1. Hormones effectrices
publicité
Physiologie endocrinienne PHYSIOLOGIE DU SYSTEME ENDOCRINIEN – GENERALITE - - - - - - - - I. Définition 1. Système endocrinien Il assure essentielle de communication comme le système nerveux mais sur d’autres bases et différent en termes de délégation. Si le système nerveux communique c’est dans le but de coordonner la physiologie de l’organisme. Le système endocrinien lui assure la communication et le développement de l’organisme. Il est constitué de glandes endocrines plus ou moins anatomiquement isolés les unes des autres : o Au niveau de l’encéphale on retrouve l’hypothalamus et l’hypophyse (système hypotalamo-hypophysaire). o Au niveau du cou, la thyroïde et les parathyroïdes. o Les glandes surrénales coiffent les reins. o Le pancréas. o Les gonades (ovaires ou testicules). A côté de ces glandes on retrouve des cellules endocrines disséminée: o Au niveau du tube digestif. o Au niveau du système rénal. 2. Hormones Ces glandes et ces cellules endocrines sécrètent des molécules de signalisation (comme dans le système nerveux) correspondant à des hormones (et non des neurotransmetteurs) qui agissent à distance parce qu’elles sont transportées par le sang vers les tissus cibles. On peut étendre cette notion d’hormone en incluant les molécules qui agissent par voie paracrine qui ne sont pas transportées par le sang mais qui agissent sur les cellules voisines de la cellule sécrétrice. On parle alors de para-hormone. A l’extrême il existe des cellules sécrétrices qui agissent sur elle-même, par voie autocrine. On parle alors d’auto-hormone. Dans le cas particulier où l’hormone est sécrétée par un neurone. On parle alors de neurohormone. Ces différentes types d’hormones agissent sur des tissus cible via des récepteurs spécifique de l’hormone. Cette liaison se traduit par des effets biologiques consécutifs à des modifications l’activité cellulaire de ces tissus. Remarques : o Certaines hormones sont aussi des neurotransmetteurs : exemple de la noradrénaline. o Une glande peut sécréter plusieurs hormones. o Une même hormone peut être produite par diverses glandes. o Une hormone peut agir sur des tissus cibles différents et donc intervenir dans diverses fonctions. II. Nomenclature – hiérarchie 1. Hormones effectrices On parle d’hormones effectrices quand elles sont à l’origine directe d’effets biologiques en agissant sur les tissus cibles. Ces hormones portent un nom proche de la glande qui les sécrète : o La thyroïde sécrète les hormones thyroïdiennes. o Les corticosurrénales sécrètent les hormones cortico-surrénaliennes. - - - - - - 2. Les hormones de rang supérieur Ces hormones là n’agissent pas sur des tissus cibles. Elles sont des actions indirectes sur les tissus cibles par l’intermédiaire d’autres hormones. Il y en a deux types : o Les hormones glandulotropes qui agissent sur des glandes endocrines lesquels libèrent les hormones effectrices. Exemple : hormones de l’hypothalamus. Pour les nommer on utilise le suffixe « tropine ». Exemple : l’axe thyrotropine et l’axe corticotropine. o Les facteurs de stimulation ou d’inhibition des hormones glandulotropes. S’il s’agit de facteurs de stimulation on utilise les suffixes « stimuline » ou « libérine ». Exemple : dans l’axe corticosurrénalien il y a une corticostimuline. S’il s’agit de facteurs d’inhibition on utilise le suffixe « statine ». Exemple : la somatostatine. Ces hormones de rang supérieur, ce sont elle qui en plus de l’effet sur la glande, assure la trophicité et la croissance des glandes endocrines (qui sont en quelques sortes leur tissu cible). On peut avoir en pathologie : o Des hypertrophies des glandes endocrines lorsqu’il y a une hypersécrétion des facteurs de stimulation. o Des hypotrophies en cas d’hypersécrétion de facteurs d’inhibition. III. Structure des hormones Si on regarde leur structure on peut distinguer trois groupes : o Les hormones aminées. o Les hormones stéroïdes. o Les hormones peptidiques. 1. Les hormones aminées Les hormones aminées sont toutes dérivées d’un acide aminé appelé tyrosine. C’est le cas des hormones thyroïdiennes : la tri-iodo-thyronine (T3) et la tétra-iodothyronine (T4 ou thyroxine). Les catécholamines (dopamine, noradrénaline et adrénaline) peuvent avoir une fonction d’hormone : o Noradrénaline et adrénaline sont des hormones de la médullo-surrénale. o La dopamine est un facteur inhibiteur d’origine hypothalamique de sécrétion de la prolactine. C’est la prolactine-statine. 2. Les hormones stéroïdiennes Les hormones stéroïdiennes ont comme précurseur de synthèse le cholestérol. Ce sont les hormones des corticostéroïdes sécrétés par les corticosurrénales. Ils sont de trois ordres selon la partie des corticosurrénales : - - - - - - - - - o L’aldostérone est une hormone minéralo-corticoïde qui intervient sur l’équilibre hydro-électrolytique. o La cortisone et la cortico-stérol qui eux sont des glucocorticoïdes. Ils interviennent dans le métabolisme énergétique. o Les androgènes-surrénaliens. La testostérone sécrétée par le testicule. Les œstrogènes et la progestérone produite par les ovaires. La vitamine D peut également être considérée comme une hormone. Elle intervient dans le métabolisme phosphocalcique. 3. Les hormones peptidiques Toutes les hormones non aminées et non stéroïdiennes ont une structure de peptide. Il peut également s’agir de gluco-protéine : structure mixte. Elles sont souvent sécrétées sous forme de précurseurs qui sont des chaines d’acides aminés contenant l’hormone qui seront clivés par la suite. On parle alors de prohormones. Il peut aussi y avoir des précurseurs de précurseurs appelé pré-pro-hormone. Exemple de l’insuline (pré-pro-insuline et pro-insuline). IV. Les hormones dans le sang 1. Transport Le transport des hormones dépend si l’hormone est : o Hydrophobe. o Hydrophile. Plus elle est hydrophile plus elle est susceptible de circuler sous forme libre. Schématiquement les hormones peptidiques sont souvent des domaines hydrophiles et circulent donc libres. Lorsqu’elle est hydrophobe elle sera transportée par des protéines de transport. Par contre les hormones aminées ou stéroïdes sont plutôt hydrophobes et circulent liées à des protéines de transport telles que l’albumine ou des molécules plus spécifiques appelées binding-protéine. Dans ces cas là c’est la forme libre (même si elle est en faible concentration) qui est active sur les tissus. Bien entendu au fur et à mesure qu’un certain nombre de molécule libre ont été utilisée, les protéines de transport libère les autres molécules (équilibre). 2. Durée de vie La durée de vie va être différente suivant la liposolubilité ou l’hydrosolubilité des hormones. De manière générale les hormones hydrosolubles (peptidiques) peuvent être dégradées rapidement. Les réponses qu’elles fournissent lorsqu’elles sont sécrétées sont donc de courtes durées. Les hormones hydrophobes (aminées et stéroïdiennes) sont moins facilement dégradable. Leurs actions sont donc plus longues. Par exemple les hormones stéroïdiennes ne produisent leur effet que quelques jours après injection. V. Les modes d’actions des hormones 1. Mode d’action cellulaire Ces hormones agissent sur des récepteurs auxquels elles se lient pour donner un système effecteur qui déclenche les effets biologiques. En principe les récepteurs sont spécifiques de l’hormone mais la reconnaissance n’est pas exclusive pour l’hormone. Les récepteurs pour l’hormone peuvent également lié d’autres ligands, en particulier les métabolites de l’hormone donnant des effets métaboliques moindres. - - - - - - - - - - Certains récepteurs lient d’autres hormones. Les récepteurs peuvent lier des molécules pharmacologiques, des antagonistes de synthèse. Il existe deux grands types de récepteurs : o Des récepteurs intracellulaires. o Des récepteurs membranaires. Les hormones hydrophobes rentrent dans la cellule pour aller agir sur des récepteurs intracellulaires (leur liposolubilité permet de franchir la membrane cellulaire). Les hormones hydrophiles agissent sur des récepteurs membranaires. Ces récepteurs intracellulaires peuvent être des protéines du cytosol ou ils peuvent être des récepteurs intranucléaires. Quand le complexe hormone-récepteur est formé, il se lie à l’ADN pour induire une synthèse protéique. Les récepteurs membranaires se divisent en deux catégories : o Les récepteurs couplés aux protéines G possédants 7 domaines membranaires. o Les récepteurs couplés à des enzymes ne possédant qu’un seul domaine membranaire. C’est le cas de deux hormones importantes : o L’insuline. o L’hormone de croissance. Si l’enzyme correspond à une protéine kinase l’effet passe par la phosphorylation de substrat. Cas particulier : l’hormone pénètre dans le tissu cible par endocytose après s’être lié à un récepteur (endocytose du complexe hormone-récepteur). 2. Effets biologiques Les effets biologiques des hormones sont des effets qui permettent le contrôle du métabolisme par : o Des actions de régulation de synthèse d’enzyme. o Des modifications de configuration d’enzyme. o Des modifications de quantité disponible de substrat. Il existe des régulations de synthèse des récepteurs par la concentration d’hormone. Par exemple quand la concentration d’insuline augmente, le nombre de récepteurs diminue (autorégulation par feed-back). Il y a la possibilité de modulé les récepteurs d’une hormone par une autre hormone. Par exemple T3 augmente le nombre de récepteurs à l’adrénaline sur le cœur. VI. La sécrétion hormonale 1. Décours temporel L’hormone n’est généralement pas sécrété de manière continue, mais par des bouffées plus ou moins fréquentes. De ce fait la concentration plasmatique des hormones n’est pas stable, encore moins contrôlée de manière homéostatiques. En plus de ça les bouffées de sécrétions n’ont pas la même amplitude : on peut voir des pics de sécrétion. Il y a des variations cycliques de ces taux. Exemple de l’hormone de croissance sécrétée avec un grand pic en début de sommeil. 