L3 médecine AMIENS 2012/2013 S6 UE1 Dr A RECEVEUR - Syndromes microdélétionnels
1
Syndromes microdélétionnels
1 Généralités
- Syndromes microdélétionnels : Perte de segment chromosomique de 500kb à
4Mb, non décelable par les techniques classiques de cytogénétique.
- 1970 : 1ère utilisation des bandes. Résolution de 400 à 550 bandes.
- 1976 : chromosomes en prométaphase par YUNIS. Haute résolution (1200 à 2000
bandes). Définition des syndromes micro-délétionnels (< 5Mb).
- 1986 : (Schmickle) → Notion des gènes contigus. Perte de différents gènes
proches physiquement dans la région délétée, responsable de chacun des signes
cliniques. Ex : Syndrome de WAGR (Wilms (néphroblastome), Aniridie, anomalie
Génitale, Retard mental) → gènes : WT1, PAX6, WT1.
- /!\ Notion fausse pour d'autres syndromes :
o Syndrome monogéniques (Williams, Di George, Angelman…) avec haplo
insuffisance (l'absence d'un des 2 gènes provoque la pathologie).
o Syndrome faisant intervenir un évènement secondaire sur l'autre allèle.
o Syndrome faisant intervenir des gènes soumis à l'empreinte génomique.
2 Mécanisme des microdélétions
- Recombinaison homologue non allélique (NAHR) entre des segments répétés
spécifiques d'une région = délétion ou duplication.
- Structure particulière responsable : LCR (Low Copy Repeat) ou duplicon. Ce sont
des séquences répétées de 10 à 400kb, en nombre variable, d'où des échanges
inégaux possibles avec un risque de cassure donc de délétion.
- 53% de l'ADN correspond à des séquences répétées.
3 Diagnostic
- Association :
o Retard mental ou de langage ou des acquisitions.
o Dysmorphie cranio-faciale
o Malformation
- 2 types de syndrome micro-délétionnel sont décrits :
o Interstitielle ou péricentrique.
o Subtélomérique (TTAGGG).
- Rem : une 50aine de syndromes micro-délétionnels sont connus à ce jour.
L3 médecine AMIENS 2012/2013 S6 UE1 Dr A RECEVEUR - Syndromes microdélétionnels
2
4 Les microdélétions interstitielles
4.1 Sd de Di George : del(22q11.2)
- Syndrome vélo cardio facial décrit par Schprintzen (78).
- Freq 1/400
- Gènes : TUPLE 1 et TBX1
- Grande variabilité +++ Inter et intra familiale.
- Clinique :
o Dysmorphie faciale caractéristique bien que discrète ;
Fente palpébrale de petite taille, télécanthus.
Philtrum court, petite bouche, micrognathie.
Oreilles mal ourlées et basses implantées.
Pointe du nez bulbeuse.
o Cardiopathie conotroncale (tétralogie de Fallot, CIV…).
o Hypoplasie thymique (absent ou petite taille → risque infectieux) et des
parathyroïdes (→ hypocalcémie ± retentissement cardiaque).
o Insuffisance vélaire / fente palatine.
4.2 Sd de Williams et Beuren : del(7)(q11.23)
- « Cocktail party Sd » : faciès d'elfe.
- Retard mental (QI 55-60), hyperactivité, contact social facile et familier.
- Dissociation entre les capacités verbales et cognitives avec un langage préservé et
fluent comparativement au niveau intellectuel.
- Cardiopathie : sténose aortique supra-valvulaire (75%).
- Hyperacousie.
- Clinique :
o Hypercalcémie néonatale transitoire.
o Dysmorphie faciale :
Hypoplasie des malaires.
Paupières supérieures et joues pleines.
Narines antéversées.
Lèvres épaisses.
Philtrum long.
Yeux clairs, iris stellaire.
- Il s'agit d'un sd des gènes contigus : 1.6Mb.
- 16 gènes candidats :
o Elastine (ALN)
o LIMKinase (LIMK1)
o Syntaxine 1A (STX1A)
- Une haplo-insuffisance du gène de l'élastine explique les signes cardiaques et
dysmorphiques (atteinte du tissu conjonctif), mais pas les autres signes ; il y a donc
une implication d’autres gènes.
L3 médecine AMIENS 2012/2013 S6 UE1 Dr A RECEVEUR - Syndromes microdélétionnels
3
4.3 Sd de Smith Magenis : del(17p11.2)
- 1/25 000
- Sd des gènes contigus lié à une haplo-insuffisance ou à une mutation de plusieurs
gènes dont RAT 1 (Retinoïc Acid induced 1).
- Clinique :
o Retard mental avec retard de langage constant.
o Hyperactivité.
o Accès de colère intense.
o Auto-agressivité ++
o Troubles du sommeil (75%), endormissement précoce mais activité nocturne
importante (inversion du cycle de la mélatonine).
o Dysmorphie faciale discrète :
Hypoplasie malaire.
Racine du nez large, nez retroussé.
Bouche en chapeau de gendarme.
Myopie sévère.
Doigts des mains et de pieds courts et carrés.
