Etape 4 : polymere marqué HRP. APPLIQUER LES LABBELED POLYMERE INCUBER 30MUNITES RINCER COMME ETAPE 2 Etape 5 : SOLUTION DE substrat DAB + chromogène Appliquer DAB + solution de substrat DAB + chromogène Incuber pendant 10 munîtes puis rincer comme étape 2. 1.3. la contre coloration : Etape 1 : immergé les lames dans un bain d’hématoxyline Incuber pendant 2 à 5 munîtes Etape 2 : rincé dans un bain d’eau de qualité réactif 1.4. le montage : 2- Interprétation de la procédure : L’évaluation des lames est effectuée à l’aide du microscope optique. Pour l’évaluation de la coloration immunohistochimie et la notation, un objectif a grossissement de 10xou 20x et approprié. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 147 ANNEXES La positivité de l’expression l’EGFR se définit comme toute coloration membranaire supérieure au niveau de coloration de fond qu’elle soit ou non complètement périphérique. L’absence de coloration doit être rapportée comme un résultat négatif. Négatif à l’EGFR=absence de coloration membranaire spécifique dans la tumeur. Positif à L’EGFR- LA COLORATION POSITIVE DE DEFINIT COMME TOUTE COLORATION IHC DES Membranes cellulaires d’une tumeur supérieure au niveau de coloration de fond, de la coloration soit complète ou incomplète. EFFET SECONAIRES MAJEURS DES DIFERENTES DROGUES UTILISEES Drogues Cisplatine NAVELBINE Docetaxel Effets secondaires Hématologiques : anémie Digestifs : nausées, vomissement Rénales : IRAoligo- anurique Prévention par hyperhydratation Surveillance creatininemie, adaptation des doses Auditifs : acouphènes surdité. Neuropathies périphérique : paresthésies sensitives Neutropénie : G1-G2 :24%,G3-G4 : 19,24% Thrombopénie : rarement sivere Anémie : fréquente, d’intensité, légère a modérée. Nausées et vomisement : en général G1-G2 Leuconeutropénie : G3-G4 Anémie G2-G3 Digertive : G1 Alopécie : G3-G4 Hypersensibilité :G1-G4 15-2 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 148 ANNEXES Annexe 16 : Cibles moléculaires du cancer bronchique Clissification moléculaire des cancers bronchique (source : INCA, rapport biomarqueurs Juin 2010). Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 149 ANNEXES Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 150 ANNEXES Annexe 17 : Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 151 ANNEXES Annexe 18 : HOPITAL MILITAIRE REGIONAL UNIVERSITAIRE DE CONSTANTINE SERVICE D’ONCOLOGIE MEDICALE FICHE DE PRESCRIPTION DE CHIMIOTHERAPIE C1…………….……………C2……………………………….. C3………………………….C3……………………………….. C5………………..………..C6…………….…………………. C7…………………………C8……………….….……………. C9…………………………C10…………….….……………. C11………….……………C12……………….…………….. Chimiotherapie (Drogues) Traitement Adjuvant Jour D’admin Dose Voie D’admin NOM ET PRENOM :……………………………..………. AGE :…………….…………SEXE :…………………...…… POIDS :……………........TAILLE :………………….…… S.C:……………………………..……………….……………… MEDECIN PRESCRIPTEUR :………………….………… Dose A Administrer Jour D’admin Voie D’admin Solute Volume Durée Dose A Administrer Solute Volume Durée REMARQUE : ……………………..……………………………………………………………………………………………….………………………………………………….. ………………………………………………………………………………………………………………………………………………..…………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………..……………………………………. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 152 ANNEXES Annexe 19 : Toxicité Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 ≥ 110 95-109 80-94 65-79 < 65 Leucocytes (10 /L) ≥4 3-3.9 2-2.9 1-1.9 <1 Granulocyte (109/L) ≥2 1.5-1.9 1-1.4 0.5-0.9 < 0.5 Plaquette (109/L) ≥ 100 75-99 50-74 25-49 < 25 Hémorragie Non pétéchies Légère Importante Débilitante Hémoglobine (g/L) 3 Toxicité Bilirubine SGPT/SGOT Phosphatases Nausées Grade 0 ≤ 1.25xN ≤ 1.25xN ≤ 1.25xN Aucune Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 1.26-2.5xN 2.6-5xN 5.1-10xN > 10xN 1.26-2.5xN 2.6-5xN 5.1-10xN > 10xN 1.26-2.5xN 2.6-5xN 5.1-10xN > 