2. Contrôle Il existe différents contrôle de la sécrétion qui s’intègre (soit dans le sens de stimulation, soit dans le sens d’inhibition) : o Ceux contrôlés par le système nerveux. o Ceux contrôlés par d’autres hormones. Les sécrétions contrôlées par le système nerveux correspondent par exemple à celle de la médullosurrénale contrôlée par le système orthosympathique. L’hypothalamus intervient également il correspond au « cerveau endocrinien ». Les hormones peuvent contrôlées la sécrétion d’autres hormones à l’aide de feedbacks, de rétrocontrôles, positifs ou négatifs. Le feedback négatif prédomine. - - - - - Les feedback négatifs peuvent venir de l’hormone effectrice pour aller sur les hormones de rangs supérieurs. Si au contraire il n’y a pas assez d’hormone effectrice il peut y avoir : o Stimulation de sécrétion de stimuline par l’hypothalamus. o Ou une stimulation de sécrétion de tropine par l’hypophyse. VII. Physiopathologie On peut aboutir à une physiopathologie en cas : o Diminution ou augmentation de l’action hormonale. o Altération des boucles de régulation La diminution ou l’augmentation de l’action hormonale a lieu lorsque la glande endocrine n’est pas assez ou trop stimulée. o Lorsqu’il y a une pathologie au niveau des glandes sécrétrices de l’hormone, trop nombreux (hyperplasie) ou pas assez nombreuses (hypoplasie) ou pas du tout de cellules (aplasie). o Lorsque les glandes sont en position ectopiques (pas à leur place) il y a alors une sécrétion ectopique. o Un défaut de réponse des cellules sécrétrices aux stimuli. o Un problème de synthèse de l’hormone. o Un problème de transport intracellulaire (de sécrétion). o Un problème de transport sanguin. o Un problème au niveau des récepteurs de la cellule cible. L’altération des boucles de régulation peut avoir lieu dans le système hypothalamohypophysaire. Par exemple : o L’augmentation de sécrétion de stimuline (hypothalamus) donne lieu à une augmentation de sécrétion de tropine (hypophyse) qui donne lieu à une augmentation de sécrétion d’hormone effectrice (glande endocrine) et donc à une augmentation des effets (tissu cible). o En cas d’augmentation des effets, un système de feedback négatif est appliqué sur la glande endocrine et sur la sécrétion des hormones de rang supérieur. o Si ces systèmes de régulations, ces feedback, sont défectueux ont aboutit à un excès des effets biologiques. LE SYSTEME HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE I. Rappels anatomo-histologiques Hypothalamus C’est une petite structure à la base du cerveau ne pesant que 4 grammes. Elle constitue les parois du 3ème ventricule. Elle est reliée à sa base à l’hypophyse. La partie qui relie les deux est la tige pituitaire. L’éminence médiane correspond à la partie inférieure de l’hypothalamus. Hypophyse - - C’est une glande endocrine à part entière. C’est une petite glande ne pensant pas plus qu’un demi crane. Elle est située dans la selle turcique de l’os sphénoïde. Il est constitué de deux parties : o La partie antérieure appelée l’antéhypophyse ou adénohypophyse. o La partie postérieure appelée la posthypophyse ou neurohypophyse. L’antéhypophyse est vascularisé par l’A. hypophysaire supérieur. Elle constitue un réseau de capillaire, un système porte, avant d’aller vasculariser l’antéhypophyse. La posthypophyse est vascularisé par l’A. hypophysaire inférieure. 1. Hypothalamus - Dans l’hypothalamus il existe deux systèmes de neurones : o Le système magnocellulaire : il s’agit de gros neurones avec un long axone. o Le système parvocellulaire : il s’agit de petits neurones. a. Neurones magnocellulaires - Ces neurones magnocellulaires sont retrouvés essentiellement dans deux noyaux : o Le noyau para-ventriculaire (NPV). o Le noyau supra-optique (NSO). Si on suit les axones de ces neurones magnocellulaires ils arrivent dans la posthypophyse. Les neurohormones sécrétés par ces neurones sont donc déversés dans le sang au niveau de la posthypophyse. Ils sont appelés hormones post-hypophysaire par abus de langage (elles ne sont pas sécrété dans cette région, elles y ont juste déversées). b. Neurones parvocellulaires - Les neurones parvocellulaires se retrouvent surtout dans : o Le noyau para-ventriculaire (NPV). o Le noyau arqué (NA). - Ces neurones sécrètent aussi des neurohormones qui sont elles déversées dans le sang au niveau de l’éminence médiane avant de se rendre par la circulation au niveau de l’antéhypophyse. - Les hormones sécrétées de cette manière là ont un trophisme sur l’antéhypophyse : ce sont des facteurs hypophysiotropes. Elles agissent sur des cellules sécrétrices de l’antéhypophyse appelés adénocytes. 2. Hypophyse a. La posthypophyse ou neurohypophyse - La neurohypophyse reçoit des neurones hormones sécrétées par le système magnocellulaire. C’est au niveau de la neurohypophyse que ces hormones passent dans le sang. Il existe deux hormones : o L’ocytocine (OC). o L’hormone antidiurétique (ADH). b. L’antéhypophyse ou adénohypophyse - Dans l’antéhypophyse il y a des cellules sécrétrices (il n’y en a pas dans la posthypophyse). Il existe cinq types de cellules : o Les cellules somatotrophes (50%). o Les cellules gonadotrophes (15%) et thyréotrophes (15%). o Les cellules corticotrophes (5%) et lactotrophes (5%). Ces cellules là sécrètent des hormones antéhypophysaire. - Pour l’adénohypophyse il existe : o Des hormones glandulotropes (agissant sur d’autres glandes endocrines) appelées tropines. Il en existe quatre. o Des hormones effectrices. - - - - Ces hormones de l’adénohypophyse sont : o Les cellules corticotrophes sécrètent la corticotropine (ACTH) qui agit sur les corticosurrénales. o Les cellules gonadotrophes sécrètent la folliculotropine (FSH) et la lutéotropine (LH) qui agissent sur les gonades. o Les cellules thyréotrophes sécrètent la thyrotropine (TSH) qui agit sur la thyroïde. o Les cellules lactotrophes sécrètent la prolactine (PRL) qui n’est pas une hormone glandulotrope mais une hormone effectrice. o Les cellules somatotrophes sécrètent l’hormone de croissance (GH) peut : o Soit être une hormone glandulotrope qui agit sur le foie pour qu’il sécrète l’insuline-like-grown-factor (IGF). o Soit être une hormone effectrice. Il existe des facteurs d’inhibition et de stimulation qui agissent sur l’antéhypophyse. Ces stimulines ou des statines sont des neurohormones sécrétées par l’hypothalamus : o La corticostimuline (CRH) stimule les cellules corticotrophes. o La gonadostimuline (LHRH) stimule les cellules gonadotrophes. o La thyrostimuline (TRH) stimule les cellules thyréotrophes mais aussi les cellules lactotrophes. o La somatostimuline (GHRH) stimule les cellules somatotrophes. o La somatostatine (SRIH) inhibe les cellules somatotrophes, mais aussi les cellules thyréotrophes et lactotrophes. o La dopamine (DA) inhibe les cellules lactrotrophes. II. Les facteurs hypophysiotropes de l’hypothalamus L’hypothalamus est un système neuroendocrine qui sécrète des neurones hormones. Parmi ces neurohormones on retrouve des facteurs hypophysiotropes synthétisés par le noyau parvocellulaires. Elles sont synthétisées dans l’éminence médiane de l’hypothalamus, il s’agit d’hormones de rang supérieur qui influence la sécrétion des facteurs hypophysaire. Il s’agit de facteurs de stimulation appelée stimulines ou des libérines notées de RF (Releasing Factor) ou RH (Releasing Hormone). o La corticostimuline (CRH) synthétisée au niveau de NPV. - - - - - - - - o La gonadostimuline (LHRH ou GnRH) synthétisé au niveau du NA. o La thyréostimuline (TRH) synthétisée au niveau du NPV. o La somatostimuline (GHRH) synthétisée au niveau du NA. Il s’agit également de facteurs d’inhibition appelée statines notés IF (Inhibiting Factor) ou IH (Inhibiting Hormone). o La somatostatine (SRIH ou SIH ou SMS) synthétisée au niveau du NPV. o La prolactostatine (DA ou PIF) synthétisée au niveau du NA. Pour chaque hormone on étudie : o Sa structure. o La manière dont elle est synthétisée. o Si elle circule libre ou non. o Sa demi-vie. o Ses effets. o Le contrôle de sa sécrétion. o Quelques éléments de physiopathologie. 1. Structure Ces hormones sont des peptides sauf la dopamine (prolactostatine). Ce sont des chaines d’acides aminées plus ou moins longues : o 44 acides aminés pour la GHRH (la plus grande). o 3 acides aminés pour la TRH. 2. Synthèse Elles sont synthétisées sous forme de précurseurs (pro-hormone voir pré-pro-hormone) et produites dans l’organisme en très faible quantité. Il y a été développé des formes de synthèse de ces hormones utilisées en thérapeutique et des tests qui servent à interroger le système. 3. Transport sanguin et demi-vie Il s’agit de peptides dont ils circulent libres et rapidement. Leur demi-vie est courte, leur action sur l’antéhypophyse est donc limitée. 4. Sécrétion et mode d’action cellulaire Leur sécrétion se fait de manière pulsatile et dans certains cas elle est circadienne, en particulier pour : o La corticostimuline. o La gonadostimuline. Du point de vue des récepteurs ce sont des récepteurs membranaires liés aux protéines G. o CRH, GRH, LHRH via l’AMPc (adénylate-cylase). o TRH et LHRH via l’IP3 (PKC). Le contrôle de la sécrétion Il se fait surtout via des feedbacks négatifs à point de départ : o Les hormones périphériques. o Ou leurs métabolites. Leur contrôle peut s’effectuer également par le SNC, en particulier par des structures de l’hypothalamus (qui intègre des signaux venant du thalamus, du système limbique et de la réticulé) ce qui explique que la sécrétion peut être modulée et modifiée dans certaines circonstances : o Le stress. o Les changements de température. o L’exercice physique. Cela est particulièrement vrai pour les hormones antéhypophysaires effectrice (PRL et GH). III. Les hormones post-hypophysaire - Elles sont au nombre de deux : o L’hormone antidiurétique (ADH). o L’ocytocine (OC). - Toutes les deux sont synthétisés par les noyaux magnocellulaires de l’hypothalamus et qui sont transportés au niveau de la posthypophyse qui ne fait que les libéré. 