Exemples de design basé sur le pharmacophore

Exemples de design basé sur le pharmacophore
Dans des études sur les céphalosporines, des composés analogues ont été
préparés (la double liaison avait été déplacée): aucune activité antibiotique.
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2007
Hypothèse de travail: la stéréochimie de la pénicilline (fonction COOH)
connue des structures obtenues par RX, mais dans les céphalosporines la
stéréochimie n’avait pas été établie; configuration responsable de l’activité
biologique?
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2007
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Hypothèse de travail: la stéréochimie de la pénicilline (fonction COOH) et
les céphalosporines est la même
Modélisation moléculaire: Introduction
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Hypothèse de travail: l’inactivé biologique a été ensuite attribuée à la
stabilité du noyau lactame….
Modélisation moléculaire: Introduction
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Hypothèse de travail: les aspects géométriques: similarité entre la
pénicilline et la céphalosporine inactive…
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2007
Hypothèse de travail: la pyramidalité de l’azote: dans la Delta-2 l’azote est
planaire, au contraire de la pénicilline et la Delta-3; l’activité biologique a été
ensuite attribué à la réactivité de l’amide du lactame….
Modélisation moléculaire: Introduction
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Hypothèse de travail: avec le développement du thienamycine avec des
propriétés antibactériennes, et le Delta-1 thienamycine sans aucune activité
biologique, l’hypothèse de la pyramidalité a été infirmée…
Modélisation moléculaire: Introduction
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Hypothèse de travail: en même temps les propriétés antibactériennes des
autres béta-lactames similaires ont infirmé l’hypothèse de la pyramidalité
Actif
Actif
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Inactif
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Hypothèse de travail: la conformation bioactive des pénicillines? Les
conformères du Penam bicycliques: mouvements de pseudorotation….
Modélisation moléculaire: Introduction
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Hypothèse de travail: la conformation bioactive des pénicillines? Deux
conformères peuvent être retrouvés dans les études de cristallographie.
D’après des études de modélisation moléculaire, les conformère
pseudoaxial est plus stable de 2.9 kK/mol
Modélisation moléculaire: Introduction
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Hypothèse de travail: la conformation bioactive des pénicillines? Il est
possible d’établir une séparation géométrique entre les structures inactives
et actives en considérant la pénicilline dans son orientation
pseudoéquatoriale
Modélisation moléculaire: Introduction
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Hypothèse de travail: séparation des molécules actives et inactives: les
molécules actives possèdent le groupement carboxyle plus proche de
l’amide du noyau lactame; la distance entre l’oxygène de l’amide du
lactame et la carboxylate est une mesure de l’activité….
Modélisation moléculaire: Introduction
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Hypothèse de travail: d’autres structures de type béta-lactame avec des
activités antiobiotiques: elles possèdent les paramètres géométriques
requis
Modélisation moléculaire: Introduction
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Un autre exemple: Mauvais Design, mauvais résultat
Supposons que nous désirons mimer le buctamol et on décide d’enlever un
des cycles de la molécule en enlevant une liaison….
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Hypothèse de travail: la validité de cette hypothèse peut être justifiée par
une bonne superposition des modèles des deux molécules….mais la
réalité…
Modélisation moléculaire: Introduction
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Hypothèse de travail: dans le conformère A il existe une énorme répulsion
de type van der Waals entre les atomes d’hydrogène
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Hypothèse de travail: dans le conformère A il existe une énorme répulsion
de type van der Waals entre les atomes d’hydrogène, qui conduit à une
conformation beaucoup plus stable, complètement différente ….
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Hypothèse de travail: superposition douteuse du conformère A et B
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Un autre exemple: Mauvais Design, bon résultat
La staurosporine est un inhibiteur compétitif de l’ATP dans beaucoup de
protéine kinases. CGP52411 a été obtenu en enlevant des noyaux et il
conserve une bonne activité inhibitrice.
Modélisation moléculaire: Introduction
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La staurosporine est un inhibiteur de l’ATP parce qu’elle est ancrée au site actif
de la kinase par la formation de 2 liaisons hydrogène, sans mimer la structure
de l’ATP; elle empêche seulement la liaison de l’ATP aux mêmes résidus
catalytiques.
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CGP52411 n’es pas un mime de la staurosporine, qui a une géométrie
planaire; elle n’est pas planaire et les 2 anilines s’éloignent pour minimiser les
répulsions.
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La CGP52411 n’est pas un mime de l’ATP ou de la staurosporine, mais le
réarrangement des noyaux phényle au même endroit que les sucres dans
l’ATP pourrait faire penser qu’elle ressemble plus à l’ATP....
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Le principe de design par analogie
Il est important d’éviter d’introduire différents changement simultanés
par rapport à la molécule de référence. Les changement peuvent être
des remplacements bio-isostériques, design d’analogues rigides,
homoélongation des chaînes alkyle…
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Modélisation moléculaire: Introduction
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Remplacement bio-isostérique
La bio-isostérie est un concept qui dérive directement des
propriétés des composés différents dpv chimique mais qui
ont des propriétés physico-chimiques similaires.
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Remplacement bio-isostérique
La bio-isostérie est un concept qui dérive directement des
propriétés des composés différents dpv chimique mais qui
ont des propriétés physico-chimiques similaires.
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Modélisation moléculaire: Introduction
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Exemple de remplacement bio-isostérique: le diazépame
Les deux composés possèdent une activité anxiolytique
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Le propanolol
Modélisation moléculaire: Introduction
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Altération de la taille des noyaux: exemple de l’Imipramine
(anti-dépresseur)
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Suppression des cycles
La suppression des cycles conduit à l’obtention des molécules
différentes, surtout dpv structure 3D.
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2007
Suppression des cycles
La suppression des cycles conduit à l’obtention des molécules
différentes, surtout dpv structure 3D.
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Simplification de la structure
Modélisation moléculaire: Introduction
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Changements des distances inter-atomiques
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Modification chimique pour les relations structure-activité
Modélisation moléculaire: Introduction
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