10xN Alimentation possible Réduction significative de l’alimentation Prises alimentaires non significatives, nécessite d’un traitement parentéral Toxicité Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Urée sanguine ≤ 1.25xN 1.26-2.5xN 2.6-5xN 5.1-10xN > 10xN Créatinine ≤ 1.25xN 1.26-2.5xN 2.6-5xN 5.1-10xN > 10xN Hématurie non Microscopique Importante Importante + caillots Uropathie obstructive Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 153 ANNEXES Annexe 20 : Evaluation de la réponse La réponse sera établie pou chaque cible puis de façon globale, selon les recommandations de l'OMS. La réponse tumorale sera évaluée sur les cibles mesurables et ou évaluables. On distinguera les cibles mesurables, les cibles évaluables et les cibles non évaluables : Les cibles mesurables : sont considérées comme cibles mésurables, les lésions mesurables dans deux dimensions. On calcul comme critére d’évalusation : La surface de la lésion obtenue en multipliant les deux plus grands diamétres et perpendiculaires entre eux. En cas de lésions multiples, la somme des surfaces de toutes les cibles. Les cibles évaluables : sont considérées comme cibles évaluables, les lésions mesurables dans une seule dimension. Les cibles non évaluables : sont considérées comme cibles non évaluables, les pleurésies et les métastases osseuses (scintigraphie osseuse). On distinguera les réponses complétes, les réponses partielles, les stabilisations et les progressions. On appellera réponses objectives les seules réponses complétes ou partielles se maitenant au mois quatre semaines. 1. Critéres de réponse par organe : 1.1. Cibles mesurables ou évaluables : Réponse complète RC : disparition de toutes les lésones connues pour une durée minimale de 4 semaines sans apparition de nouvelles localisations. Réponse partielle RP : diminution d'au moins 50% de la somme des surfaces des lésions mesurables et ou de la taille des lésions évaluables pour une durée minimale de 4 semaines, à condition qu'il n'y ait ni progression au niveau d'une cible, ni appariton de nouvelles localisations. Stabilisation MS : diminution de moins de 50% ou augmentation inférieure à 25% de la somme de surfaces des lésions mesurables et ou de la taille des lésions évaluables. Progresion MP : augmentation d'au moins 25% de la somme des surfaces des lésions mesurables et ou de la taille des lésions évaluables ou apparition de nouvelles lésions. 1.2. Métastases osseuses : Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 154 ANNEXES Réponse compléte RC : disparition complétedes lésions lytiques sur les radiographie-scintigraphie pour une durée minimale de 4 semaines. Réponse partielle RP : diminution partielle de la taille des lésions lytique sur les radiographie , recalcification des lésions lytiques pour une durée minimale de 4 semaines ou diminution de l'ostéocodensation des lésions. Stabilisation MS : compte tenu de la lenteur de l'évolution des lésions osseuses, la stabilisation ne peut étre attribué que dans un délai thérapeutique de 8 semaines. Progression MP : progression de la lésion ou apparition d'une nouvelle. 20-1 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 155 ANNEXES 2. détermination de la réponse globale : La réponse globale la meilleure est la meilleure réponse engistrée entre le début du traitement et la progression de la maladie. 2.1. patients à maladie mesurable uniquement : sur un méme site, la réponse globale est définie par la somme des produits des diamétres de chaque lésion individuelle. en cas de sites multiples, l'évaluation de la réponse se fait d'abord site par site (somme des surfaces de la lésion d'un méme site), les réponses des différents sites sont ensuite combinées pour obtenir la réponse globale. La plus mauvaise réponse au niveau des cibles mesurables sera prise en compte pour l'évaluation de la réponse globale -S'il y a plus ou autant de sites en réponse partielle ou réponse compléte qu'en stabilisation, l'évaluation de la réponse globale est réponse partielle. -S'il y a plus de stabilisation, l'évaluation globale est stabilisation. -Si un site progresse (lésion cible ou non) ou s'il y a apparition d'une nouvelle lésion , l'évaluation globale est progression. 