1. L’hormone antidiurétique (ADH) - L’ADH était ancienne appelé la vasopressine ou encore l’arginine-vasopressine (AVP). La première étude de cette hormone a montré que son premier effet est la vasodilatation. En réalité son effet majeur et l’effet antidiurétique. a. Structure – Transport – Demi-vie - C’est un peptide de 9 acides aminés sécrété par les noyaux supra-otique et paraventriculaire sous forme d’un précurseur le pré-pro-peptide. - Ce pré-pro-peptide contient : o Un peptide signal. o Un peptide long : la neurophysine. Son dosage permet d’évaluer la quantité de synthèse de l’hormone car elle l’accompagne dans ses déplacements intracellulaires. o Une glycoprotéine. o La vasopressine. Après clivage cette hormone est libérée par exocytose sous l’influence d’une dépolarisation (neurohormone). Sa fréquence de libération est proportionnelle à la fréquence des potentiels d’actions. - C’est un peptide donc elle circule libre et a une demi-vie courte (15 minutes). - Elle est inactivée dans le foie et dans le rein. b. Mode d’action cellulaire – Effets biologiques - Au niveau cellulaire elle exerce son action via deux types de récepteurs (V1 et V2). V1 comporte deux sous-types appelés V1A et V1B. Ils sont situés sur des tissus cibles différents : o V2 sont situés sur les reins : à l’origine de l’effet majeur antidiurétique. o V1 sont situés sur les muscles lisses des vaisseaux : à l’origine de la vasoconstriction. - Les récepteurs V2 se trouvent dans les tubes collecteurs des reins. Ils sont couplés à la protéine-G qui induit une augmentation du taux intracellulaire d’AMPc. Cette augmentation d’AMPc se traduit par l’ouverture des canaux qui laisse passer l’eau (aquaporines) dans le sens d’une réabsorption. - Par cette réabsorption de l’eau des cellules du tube collecteur du rein, il y a une : o Concentration des urines. o Une dilution des liquides extracellulaire et diminué l’osmolarité du plasma. Il y a également via les récepteurs V2 une réabsorption au niveau de l’uretère. - Les récepteurs V1A : o Ils ont sur les muscles lisses des vaisseaux un effet de vasoconstriction. Il y a donc un effet hyper-tenseur par augmentation des résistances périphériques. Dans les circonstances physiologiques uniquement quand l’ADH est à concentration élevée. o Ils ont aussi un effet lipogénolytiques sur le métabolisme. Ces récepteurs couplés à une protéines-G agissent via la PKC qui induit une augmentation de la concentration intracellulaire en calcium. Ainsi cela permet la contraction de muscles lisses. - Elle aurait des effets également : o Sur l’antéhypophyse de faciliter la sécrétion de la corticotropine. o La mémoire. o La régulation de la température. - Elle a des effets certains : o Sur l’hémostase. L’ADH ayant une action sur l’agrégation plaquettaire (utilisée en thérapeutique en cas d’hémorragie). c. Contrôle de la sécrétion - Sa sécrétion est contrôlée à partir de deux modalités : o A partir de l’osmolarité : il y a dans l’hypothalamus des récepteurs dont l’activité est proportionnelle à l’osmolarité du liquide interstitiel. Ils sont le point de départ de reflexes favorisant ou défavorisant la sécrétion de l’hormone. o A partir de la volémie : il y a des volorécepteurs présents dans l’oreillette gauche. Ils sont sensibles à de basses pressions. Il s’agit à des mécanorécepteurs dont l’activité est proportionnelle à la distension de la paroi de l’oreillette (rapport avec la volémie). d. Physiopathologie - Il existe une pathologie par absence de sécrétion de l’ADH appelé le diabète insipide : o Il est différent du diabète sucré : dans ce diabète les urines n’ont pas de goût, elles ne sont pas sucrées. o Il y a une diurèse très importante, le volume urinaire est très augmenté. Cela provoque une soif importante, les patients boivent plus de 4 litres d’eau par jour pour compenser la perte hydrique. Il s’agit du syndrome polyuro-polydipsie. o La thérapeutique est de prescrire un analogue de synthèse appelée desmopressine (minirin®). - Elle peut être aussi périphérique, lorsque le rein est insensible à l’ADH dans ces cas là on parle de diabète insipide néphrogénique. - Il peut aussi y avoir un excès de sécrétion de l’hormone par le syndrome de sécrétion inapproprié. o Il est retrouvé comme effet secondaire de certains médicaments en particulier des neuroleptiques, des antidépresseurs tricycliques et la nicotine. o Des tumeurs du SNC (en particulier des noyaux qui la sécrète) peuvent induire une diminution de synthèse. o Il y a une rétention hydrique avec une dilution du plasma et une hyponatrémie. 2. Ocytocine a. Structure – Transport – Demi-vie - C’est un petit peptide de 9 acides aminés. Parmi ces 9 acides aminés, 7 sont commun à l’ADH. De ce fait la sécrétion exagérée de l’ocytocine peut être à l’origine d’effets types de l’ADH. - Elle est sécrétée par les neurones du système magnocellulaire (noyaux supra-aortique et para-ventriculaire). - Elle est également sécrétée sous forme de pré-pro-hormone sauf qu’ici on ne retrouve pas de glycoprotéine. - Comme pour l’ADH elle est stockée dans les terminaisons axonales des neurones magnocellulaires. Elle est libérée par exocytose sous l’influence de la dépolarisation des neurones. - C’est un peptide, elle circule donc libre et sa demi-vie est de l’ordre de la minute (courte). b. Mode d’action cellulaire – Effets biologiques - Elle n’est sécrétée qu’à très faibles concentrations sauf dans certaines circonstances : o L’accouchement. o Le post-partum prolongé par la lactation. o Au cours des relations sexuelles (d’où son nom d’hormone du plaisir). - Ses effets résultent de son action sur des récepteurs membranaires liés aux protéines G. - Elle est à l’origine de contraction via la PKC. - Les tissus cibles qui portent ces récepteurs sont au nombre de deux : o L’utérus. o La glande mammaire. - L’effet biologique est donc un effet : o De contraction sur l’utérus des cellules musculaires lisses pendant l’accouchement (permet l’expulsion du fœtus et du placenta). o De contraction sur la glande mammaire des cellules myoépithéliales qui entourent les acini (permet l’expulsion du lait au cours de la lactation). c. Contrôle de la sécrétion - Le contrôle de cette sécrétion. Elle fait partie des exceptions : sa sécrétion est soumis à des feedbacks positifs. - Pour l’utérus : o On retrouve cet emballement au cours de l’accouchement mais il y a quand même avant l’accouchement une sensibilisation du myomètre qui augmente son nombre de récepteurs à l’OC sous l’influence des œstrogènes. o Au cours de l’accouchement dès le début du travail l’hormone est libérée par voie reflexe à cause du vieillissement du placenta et de la diminution du taux de progestérone. o Par des rétrocontrôles positifs, la sécrétion est de plus en plus importante ce qui fait qu’au cours du travail les contractions de l’utérus sont de plus en plus intenses et de plus en plus rapprochée jusqu’à l’expulsion du fœtus. o Au cours de l’accouchement il y a la stimulation par la tête du fœtus qui entraine une augmentation de sécrétion. - Pour les glandes mammaires : o La sécrétion se fait la succion des mamelons par le nouveau né. o Pour arrêter la lactation, il ne faut plus mettre l’enfant au sein. d. Physiopathologie - Son analogue de synthèse (syntocinon®) est utilisé durant l’accouchement pour commencer le travail. - Si on donne une dose trop importante de ce syntocinon il y aura un effet de type antidiurétique (à cause de l’analogie de structure) donc une intoxication à l’eau avec apparition de nausée voir de vomissement. IV. Hormones antéhypophysaires effectrices 1. La prolactine (PRL) a. Structure – Transport - C’est un peptide de 198 acides aminés. - Elle est produite par les cellules lactotrophes. L’identification a été tardive (dans les années 70) car sa structure est proche de deux autres hormones : o La GH. o Et l’hormone placentaire lactogénique. - Elle circule libre. b. Mode d’action cellulaire – Effets biologiques - Ses actions se fait directement sur les tissus cibles (hormone effectrice) : o La glande mammaire. o L’hypothalamus. - Sur la glande mammaire : o Pendant la grossesse à cause des œstrogènes, elle a une action mammogène de développement des glandes mammaire. Cette action est très précoce se fait par multiplication des cellules acineuses sans qu’il y ait du lait. o Ce n’est qu’en post-partum à cause de la diminution du taux de progestérone que la prolactine exerce son second effet qui est un effet de lactation en activant la synthèse des composés du lait. - Sur l’hypothalamus : o Inhibition de la sécrétion des gonadostimulines (LHRH). o Théoriquement, chez la femme pendant la lactation, il n’y a pas d’ovulation. Cependant la pratique montre que des femmes qui allaitent peuvent tomber enceinte. c. Contrôle de la sécrétion - Il n’y a pas de prolactine en dehors de : o L’accouchement. o L’allaitement. o La grossesse. En dehors de ces périodes il y a donc inhibition de sa sécrétion par la DA et la SRIH. - Pendant la grossesse, l’allaitement et l’accouchement ce sont les taux d’œstrogènes et de progestérone qui contrôle la sécrétion de la PRL. Sa sécrétion est contrôlée par des rétrocontrôles positifs par les œstrogènes et la succion. d. Physiopathologie - Elle concerne surtout la sécrétion de l’hormone en dehors de la lactation : o Ce qu’il y a le plus courant c’est l’effet secondaire du médicament qui bloque les récepteurs dopaminergique (exemple : certains neuroleptiques ou antidépresseurs). Cela empêche la DA d’avoir son effet inhibiteur sur la sécrétion de la PRL et avoir un effet galactorrhée. o S’il y s’agit d’une femme ce syndrome de galactorrhée s’accompagnera d’une aménorrhée (plus de règle). - On la prescrit en post-partum pour les femmes qui ne peuvent pas allaiter. - Pour empêcher la prolactine d’avoir sont effet en post-partum on donne de la bromocriptine. 