4.4 Sd de WAGR : del(11p13)
- Clinique :
o Tumeur de Wims = néphroblastome
o Aniridie
o Anomalie génito-urinaires
o RM
4.5 Sd de Prader Willi et d'Angelman : del(15)(q11q13)
PW Sd
A Sd
Délétion
70%
70%
DUP (disomie uni parentale)
Mat 25%
Pat 5%
Mutation génique
0%
20%
Mutation du CE (centre d'empreinte)
< 5%
< 5%
- Empreinte génomique parentale :
o Phénomène physiologique concernant quelques dizaines de gènes chez les
mammifères, et conduisant dans des conditions normales à l'expression
d'une seule des copies parentales de chaque gène : soit pat, soit maternel.
o Marque épigénétique apposée dans certaines régions d'un génome qui
inactive l'expression des gènes situés dans ces régions par méthylation.
o Anomalie d'empreinte → Syndromes malformatifs.
o Découverte au cours des années 90.
- Rem : en cas de correction de trisomie, on peut se retrouver avec une DUP.
L3 médecine AMIENS 2012/2013 S6 UE1 Dr A RECEVEUR - Syndromes microdélétionnels
4
- Deux cas lié à des microdélétions au niveau du chromosome 15 del(15)(q11q13) :
o Syndrome de Prader willi : se fait sur le chromosome paternel.
o Syndrome d’Angelman : se fait sur le chromosome maternel.
- Clinique (sd Prader Willi 15q11q13) :
o Région de 2Mb, plusieurs gènes candidats : SNRPN et Necdin
o Corrélation phénotype / génotype
o Petite taille, hypotonie, RCIU
o Dysmorphie faciale :
Coins de bouche tombants.
Fentes palpébrales anti mongoloïde.
o Hypogonadisme, micro pénis, cryptorchidie.
o Obésité généralisée.
o Retard mental, trouble du comportement.
o 3 phases caractéristiques de ce syndrome :
Hypotonie chez les NN qui ont un cri faible et une hypothermie.
Hyperphagique : vers 1 ou 2 ans avec un appétit vorace et des
troubles du comportement en rapport.
Ado / adulte : problèmes liés à l'obésité + problèmes psy.
- Clinique (Sd Angelman 15q11q13) ; gène UBE3A :
o Dysmorphie faciale : microcéphalie, macrostomie, dents écartées.
o Ataxie, convulsions (80%), hypotonie.
o Retard mental sévère, peu ou pas de langage.
o Paroxysme de rires prolongés.
o Hyperactivité et trouble du sommeil.
4.6 Autres micro-délétions interstitielles
- Langer Giedon : del(8)(q24.11), gène TRP1 et EXT1.
- Rubinstein Taybi : del(16)(p13.3)
- Alagille : del(20)(p11.23)
5 Microdélétions des régions subtélomériques
- 5% des retards mentaux non étiquetés sont dans les régions télomériques. L'ADN
télomérique humain est composé d'un hexamère TTAGGG répété n fois.
- Présence de séquences répétées spécifiques de 100 à 300 kb.
- Elles sont caractérisées par une variabilité de la taille :
o Soit par une malségrégation d'une translocation cryptique.
o Soit par misappariements des régions répétées télomériques.
L3 médecine AMIENS 2012/2013 S6 UE1 Dr A RECEVEUR - Syndromes microdélétionnels
5
5.1 Sd de Wolf Hirschhorn : del 4p16.3
- Fréquence 1/50 000
- Clinique :
o Retard mental sévère
o Dysmorphie faciale : microcéphalie avec hypertélorisme ± dilochocéphalie
(aspect de casque de guerrier grec).
o Epilepsie importante.
o Cardiopathie.
o Malformation rénale / fossette sacro coccygienne / pied bot.
- Cytogénétique :
o Microdélétion de novo ++
o Origine paternelle du chromosome 4.
o Possibilité de translocation déséquilibrée de novo.
o Transmission déséquilibrée d’une translocation le plus souvent la
t(3,8)(p16,p23).
o Région critique est la WHSCR-1 de 165kb au sein de laquelle existent 3
gènes candidats : WHSC1, WHSC2 et LEMT1.
o Le syndrome serait lié à une haplo-insuffisance des gènes.
5.2 Sd du cri du chat : del 5p15.2
- Fréquence 1/20 000 à 1/50 000
- Clinique :
o Cri en néonatal ressemblant à un miaulement
o Retard mental et retard de croissance important.
o Dysmorphie : microcéphalie, hypertélorisme, épicanthus, rétrognathisme,
visage lunaire, malocclusion dentaire.
o Hypotonie en période néonat remplacée par une hypertonie avec des
réflexes vifs et une démarche spastique.
- Cytogénétique :
o De novo ++
o Ou transmission déséquilibrée d'une translocation ou d'une inversion
péricentrique.
5.3 Sd de Miller Dieker ou Lissencéphalie type 1 : del 17p13.3
- Fréquence : 0.012/1000
- Clinique :
o Prénat : hydramnios, diminution mouvements fœtaux, RCIU, lissencéphalie
liée à une agyrie.
o Retard mental sévère.
o Crises convulsives.
o Dysmorphie : rétraction temporale, narines antéversées, micrognathie, lèvre
sup longue et fine.
- Cytogénétique : de novo, ou transmission déséquilibrée.
1 / 6 100%
La catégorie de ce document est-elle correcte?
Merci pour votre participation!

Faire une suggestion

Avez-vous trouvé des erreurs dans linterface ou les textes ? Ou savez-vous comment améliorer linterface utilisateur de StudyLib ? Nhésitez pas à envoyer vos suggestions. Cest très important pour nous !