2.2. Patient ayant des lésions mesurables et évaluables : Les lésions évaluables n'interviennent que dans les cas suivant : -elles doivent totalement avoir disparu pour qualifier une réponse de compléte de compléte au méme titre que les lésions non évaluables. -Si lune d'elle progresse, l'évaluation globale devient progression quelque soit la réponse des lésions cibles.Ceci est vrai pour des lésions non évaluables. -Si elles restent stables, elles ne disqualifient pas une éventuelle réponse partielle déterminée sur la base des lésions mesurables, par contre une réponse compléte déterminée sur des lésions mesurables devient une réponse partielle globale. Dans tout les cas, en cas de progression de la maladie au niveau d'un seul site lésionnel (cible ou non ) ou d'apparition de nouvelles lésions, la réponse globale est jugée progression de la maladie. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 156 ANNEXES 20-2 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 157 ANNEXES Annexe 21 : Fiche patient Hôpital militaire regional universitaire de constantine ONCOLOGIE MEDICALE-HOPITAL DE JOUR CANCER BRONCHIQUES Dr A.Dekkoumi NOM :………………….……………………………….……. PRENOM :………………………………..………..……… DIAGNOSTIC : AGE :……………….……. N :°……………. ere DATE DE 1 CONSULTATION :…………………….. MODE :……………………………………....………DATE :……………………..…….…….….ANAPATH :………………....………………….. CLASSIFICATION :………..…………………………………..……………… DEBUT DE LA MALADIE :………..…………………………..…………… DELAI DIAGNOSTIC :……………………………………………………….. BILAN DE DIAGNOSTIC : -TELETHORAX -TDM THORACIQUE -FIBROSCOPIE BRONCHIQUE -SCINTIGRAPHIE OSSEUSE -ECOGRAPHIE ABDOMINO- PELVIENNE. DATE DE LA 1ère CURE : ……..……………………….….. DATE DE LA DERNIERE CURE :……………………………….... DELAI THERAPEUTIQUE :…….......……………………………………………………… DEBUT DU TRT : ONCOLOGIE :…………………………………………………………………………………………. CHIMIOTHERAPIE DE LA 1ère LIGNE. PROTOCOLE 1°LIGNE : VINORELBINE ET CISPLATINE J1=J21 C1 DATE :……………Pds= C4 DATE :…...pd= EFFETS IIAIRES : GB= EFFETS IIAIRES : GB= HB= HB= PQTTES= PQTTES= AUTRES= AUTRES= C2 DATE…….…………Pds = C5 DATE :……………………..pd= EFFETS IIAIRES : GB= EFFETS IIAIRES : GB= HB= HB= PQTTES= PQTTES= AUTRES= AUTRES= C3 DATE………….……Pds = C6 DATE……………………..pd= EFFETS IIAIRES : GB= EFFETS IIAIRES : GB= HB= HB= PQTTES= PQTTES= AUTRES= AUTRES= Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 158 ANNEXES 21-1 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 159 ANNEXES SUIVI POST CHIMIOTHERAPIE 1ère LIGNE : ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. EVOLUTION THERAPEUTIQUE APRES LA 1ERE LIGNE : 1-chimiothérapie de maintenance : ………………… 2-chimiothérapie 2ème ligne :………………..…….……. 3-chimiothérapie 3ème ligne:……………………....……. DATE : Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 160 ANNEXES 21-2 Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 161 ANNEXES XVI. BIBLIOGRAPHIE : 1. Hammouda. Profil général des cancers dans la wilaya d’Alger en 2007 2. Globocan.IARC.fr 3. L. Abid. Les Registres Du Cancer En Afrique. Santé Tropicale 2008. 4. Plan d’action 2008-2013 pour la Stratégie mondiale de lutte contre les maladies non transmissibles. OMS 2010 5. Rapport sur la situation mondiale des maladies non transmissibles OMS 2010 6. Albiges L, Massard C, Loriot Y, Fizazi K. 