2. Hormone de croissance (GH ou HGH ou STH) a. Structure - C’est un peptide de 191 acides aminés pour la forme la plus abondante. En effet il existe des variantes de structure avec des petites variations du spectre d’activité biologique. - Il y a des analogies avec la prolactine et avec l’hormone placentaire lactogénique. En réalité pour ces trois hormones il y a un spectre ancestral commun. - Elle est très spécifique de l’espèce, c’est la raison pour laquelle on utilisé en thérapeutique sa forme humaine (problème d’introduction de maladie à d’autres patients). b. Mode de sécrétion - Son mode de sécrétion est comme pour beaucoup d’hormone pulsatile, intermittente avec des pics tous les 3-4heures. Elle est circadienne, l’intensité et la fréquence des pics de sécrétion varient au cours des 24h. o Ces pics sont moins espacés pendant la nuit. o Il y a un énorme pic en début de sommeil (sommeil lent profond). o 70% de la sécrétion se fait pendant le sommeil. o Problème : un dosage par un prélèvement unique ne veut rien dire. - Pendant la nuit le sommeil lest formé de deux types de sommeils : o Un sommeil lent, ça vient de l’électrocardiogramme où les cycles sont lents. Il est constitué d’un sommeil lent léger et un sommeil lent profond. o Un sommeil paradoxal, où les cycles sont plus rapides. - - La sécrétion varie aussi durant la vie : pendant la puberté il y a une explosion de la sécrétion. Les pigmés (ethnie avec individu de petite taille) ne présentent pas de pics durant la puberté. c. Circulation - La HGH circule librement. - Cependant il y a quand même une protéine de transport spécifique appelée GHBP (Growth Hormone Binding Protein) et qui permet de constitué une réserve de l’hormone dans le courant sanguin. - C’est un peptide donc sa demi-vie est courte (environ 15minutes). d. Mode d’action cellulaire - C’est un peptide donc il a un récepteur membranaire avec une seule chaine intramembranaire correspondant à une glycoprotéine. - Il y a plusieurs étapes : o La dimérisation : une molécule d’hormone se lie à deux récepteurs formant donc un complexe hormone-récepteur-dimérique. o La formation de ce complexe hormone-récepteur-dimérique est suivit par l’association à une protéine intermédiaire, une kinase (JAK2). o A partir d’ici plusieurs voies de transmission du signal sont possibles, avec : o Des effets directs sur les tissus cibles. o Des effets indirects par l’intermédiaire des protéines sécrétées par le foie mais aussi par d’autres tissus cibles. Ces protéines intermédiaires sont appelées IGF (anciennes somato-médines). e. Effets biologiques - La répartition des récepteurs (les tissus cibles) est assez large : o Tissu osseux. o Foie. o Muscle squelettique. o Tissu adipeux. Ce qui est à l’origine d’effets anabolisants et d’effets de stimulation de la croissance, non seulement la croissance squelettique mais aussi la croissance tissulaire. - Sur le tissu osseux, elle a des effets directs et indirects qui jouent sur la croissance. o Augmentation de la différenciation des fibroblastes. o Augmentation de la formation des chondrocytes, ce qui se traduit par une prolifération des cartilages de conjugaison et donc une croissance épiphysaire des os longs (cet effet s’interrompt quand épiphyse se soude à la diaphyse). Le bilan calcique est positif pendant la croissance. La vitesse de croissance est inégale en fonction du taux d’hormone. - Sur le métabolisme il s’agit d’effet anabolisant. Elle joue sur le métabolisme protéique et énergétique (glucides et lipides). o Sur les protéines, ce sont des effets directs et indirects qui aboutissent à une augmentation de la masse maigre en accumulant des protéines. En augmentant le transport des acides aminés vers le foie, les muscles, le tissu adipeux. Les bilans azoté et phosphoré sont positifs. Cela aboutit à une hyperplasie (augmentation du nombre des cellules) et une hypertrophie (augmentation de la taille des cellules) sur les différents tissus cibles, en particulier les muscles squelettique, le cœur, les viscères et les glandes (massage maigre). o Sur les glucides il y a également des effets directs et indirects. o Effets directes : effet de type anti-insuline (hyperglycémiant). Effectivement lorsqu’il y a un effet prolongé de sécrétion de HGH, cela peut aboutir à du diabète. Cet effet anti-insulinique directe s’exerce : o Diminue le transport des glucides de même que le métabolisme des glucides est réduit. o En diminuant la sensibilité des récepteurs à l’insuline. En diminuant l’attrait du glucose dans les tissus et donc son utilisation. o Effets indirectes : effet plutôt proche de l’insuline. o Du point de vue du bilan l’effet direct l’emporte. On peut grâce à l’hormone de croissance conserver les glucides. o Sue les lipides il y a des effets directs et indirects. o L’effet direct (qui est dominant) est un effet lipolytique. Il y a donc tendance à libérer les acides gras et donc diminuer la masse grasse. Du fait de la circulation importante d’acides gras libres dans le sang, la cétogenèse est augmenté. En plus d’être diabétogène, l’hormone est donc cétogène. o L’effet indirect est un effet anti-lipolytique. Cet effet ne s’exerce qu’à cours terme. - Résumé : o Accumule les protéines. o Conserve les glucides. o Dépense les lipides. - L’hormone de croissance favorise l’absorption intestinale du calcium. - Elle diminue l’excrétion rénale du sodium et du potassium. f. Régulation - La GH est sécrété par l’antéhypophyse. - Elle est contrôlée par des facteurs hypophysiotropes de stimulation (GHRH) et d’une statine (SRIH). - La sécrétion est stimulée : o Par le sommeil. o L’exercice physique. o Par le stress physique (exemple : le froid) ou le stress psychologique. - Le contrôle de la sécrétion se fait par des rétrocontrôles négatifs. On remarque qu’il y a un rétrocontrôle : o De l’hypothalamus grâce à la sécrétion de GHRH ou de SRIH. o Des IGF qui agissent sur l’hypothalamus et l’hypophyse. o De la somatolibérine (GHRH) qui a un autocontrôle sur l’hypothalamus. - S’il y a une diminution de l’hormone de croissance l’hypothalamus est stimulé dans le sens d’une augmentation de somatolibérine et une diminution de sécrétion de somatostatine. - Il y a trois points de départs de la régulation de la sécrétion : o L’hormone. o Les IGF. o La somato-stimuline. - La sécrétion est stimulée par : o Le jeûne. o Le glucagon. o L’hypoglycémie. Ce rôle de l’hypoglycémie est d’ailleurs utilisé pour faire des tests de sécrétion de HGH. o Certains acides aminés. - La sécrétion est inhibée par la présence d’acides gras libres. - D’autres hormones intervient également soit en facilitant, soit en inhibant. o Celles qui facilitent : o Les hormones thyroïdiennes qui agissent surtout au niveau de la transcription des gènes pour la synthèse d’HGH. o Les œstrogènes qui agissent sur l’hypophyse en le sensibilisant au facteur hypophysitrope stimulant (la somatostimuline). o Celles qui inhibent : o Les corticoïdes qui ont pour effet d’augmenter la sécrétion de somatostatine. C’est une des raisons pour lesquelles pendant dans la croissance il ne faut pas prescrire des corticoïdes. g. Physiopathologie - Il faut considérer si c’est un individu en cours de croissance ou non. - L’excès de sécrétion : o Pendant la croissance elle est à l’origine d’un gigantisme. o Pendant la période adulte, les cartilages sont soudés donc il n’y a pas de croissance en longueur. Il y a cependant l’augmentation de taille des mains, des pieds et de l’os maxillaire inférieur : une acromégalie. Traitement : favoriser l’inhibition de la sécrétion et de prescrire des analogues de la somatostatine. - L’insuffisance de sécrétion peut être due à des dysfonctionnements à un ou plusieurs niveaux : manque d’HGH, de GHRH, manque d’IGF, déficience de récepteurs, etc. o Pendant la croissance elle est à l’origine d’un nanisme harmonieux (bonne proportion, différent du nanisme thyroïdien). o Chez l’adulte, elle se traduit o Par une augmentation du tissu adipeux. o Par un vieillissement prématuré (par défaut de synthèse protéique). o Traitement : administré l’hormone de synthèse. VI. Les hormones antéhypophysaires glandulotropes 1. La thyrotropine (TSH) a. Structure - C’est une glycoprotéine constitué de deux sous-unités : o Une α commune avec les autres hormones glycoprotéique. o Une β spécifique. - - Il y a un rythme circadien dans la sécrétion qui n’est quasiment pas marqué. b. Mode d’action cellulaire – Effets biologiques - Les modes d’actions cellules se fait sur des récepteurs membranaires liés à des protéines G. C’est une protéine G couplé à l’adénylate-cyclase (protéines Gs). - Il n’y a qu’un seul organe cible (hormone glandulotrope) qui est la glande thyroïde. - Elle a des effets sur la glande : o Trophique sur la glande cible (maintient de l’intégrité de la glande et favorise son développement). o Favorise la sécrétion d’hormones par la glande thyroïde. Elle intervient dans les étapes de synthèse et de métabolisme des hormones thyroïdiennes. c. Contrôle de la sécrétion - Elle a un facteur de stimulation spécifique d’origine hypothalamique : la thyréostimuline. - Il n’y a pas de facteur spécifique d’inhibition. Cependant la somatostatine assure l’inhibition éventuelle de TSH. - Il y a des rétrocontrôles de sécrétion de la TSH par les hormones thyroïdiennes. - Elle subit aussi l’action d’autres hormones sur la sécrétion : o Les œstrogènes augmentent la sensibilité des cellules thyréotropes à thyréostimuline. o Les corticoïdes diminuent la sécrétion de TSH. 2. La corticotropine (ACTH) a. Structure - C’est un petit peptide qui dérive d’un gros précurseur synthétisé au niveau de l’hypophyse. - Ce précurseur est appelé POMC (Pro-Opïo-Mélano-Cortine). Par clivage elle donne : o L’ACTH. o Un peptide signal. o Une lipoprotéine β-LPH qui a une activité lipolytique assez faible. o Le fragment amino-terminal qui est un glycopeptide. - Dans une 2ème étape ces deux fragments peuvent se cliver pour donner : o Des mélanostimulines : γ-MSH, β-MSH, α-MSH. Ils sont susceptibles de stimuler la mélanogénèse mais pas chez l’homme. o Le CLIP (corticotropine-libre-protéine) dont le rôle est inconnu. o Une β endorphine (activité opioïde). La sécrétion de la corticotropine est pulsatile avec un rythme circadien. o Diminution de sécrétion durant la nuit. o Grand pic de sécrétion en fin de nuit. La corticotropine stimule la sécrétion des corticosurrénales dont celle des glucocorticoïdes (exemple : cortisol). Ces glucocorticoïdes sont des hormones hyperglycémiantes. Un pic en fin de nuit d’ACTH implique un pic de glucocorticoïdes qui permet l’hyperglycémie avant le réveil. - L’ACTH circule libre. b. Mode d’action cellulaire – Effets biologiques - L’action au niveau cellulaire se fait grâce à un récepteur lié à une protéine G. Cette protéine G est une protéine Gs liée à l’adénylate cyclase. - Son tissu cible est les corticosurrénales. - Ses effets biologiques : o Assure la trophicité et le développement des corticosurrénales. o Stimule la sécrétion d’hormones par les corticosurrénal (en particulier les glucocorticoïdes). o Un effet mélano-stimulant. Sa structure est proche de celle des mélanostimulines, elle peut donc avoir une action mélano-stimulante (augmente la pigmentation cutanée). - Dans certaines pathologies telles que la maladie d’Addison il y a une hypersécrétion de corticotropines, donc de glucocorticoïdes, due à l’absence de feedback. c. Régulation de la sécrétion - Action stimulante de l’hormone antidiurétique. - Il n’y a pas de facteurs hypophysiotropes inhibiteurs susceptibles d’influencer la sécrétion d’ACTH. - Le stress augmente sa sécrétion. Le stress peut être une hypoglycémie, une intervention chirurgicale, une infection, etc. 3. Les gonadotropines (FSH et LH) - Ce sont des glycoprotéines avec une sécrétion pulsatiles circadiennes en fonction de la sécrétion de gonadostimuline. Chez la femme leur sécrétion est cyclique avec un pic vers le 12-14ème jour qui induit l’ovulation. - Les récepteurs sont des récepteurs liés à la protéine Gs qui active l’adénylate-cyclase. - Les tissus cibles sont les gonades : o Les testicules chez l’homme. o FSH stimule la spermatogénèse. o LH stimule la sécrétion et la synthèse de la testostérone. o Les ovaires chez la femme. L’activité est cyclique : o Dans la première partie du cycle une phase folliculaire marquée par des rétrocontrôles positifs (auto-emballement de la sécrétion). - - - - - - - - - - o Pic de LH et FSH au milieu du cycle. o Puis une diminution progressive des hormones. Chez l’enfant FSH et LH interviennent dans le déterminisme de la puberté. Vers l’âge de 8ans il y a le réveil des gonades avec une augmentation d’effet des gonadotropines qui étaient présentes avant mais qui n’était pas aussi actives. Cela permet le développement des caractères sexuels secondaires et va contribuer à l’acquisition de la fonction de reproduction. Commande de la stimulation : o La sécrétion est sous l’influence de LHRH (gonadostimuline) qui stimule davantage la sécrétion de LH. o La sécrétion de FSH et LH peut être inhibé par la prolactine durant la lactation. o S’il y a des rétrocontrôles négatifs, on note aussi la présence de rétrocontrôles positifs chez la femme. Physiopathologie : l’utilisation de ces hormones se fait dans un but surtout contraceptif par voie oral. Elle vise à bloquer la sécrétion de gonadotropines en produisant des actions négatives sur l’hypothalamus. Surtout chez la femme car chez l’homme la reprise de la spermatogénèse après l’arrêt de la contraception est assez tardive. LA THYROIDE I. Généralités C’est la plus volumineuse des glandes endocrines (20 grammes). Elle se place au niveau de la trachée en avant de l’os hyoïde. Elle est très vascularisée. Elle est composée du point de vue histologique de follicules qui sont en fait des vésicules lesquels sont entourés de cellules appelés thyrocytes. Les thyrocytes sont des cellules épithéliales particulière avec à leur pôle apical des villosités. Ces vésicules contiennent la colloïde en plus ou moins grande quantité selon que la thyroïde soit active ou non. En période d’activité de la thyroïde le volume de colloïde est assez faible (car réservoir d’hormone). On retrouve également des cellules para-folliculaires : les cellules C. Ces cellules C produisent des hormones à calcitonine qui n’est pas une hormone thyroïdienne et qui intervient dans le métabolisme phosphocalcique. II. Synthèse des hormones thyroïdiennes (T3 et T4) Ce sont des hormones qui dérivent d’un acide aminé appelé tyrosine par iodation : o Lorsqu’il y a un atome d’iode greffé on obtient la mono-iodo-tyrosine (MIT). o Lorsqu’il y a deux atomes d’iodes greffés on obtient la di-iodo-tyrosine (DIT). Lorsque deux DIT se couplent on obtient la T4. Lorsque un DIT et un MIT se couplent on obtient la T3. Le pôle basal des thyrocytes est en rapport avec des capillaires sanguins. La synthèse de T3 et T4 se fait à partir de deux substrats : o L’iode. o La thyroglobuline. La thyroglobuline : - - - - - - o Elle est synthétisée par les thyrocytes à partir d’acides aminés et de glucides captés dans le sang. o C’est une glycoprotéine très longue (presque 3000 acides aminés) et des radicaux tyrosyles. o Une fois synthétisée elle va aller dans la colloïde par exocytose. L’iode : o Il est capté par le thyrocyte dans le sang. o Il est lui fournit par l’alimentation en quantité variable (beaucoup à la mer, peu à la montagne). o L’ion est capté dans le sang sous forme ion I- qui est transformé dans le thyrocyte soit en ion I+ soit en iode (I2) cela grâce à des enzymes appelés peroxydases (par oxydation). o On peut utiliser des inhibiteurs de la peroxydase pour limiter la production de T3 ou T4. On peut agir aussi sur les substrats non pas en inhibant mais en entrant en compétition avec la captation de l’iode grâce à des anions tels que le perchlorate et l’oxycrat. 1er étape : iodation de la thyroglobuline (dans la colloïde). Il y a d’abord la fixation des atomes d’iodes sur les résidus thyrosyl de la thyroglobuline, grâce à l’iodine-transférase. Elle permet la synthèse de MIT et DIT. 2ème étape, la condensation (dans la colloïde) de : o Deux molécules de DIT pour obtenir T4. o D’une molécule de DIT et d’une molécule de MIT pour obtenir T3. ème 3 étape. La dégradation de la colloïde, sous l’action d’enzymes protéolytiques, libère : o MIT et DIT qui seront recyclés. o T3 et T4 qui vont pouvoir passer dans le sang. La thyrotropine (TSH) intervient lors : o De la captation de l’iode. o De l’iodation. o De l’entrée de la thyroglobuline avec T3 et T4 dans le thyrocyte. III. Sécrétion La sécrétion se fait de manière stable dans la journée avec un tout petit maximum nocturne. Elles sont sécrétées très tôt au cours de la vie fœtale sous l’effet d’une thyrotropine fœtale (le fœtus reçoit très peu d’hormones thyroïdiennes maternelle). - - - - - - - Par la suite la sécrétion varie très peu au cours de la vie. La sécrétion peut diminuer avec l’âge selon les individus, en particulier chez les femmes. IV. Transport – Organe cible Les hormones thyroïdiennes sont hydrophiles. Elles ne circulent sous forme libre dans le sang qu’en très faible quantité. Elles circulent lié à une protéine (forme de réserve et de renouvellement de forme libre) : o La TBG (Thyroxine Binding Globuline) qui lie plus T4 et T3. o La sérumalbumine (non-spécifique). o La TBPA (Thyroxine Binding Pre-Albumine). Autre réservoir d’hormone colloïde avec la thyroglobuline iodée, T3 et T4. La dégradation de l’hormone se fait dans le foie par des conjugaisons. Les métabolites issus de sa dégradation sont éliminés dans l’intestin via la bile. Les récepteurs sont présentent un peu partout dans l’organisme. Les hormones thyroïdienne n’ont pas d’organes cibles spécifiques. D’un point de vue général elles agissent sur la croissance et la maturation et sur le métabolisme. Il existe deux hormones thyroïdiennes T3 et T4. o La plus active des deux est T3. o T4 est sécrété en plus grande quantité, si elle n’est pas très active en elle-même, elle peut être convertie en périphérie (foie et rein) en T3, cela par déiodisation. En même temps que cette conversion, il y a une quantité non négligeable de RT3 inactive (hormone T3-inverse). Il faut considérer T4 comme hormone de réserve et une pro-hormone de T3. V. Mode d’action cellulaire C’est une hormone hydrophile, cependant elle agit via des récepteurs intracellulaires. Elle rentre dans les cellules des tissus grâce à des systèmes de transports. Les récepteurs sont situés au niveau des cellules, le point d’impact étant l’ADN du noyau. Leur action se traduit par : o Une augmentation de transcription et de synthèse protéique. Exemple : la Na+/K+ATPase (protéine ubiquitaire). o L’augmentation du nombre de mitochondrie. Les récepteurs ont beaucoup plus d’affinité pour T3 que T4. VI. Effets biologiques 1. Croissance et développement Il y a augmentation des synthèses sous l’effet des hormones thyroïdiennes. Cela se manifeste dès la vie intra-utérine, les hormones thyroïdiennes étant indispensables au bon développement et à la maturation du SNC. En cas de déficit d’hormones thyroïdiennes durant la vie utérine, il va avoir un retard de croissance du cortex et du cervelet qu’il faudra traiter dès la naissance. C’est la raison pour laquelle il y a un dépistage systématique à la naissance. Si on ne traite pas ce déficit on aboutit au crétinisme thyroïdien. Après la naissance les hormones thyroïdiennes agissent en synergie avec l’hormone de croissance pour : o La croissance linéaire des os. o La croissance de la peau et des phanères. o Mais pas pour les viscères. Explique que le nanisme par déficit d’hormones thyroïdiennes n’est pas harmonieux. 