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SUMMARY: Introduction: The primatif pulmonary cancer is the first cause of cancer death in the world; life expectancy at 5 years is less than 10%; the main risk factor is tobacco. The primatif pulmonary no-small cell represents more than 80% of cases. The diagnosis is often in an advanced stage (IIIB and IV); thus requiring routine management by chemotherapy. Material and method: It was a retrospective study of 113 patients over a period of 36 months, cancer carriers (NSCLC) with locally advanced and metastatic; the interest of this study is to know the use of the NAVELBINEORALE and CISPLATIN protocol in 1st line advanced NSCLC (IIIB and IV). Results: Our study focused on 113 patients with NSCLC in locally advanced or metastatic. The average age of patients was 60, 80 years;Histologic type was the most frequent Adenocarcinoma: 63.7% of cases. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 173 ANNEXES The diagnosis was essentially biopsies scanno-guided in 60.2% and stage IV was in 77% of cases. In our study the objective response was 28.3%; MS was 39.8%; while progressive disease was 15.9%, with median survival of 10.45 months. Our study showed that the chemotherapy protocol Navelbine Oral Cisplatin is similar in effectiveness to other protocols based on platinum salts (treatment response or survival) with acceptable toxicity. The oral form is a form in high demand by patients; easy to use, at home and as effective as the intravenous form with the absence of a very annoying Secondary manifestation is extravasation skin. Key words : Lung cancer, Tobacco, First line, Stage (IIIB and IV), Navelbine Oral, Cisplatin, Response. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 174 ANNEXES RÉSUMÉ : Introduction : Le cancer broncho-pulmonaire primitif est la 1ère cause de mortalité par cancer dans le monde ; l’espérance de vie à 5 ans est inférieure à 10% ; son principal facteur de risque est le Tabac. Le cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules représente plus de 80% des cas. Le diagnostic est souvent à un stade avancé (IIIB et IV) ; nécessitant ainsi une prise en charge systématique par la chimiothérapie. Matériel et méthode : Il a été réalisé une étude rétrospective pour 113 patients, sur une période de 36 mois, porteurs de cancer (CBNPC) localement avancé et métastatique ; l’intérêt est d’étudier l’utilisation le protocole Navelbine Orale et Cisplatine en 1ère ligne dans le CBNPC stade avancé (IIIB et IV). Résultats : Nôtre étude a portée sur 113 patients porteurs de CBNPC au stade localement avancé ou métastatique. L’âge moyen de nos patients était de 60,80 ans ; le type histologique le plus fréquent était l’Adénocarcinome : 63,7% des cas. Le diagnostic était posé éssentiellement par une biopsie scanno-guidée dans 60,2% et le stade était IV dans 77% des cas. Dans notre étude la réponse objective était de 28,3% ; MS était de 39,8% ; alors que la maladie en progréssion était de 15,9% avec une survie médiane de 10,45 mois. Notre étude a montré que le protocole de chimiothérapie Navelbine Orale et Cisplatine est similaire en termes d’éfficacité aux autres protocoles à base de sels de platine (réponse au traitement ou de survie) avec une toxicité accéptable. La forme orale est une forme très demandée par les malades ; d’utilisation simple, à domicile et même éfficacité que la forme intraveineuse avec l’absence d’une maniféstation sécondaire très gênante c’est éxtravasation cutanée. Mot clés : Cancer bronchique, Tabac, 1ère ligne, Stade IIIB et IV, Navelbine orale, Cisplatine, Réponse Le Directeur de Thèse : Professeur SADOUKI Mohamed. Chef de service d’Oncologie Médicale. Hôpital central de l’armée Mohamed Séghir Nekkache/1°RM. Auteur : Dr.DEKKOUMI Adel. Maître assistant en Oncologie Médicale. HMRU Constantine. Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 175 ANNEXES Navelbine orale et Cisplatine en première ligne ; dans les cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et métastatiques. 176