2. Métabolisme Il s’agit d’une action stimulante sur le métabolisme. Les hormones thyroïdiennes augmentent la consommation en oxygène dans tous les tissus. La stimulation du métabolisme porte sur les lipides, les glucides, Pour ce qui est du métabolisme énergétique (lipides et glucides), il est augmenté par l’action des hormones thyroïdiennes : o Augmente l’oxydation du glucose. - - - - o Augmente la possibilité de production de glucose par la néoglucogenèse. o Augmente l’utilisation des réserves par la glycolyse. o Augmente la lipolyse. Ces réactions anabolisantes ont pour conséquences une augmentation de la calorigénèse c'est-à-dire la production de chaleur. En cas d’hyperthyroïdie du fait de l’augmentation des hormones thyroïdienne et il y a : o Une consommation exagérée de l’utilisation des réserves (amaigrissement). o Utilisation des protéines musculaires (fonte musculaire). o Production de chaleur, il est thermophobe. Il est toujours chaud. o Hypersudation (transpiration). o Polydipsie. En cas d’hypothyroïdie du fait du déficit en hormones thyroïdiennes il y a : o Température centrale est diminuée. Il est frileux. o Un hypo-métabolisme qui se traduit par une asthénie. Les hormones thyroïdiennes ont un effet par l’intermédiaire d’autres hormones dont elles facilitent l’efficacité. o L’adrénaline (hormone de la médullosurrénale) qui voit son efficacité augmenté sous l’effet des hormones thyroïdiennes du fait de l’augmentation de ses récepteurs. o Hormones du métabolisme énergétique : l’insuline, le glucagon, les glucocorticoïdes (hyperglycémiante). En cas d’hypothyroïdie il y a une perte d’efficacité de ces hormones (et vice versa en hyperthyroïdie). Clinique : il faudra souvent dans le traitement des hyperthyroïdies utiliser des β-bloquants qui diminuent les effets de l’adrénaline. - - - - - - - - - 3. Autres effets Pour permettre l’augmentation du métabolisme, il faut augmenter la ventilation (augmentation de l’apport d’O2). Augmentation de la fonction cardiaque (augmentation de Fc et VES). L’hypothyroïdie est liée à une bradycardie tandis que l’hyperthyroïdie est à l ‘origine d’une tachycardie. Les hormones thyroïdiennes augmentent la formation de récepteurs au LDL-cholestérol et ont donc tendance à diminuer le taux de cholestérol plasmatique. Les hormones thyroïdiennes sont nécessaires pour la conversion hépatique du carotène en vitamine-A. En cas de déficit des hormones thyroïdiennes le carotène s’accumule dans les tissus avec une coloration jaunâtre de la peau. VII. Contrôle de la sécrétion Au niveau de l’hypophyse il y a une thyréotropine antéhypophysaire qui intervient dans le sens d’une facilitation dans toutes les étapes de la synthèse des hormones et également dans sa libération. Cette thyréotropine (TSH) subit l’influence d’hormones hypothalamique : o Une stimuline spécifique appelée thyréostimuline (TRH). o Une statine non spécifique appelée somatostatine (SIH). Il y a un rétrocontrôle des hormones thyroïdiennes sur l’hypophyse (ce rétrocontrôle est absent sur l’hypothalamus). Le froid augmente la sécrétion des hormones thyroïdiennes. La situation de stress inhibe la sécrétion des hormones thyroïdiennes. La quantité d’iode disponible par les thyrocytes influence aussi la synthèse. Il faut qu’il y ait suffisamment d’iode (mer). Il y avait un manque d’iode dans les montagnes (crétin des alpes) qui est maintenant contré dans par le sel de l’alimentation. VIII. Physiopathologie 1. Hypothyroïdie On parle d’hypothyroïdie : o Primaire lorsqu’elle est due à la thyroïde o Secondaire causée par l’hypophyse. o Tertiaire causée par l’hypothalamus. Chez l’enfant : o Un crétinisme qui s’est produit avant la naissance. Il y a donc l’utilité du dépistage. o Un nanisme disharmonieux. o Un excès de poids. Chez l’adulte : o Un hypo-métabolisme qui occasionne une obésité. o o o o o o o o - - - - Des tissus infiltrés : une peau épaisse est jaunâtre et une macroglossie. Sur les cordes vocales et sur le palais. Une voix roc. Un ralentissement intellectuel. Une somnolence. Un individu frileux dont les extrémités sont froides. Une faiblesse musculaire. Une fréquence cardiaque basse. Goître : augmentation de volume de la thyroïde. Du fait de l’hypothyroïdie le feedback négatif est très actif. Il y a une stimulation de l’hypophyse à l’origine d’une augmentation de TSH qui a aussi un effet trophique sur la glande. Diagnostic : dosage sur TSH. Traitement : administration de T4 qui sera converti en T3 dans l’organisme 2. Hyperthyroïdie Le syndrome de thyréotoxicose (maladie de Basedow). o Augmentation du métabolisme. Perte de poids. o Sujet agité et excité. o Transpiration. o Thermophobe. o Tachycardie. o Exophtalmie (yeux ressortent) à cause de l’infiltration des tissus périorbitaire. Traitement : o Antithyroïdiens qui agissent au niveau de la synthèse. o Retire tumeur par la chirurgie. o Destruction par de l’iode radioactif de la glande thyroïde. LES GLANDES SURRENALES I. Généralités Les surrénales sont deux petites glandes qui coiffent la partie supérieure des reins. Elles sont particulièrement importantes. Leur ablation provoque la mort de l’individu. D’un point de vue expérimental chez l’animal on enlève les surrénales à l’origine d’une hypotension artérielle. Elle aboutit au collapsus et à la mort. Certaines hormones des surrénales agissent sur l’équilibre hydro-électrolytique. Il y a d’autres effets sur le métabolisme énergétique une diminution de la glycémie (amaigrissement). Une mauvaise réactivité à toutes les circonstances de stress, une diminution de la résistance aux infections. Il y a plusieurs hormones sécrétées par les surrénales. On distingue deux parties : o Les corticosurrénales. o Elles sont d’origine mésodermique. o Elles font partie d’un axe hypothalamo-hypophysaire-glande. o Elles sécrètent les hormones cortico-surrénaliennes. o La médullosurrénale. o Elle dérive du neuroctoderme. o Elles sécrètent des catécholamines, en particulier l’adrénaline et la noradrénaline. En cas d’ablation sélective, c’est les corticosurrénales dont la présence est absolument vitale. II. Les corticosurrénales 1. Concernant l’ensemble des hormones a. Généralités - Chaque corticosurrénale est divisée sur le plan histologique et sur le plan fonctionnel en trois parties (de l’extérieur vers l’intérieur) : o La glomérulée. o La fasciculée. o La réticulée. - Elles sécrètent des hormones différentes qui dérivent toutes du même précurseur : le cholestérol. Ces hormones sont donc des corticoïdes. - Au niveau de la glomérulée il y a sécrétion des minéralocorticoïdes qui ont un effet sur l’équilibre hydro-électrolytique (chef de fil : aldostérone). - Au niveau de la fasciculée il y a sécrétion des glucocorticoïdes qui agissent sur le métabolisme énergétiques des glucides (chef de fil : cortisol). - Au niveau de la réticulée il y a sécrétion des androgènes-surrénaliens (chef de file : DHEA Di-Hydroxy-Epi-Androstérone). b. Synthèse, circulation sanguine et élimination - Un des points communs entre ces trois types d’hormones est leur synthèse. - Ce sont des corticoïdes dérivés du même précurseur de la prégnenolone (dérivé du cholestérol). - Par contre au niveau de la glomérulée il y a une enzyme spécifique qui permet la conversion en aldostérone. - Toutes les réactions de synthèse de ces hormones sont des hydroxylations et des oxydations effectuées grâce à des enzymes spécifiques. - Le cholestérol à l’origine de ces synthèse est capté dans le sang. Il peut aussi être synthétisé dans les cellules des corticosurrénales. - Point de vue de la physiologie de ces synthèses : les structures des hormones sont très proches. Lorsqu’il y a un excès des minéralocorticoïdes cela peut entrainer des effets glucocorticoïdes du fait de la ressemble ce de la structure (et vice versa). - Ce qui est commun à toutes les hormones est également le catabolisme. L’élimination se fait par la voie rénale, elles sont métabolisées par le foie. Des pathologies hépatique ou rénale entrainent des problèmes d’élimination des ces hormones. - Ce sont des corticoïdes (lipophiles), de ce fait ils ne circulent pas sous forme libre mais sous forme liée avec une toute petite fraction libre qui est la forme active. c. Mode d’action cellulaire - Ce sont des hormones lipophiles et ont donc des récepteurs intracellulaires. - Il y a des récepteurs dans le cytoplasme et dans le noyau des cellules-cibles. - Parmi ces récepteurs, certaines ont plus d’affinité pour un type d’hormone. Il peut y avoir des phénomènes de compétition selon les quantités d’hormones. - Il y a une augmentation de synthèse protéique qui affecte certains métabolismes (hydroélectrolytiques ou énergétiques). - Il semblerait qu’il y a ait aussi des récepteurs membranaires de façon exceptionnelle qui seraient susceptibles de stimuler la Na+/K+-ATPase. 2. Les minéralocorticoïdes a. Généralités - Les minéralocorticoïdes sont synthétisé dans la glomérulée (10% du cortex surrénalien). - Les minéralocorticoïdes correspondent au corticostérone et surtout à l’aldostérone. - La sécrétion est assez faible en régime hydro-sodé normal. - Il s’agit d’une hormone lipophile et qui donc se trouve en faible quantité sous sa forme libre. Elle circule aussi liée à l’albumine. - Son délai d’action est assez long (de quelques heures) qui est en fait le temps nécessaire à sa synthèse. - Elle est épurée assez rapidement (environ 90% dans le foie) en un seul passage. Le foie donne des métabolites retrouvés dans les urines. Ce métabolisme dans le foie a une conséquence physiopathologique : en cas d’insuffisance hépatique (cirrhose) on a un hyper-aldostéronisme secondaire qui entraine essentiellement une rétention de sodium. b. Effets biologiques - Les récepteurs se trouvent au niveau : o Du rein. o Du colon. o Des glandes salivaires. o Des glandes sudorales. - C’est un élément absolument majeur de l’équilibre hydro-électrolytique qui participe à l’homéostasie du sodium et du potassium. - - - Le site principal d’action est donc le rein au niveau du tube contourné distal et du tube collecteur avec par le biais d’une hyperactivité de la Na+-K+-ATPase une réabsorption de sodium (avec l’eau qui suit par osmose). C’est donc une hormone : o Anti-natri-urétique (elle réabsorbe le sodium et l’empêche de partir dans les urines). o Et antidiurétique (elle réabsorbe l’eau et l’empêche de partir dans les urines). En même temps la sécrétion du potassium est favorisée de même que celle des ions H+ ce qui fait qu’elle est : o Kali-urétique. o Et elle a tendance a provoques une alcalose sanguine par fuite des ions H+. Cette action antidiurétique est à l’origine d’une augmentation du volume extracellulaire (de la volémie) et se traduit par une augmentation de la pression artérielle. En cas d’hypo-aldostéronisme : o La perte de sodium et d’eau a provoquée une hypovolémie (une déshydratation). o La rétention de potassium et d’ions H+ l’acidose métabolique. o La pression artérielle diminue amenant à l’état de choc qui peut conduire à la mort. - Les minéralocorticoïdes sont donc indispensables à la vie par leur effet antidiurétique et anti-natri-urétique. - Selon les récepteurs, le mode d’action cellulaire est différent mais le résultat est identique sur les cellules épithéliales (du colon, des glandes salivaires et sudorales) on favorise : o La rétention de sodium. o L’élimination de potassium. - En cas d’hypo-aldostéronisme on pourra observer : o A cause de l’effet sur le colon avoir une diarrhée. o A cause de l’effet sur les glandes sudorales, avoir une intolérance à la chaleur. c. Contrôle de la sécrétion - Elle est sous contrôle de la corticotropine (ACTH) et de la corticostimuline (CRH) qui a une influence assez faible. - Il existe deux autres éléments qui contrôle la sécrétion (en dehors de l’axe hypothalamohypophysaire) : o Angiotensine. o Concentration de potassium dans le sang. - - Le système réno-angiotensine concerne trois organes : o Le rein. o Le foie. o Le poumon. A eux trois, ces organes fournisse l’angiotensine. - - - La rénine est une hormone produite au niveau des reins, elle circule dans le sang et au niveau du rein elle permet la conversion du précurseur (l’angiotensinogène) en angiotensine 1. Cette angiotensine 1 sous l’effet d’enzymes de conversion pulmonaires peut être convertie en angiotensine 2 et 3. C’est l’angiotensine 2 qui stimule la sécrétion d’aldostérone. Ce système rénine-angiotensine se met en activité lors : o D’une hyponatrémie. o L’orthostatisme. o D’une hypotension. L’angiotensine a également une action trophique sur la glomérulée. L’hyperkaliémie favorise la synthèse l’aldostérone et de manière plus modeste met en jeu le système rénine-angiotensine. - Bien que ce système appartient à l’axe hypothalamo-hypophysaire la régulation de la sécrétion fait appelle à des systèmes extérieurs. - Certains facteurs inhibent la sécrétion en agissant sur des récepteurs, des canaux, à la surface des cellules glomérulée. Il s’agit de la dopamine et du FAN (Facteur Atrial Natriurétique). d. Physiopathologie - L’excès de sécrétion est souvent du à une tumeur qui est à l’origine du syndrome de Kohn. - Dans le syndrome de Kohn (hyper-aldostéronisme primaire) on retrouve : o Une hypertension. o Une hypernatrémie. o Une hypokaliémie. o Une alcalose métabolique. - Normalement du fait de la rétention de sodium et d’eau, on devrait observer des œdèmes chez des sujets qui présentent ce syndrome. En pratique on ne les retrouve pas car il y a un phénomène d’échappement qui est certainement due à l’intervention du FAN à partir d’un certain niveau de volémie. 3. Les glucocorticoïdes a. Généralités - Ils sont sécrétés au niveau de la fasciculée (75% du cortex surrénal). - Les glucocorticoïdes ont pour chef de file le cortisol qui comparativement à l’aldostérone est sécrété en beaucoup plus grandes quantités (environ 2 fois plus). - Le cortisol n’est pas le seul des glucocorticoïdes, on retrouve aussi la corticostérone et la cortisone mais qui sont sécrété en plus faible quantité. b. Sécrétion – Transport - La sécrétion se fait sous influence de la corticotropine (ACTH). Comme on l’a vue dans le système hypothalamo-hypophysaire, la corticotropine suit un rythme circadien. - - - - La sécrétion de cortisol suit tout à fait la sécrétion de la corticotropine : o C’est une sécrétion pulsatile. o Un maximum juste avant le réveil. o Un minimum vers minuit. o La cortisone est assez élevée le matin pour prévenir une hypoglycémie de jeune de la nuit. En effet la cortisone est une hormone hyperglycémiante. La sécrétion de cortisone est très augmentée en situation de stress (car il augmente la sécrétion d’ACTH). Elle circule libre en faible quantité, mais en forte quantité liée à une protéine de liaison spécifique appelée transcortine CBG (Corticostéroïd Binding Protein). - Sa capacité de liaison est assez vite saturée et que lorsque la CBG est saturée, la quantité de cortisone libre augmente. - La CBG est synthétisée sous influence des œstrogènes. On va avoir plus de CBG lorsqu’il y a une imprégnation importante d’œstrogènes : grossesse, contraceptifs oraux, etc. Il y aura comme effet secondaire une augmentation des effets dus à la cortisone. c. Effets biologiques - Actions sur des récepteurs intracellulaires qui sont assez ubiquitaire, dans tous les organes du métabolisme énergétique : o Le foie. o Les tissus adipeux. o Les muscles squelettiques. o Les muscles lisses. o Le myocarde. o L’estomac. o Le rein. o Le poumon. o Le tissu lymphatique. - Ces effets il faut les décrire en fonction des doses de corticoïdes. En effet à forte dose (circonstances pathologiques hypercorticisme ou lors de traitement) cela produit des effets d’excès importants. - Le métabolisme organique (métabolisme énergétique et le métabolisme des protéines) : - Sur le métabolisme du glucose : o De manière générale, la cortisone est hyperglycémiant, s’oppose à l’insuline et sont diabétogène. o Premier effet : anti-insuline. Diminue la captation du glucose par les tissus périphérique. Même si il rentre dans les cellules, il ne facilite pas l’utilisation du glucose dans les tissus périphérique. o Deuxième effet : augmentation de la production hépatique de glucose. Cette production peut se fait à partir des acides gras libres ou des acides aminés, c’est la néoglucogenèse. o Troisième effet : le glucocorticoïde favorise aussi la mise en réserve de glucose dans le foie sous forme de glycogène. - Sur le métabolisme des lipides : il augmente la quantité des acides gras libre via la lipogenèse. - Sur le métabolisme protéique c’est surtout un effet de catabolisme. Il y a une libération des acides aminés dans le sang et une diminution de l’entrée des acides aminés dans le muscle. En cas d’excès on retrouve donc : o Une diminution de la masse musculaire. o Formation des vergetures : diminution des fibres de collagène au niveau de la peau. - Sur le métabolisme osseux. Un effet de déminéralisation osseuse en cas d’excès par : o Inhibition de la croissance des fibroblastes. o En agissant sur le métabolisme du calcium en particulier sur son absorption intestinale qui est partiellement bloquée en cas d’excès de glucocorticoïdes. o Il y a aussi une réabsorption rénale de calcium qui est inhibée. Un effet secondaire de l’hypercorticisme ou d’un traitement est donc une ostéoporose. - Le cortisol a un effet de maturation du surfactant pulmonaire. Le surfactant est absolument indispensable au bon fonctionnement des alvéoles, il est synthétisé en fin de grossesse sous l’influence du cortisol. Lors des grossesses prématurée, il y a une maladie des membranes hyalines du nouveau né du à un manque de surfactant. Elle peut être contrée si la prématurité est prévue en administrant à la mère du cortisol en fin de grossesse. d. Physiopathologie - Effets recherchés en cas de traitement, retrouvé surtout à dose supra-physiologique (à dose pharmacologique). o Effet anti-inflammatoire. o Effet immunosuppresseur. - - - - - L’effet anti-inflammatoire porte sur les cellules sanguines : o En réduisant le nombre de lymphocytes, d’éosinophiles et de monocytes. o En diminuant leur capacité de migration aux sites d’inflammation. L’effet immunosuppresseur d’inhibition de fonctionnement des cellules immunocompétente. On lutte contre l’allergie par cet effet immunosuppresseur. Cela passe par une inhibition de la libération d’histamine et de sérotonine (par les mastocytes et les plaquettes). Effets secondaires à dose supra-physiologique : o Lorsqu’on prescrit des anti-inflammatoires les gens se plaignent de douleur d’estomac. En effet les glucocorticoïdes stimule la sécrétion acide de l’estomac ce qui peut aboutir à la formation d’ulcère. o Effet hypertenseur sur le cœur et la circulation essentiellement par un effet de potentialisation de l’adrénaline et en augmentant la formation d’angiotensinogène. o Ostéoporose. o Vergetures. o A forte dose il faut se méfier aussi d’un effet minéralocorticoïde produit par les glucocorticoïdes (qui contribue aussi à l’installation d’une hypertension artérielle). e. Contrôle de la sécrétion Contrôle classique par l’axe hypothalamo-hypophysaire. On ne retrouve pas de statine. Les libérines : o CRH produite par l’hypothalamus et stimule l’hypophyse. o ACTH produite par l’hypophyse et stimule les corticosurrénale. Des feedbacks négatifs de l’hormone périphérique sur l’hypothalamus et l’hypophyse. Pas de feedback négatif efficace à partir de l’ACTH. Influence du stress qui libère des catécholamines (adrénaline) qui sont à l’origine d’une augmentation de synthèse de corticotropine (ACTH). f. Physiopathologie - Les excès de sécrétion de glucocorticoïdes sont dus à : o Hyperplasie surrénalienne. o Hyperproduction de corticotropine (à l’origine d’un syndrome de Cushing). o Les mêmes signes sont retrouvés en cas d’excès d’administration. - On peut retrouver une obésité paradoxale qui résulte d’un effet indirect des glucocorticoïdes. o Les glucocorticoïdes stimulent la néoglucogenèse et libère des acides gras ce qui doit normalement aboutir à une diminution des tissus adipeux. o L’obésité est en réalité due au fait que la stimulation de la néoglucogenèse chronique est contré par un hyperinsulinisme compensateur lequel provoque une lipogenèse. L’insuffisance de sécrétion peut être due à la destruction du cortex surrénalien par une affection auto-immune (maladie d’Addison) ou une tuberculose rénale. Comme il n’y a pas beaucoup de cortisol, il n’y a pas feedback négatif, ce qui amène à une augmentation de la production d’ACTH. Cet ACTH a un effet de pigmentation de la peau par son action mélano-stimulante. 4. Androgènes surrénaliens a. Généralités - Ils sont synthétisés au niveau de la réticulée. - Les androgènes surrénaliens sont également appelés stéroïdes sexuels. - Ces androgènes surrénaliens sont : o La DHEA (Di-Hydroxy-Epi-Androstérone). o Le SDHEA (Sulfate-DHEA): forme de circulante de réserve. o Une ∆4-androstènedione. - Elles ont une activité assez faible. - Elles se convertissent dans les tissus périphériques en androgènes puissants (testostérone et dihydroxy-testostérone). - La réticulée sécrète aussi une quantité d’œstrogènes assez faible mais importante qualitativement pendant la ménopause. Ils sont eux aussi surtout produit par conversion périphérique des androgènes. - La production de stéroïdes surrénaliens : o Diminue au cours de la vie (après 45ans). o Variation interindividuelle. - Elles sont prescrites à certains individus dans la médecine antivieillissement. b. Effets biologiques Effets de la testostérone. - Chez l’homme le rôle physiologique des androgènes surrénaliens est extrêmement limité car il n’y a que 5% de la testostérone qui est d’origine surrénalienne. - Chez la femme : o Les androgènes surrénaliens sont importants, surtout après la ménopause où ils apportent une quantité d’œstrogènes importante qualitativement. o Chez la femme en activité génitale, cas d’excès d’androgène surrénalien chez la femme des manifestations virilisantes. - Chez l’enfant ils sont responsables de la puberté surrénalienne qui se produit vers l’âge de 8ans. Elle marque le début de la puberté avec les premiers signes physiques, en particulier une contribution au développement de la pilosité axillaire et pubienne. - L’hormone antivieillissement. Effets non prouvés scientifiquement : o En agissant sur les fonctions cognitives (mémoire). o En empêchant la carcinogénèse. o En empêchant l’ostéoporose. o L’athérosclérose. o En régulant les systèmes immunitaires. Effet prouvé scientifiquement : o Diminution de la dégradation osseuse. o Effet sur la peau. c. Contrôle de la sécrétion - Le contrôle de la sécrétion se fait de manière classique par des corticotropines. d. Physiopathologie - La diminution de sécrétion n’a pas beaucoup d’impacte. - - - - - - - - - - - Les excès de sécrétions. Pendant la vie fœtale ils entrainent un syndrome de masculinisation du fœtus féminin. Ils sont souvent dus : o A une diminution de synthèse des glucocorticoïdes par déficit enzymatique. o Ce qui entraine une hypersécrétion de corticotropines. o Laquelle en même temps que de réalisé l’effet recherché est aussi à l’origine d’une sécrétion exagérée d’androgènes surrénaliens. Dans l’enfance : o Chez le garçon : puberté précoce. o Chez la fille : virilisation. Chez l’adulte : o Chez la femme : virilisation par calvitie frontale, pilosité au niveau du tronc. o Chez l’homme : diminution du volume des testicules par inhibition des gonadotropines hypophysaires. II. Les médullosurrénales 1. Généralités L’origine embryologique n’est pas la même donc la commande de sécrétion n’est pas la même. Les cellules de la médullosurrénale sont appelés les cellules chromaffines. Elles sont innervées par des neurones pré-ganglionnaires du SN orthosympathique (neurones cholinergiques). Ces neurones passent par les N. splanchniques avec une transduction dans les ganglions cœliaques. Ce sont des glandes qui sécrètent deux hormones : o Les catécholamines (adrénaline et noradrénaline, pas de dopamine) : o 80% d’adrénaline. o 20% de noradrénaline. o En cas de stress la proportion de noradrénaline augmente. o Peptides opioïdes en faible quantité dont le rôle n’est pas encore élucidé. 2. Synthèse, libération et élimination Jusqu’à la dopamine la synthèse se passe dans le cytoplasme des cellules chromaffines. La suite de la synthèse se fait dans les granules de sécrétions. On y retrouve la conversation en noradrénaline ou en adrénaline qui dépend des types cellulaires. Certaines cellules ne possèdent pas la dernière enzyme nécessaire pour faire l’adrénaline et bloque la chaine de sécrétion à la noradrénaline. La libération se fait par exocytose, elle est sous influence nerveuse. Ces hormones sont métabolisées au niveau hépatique. Elles sont catabolisées au niveau rénal qui assure l’excrétion des catabolites. Possibilité de dosage de ces catabolites pour apprécier la quantité de ces catécholamines. 3. Mode d’action cellulaire Ce sont des hormones qui dérivent de la tyrosine. Elles agissent sur des récepteurs membranaires (car lipophobe). Ce sont des récepteurs α et des récepteurs β. o α1 couplé à des protéines Gp ou α2 couplé à des protéines Gi. o β couplé à des protéines Gs. L’adrénaline a plus d’affinité pour les récepteurs β que la noradrénaline (mais moins pour les récepteur α). 4. Effets biologiques Les effets métaboliques correspondant à des effets de mobilisation des réserves (pour répondre au stress) : o Effet hyperglycémiant (glucose du foie et des muscles) par augmentation du glucagon et inhibition de l’insuline. - - - - - - - - - o Mobilisation des lipides du tissu adipeux par augmentation de la lipolyse. Les effets systémiques : o Les effets cardiovasculaires (chronotrope, bathmotrope, ionotrope, dromotrope positifs) par β1. o Un effet α1 de vasoconstriction au niveau de la peau et des vaisseaux. A l’origine d’une augmentation de la pression artérielle. o Au niveau des muscles squelettiques il y a une vasodilatation par β2. Les effets sur les muscles : o Mydriase. o Diminution de la motilité intestinale. o Broncho-dilatation. o Erection pilaire. L’effet sur l’hypophyse : augmentation de la sécrétion de corticotropine (ACTH). En effet lors du stress il y a une activation du SN orthosympathique à l’origine d’une augmentation de sécrétion de l’adrénaline qui va aller augmenter la sécrétion d’ACTH (à l’origine d’une augmentation de sécrétion de cortisone). 4. Physiopathologie Excès de sécrétion en cas de tumeur de la médullosurrénale appelée phéochromocytome. Cette hypersécrétion porte surtout sur la noradrénaline. Elle est recherchée dans : o Une hypertension artérielle de principe. o Une hyperglycémie. PANCREAS I. Introduction Il existe deux types de tissus au niveau du pancréas : o Du tissu exocrine. o Du tissu endocrine (ilots de Langerhans) : 1 à 2% du pancréas. Les ilots de Langerhans sont : o Situés essentiellement au niveau de la queue du pancréas. o Sont très vascularisés et sont innervés par le SN ortho et parasympathique. o On distingue trois types de cellules qui sécrètent différentes hormones (peptides) : o L’insuline sécrétée par les cellules β (70% des cellules des ilots situés au centre). o Le glucagon sécrété par les cellules α (20%). o La somatostatine sécrétée par les cellules δ (10%). Elle agit par voie paracrine. Entre les ilots et les acini de tissu exocrine on trouve des cellules qui sécrètent le polypeptide-pancréatique (dont on ne connait pas bien l’action). L’insuline et le glucagon sont sécrété par exocytose, se retrouvent dans le sang et vont directement dans le foie par le système porte. Ces deux hormones sont souvent sécrétées en même temps bien qu’elles aient des effets opposés. Ce qui importe est le rapport entre la quantité d’insuline et la quantité de glucagon (plus que les valeurs absolue de l’une ou de l’autre). II. Orientations du métabolisme énergétique Le métabolisme énergétique est surtout celui des glucides et des lipides. Le glucose est la principale source d’énergie de l’organisme. 1. Etat postprandial Il a lieu après la prise d’un repas, pendant la digestion et l’absorption, lorsque les nutriments présents dans le tube digestif passent dans le sang ou la lymphe. Vont entrer dans le sang par la circulation portale : o Des monosaccharides : glucose, lactose et fructose. o Des monomères de protéines : des acides aminés. - - - - - - - - o Des triglycérides, le cholestérol et les phospholipides. Ils sont emballés et formant dans le sang les VLDL et dans la lymphe les chylomicrons. Les monomères des glucides et des protéines entrent dans le sang et vont directement au foie par le sang portal. Par contre pour les lipides, les polymères sont emballés avec les apoprotéines sous forme de chylomicron (lymphe) ou VLDL (sang). Le foie n’utilise pas de glucose comme substrat énergétique. Il le met en réserve : o Sous forme de glycogène avec la glycogène-synthase. o De transformations plus complexes à partir du glucose et des acides gras pour mettre en réserve des TG. Ces TG peuvent rester dans le foie ou passer dans le sang pour rejoindre le tissu adipeux. En surface des adipocytes on trouve une enzyme qui sépare les TG en glycérol et acides gras. Acides gras et glycérol reforment des TG à l’intérieur des adipocytes. Le tissu adipeux : o Une certaine quantité de TG mise en réserve provient directement des TG de l’alimentation. o L’autre partie des TG vient du foie. Le glucose, non utilisé par le foie, est utilisé dans le muscle comme substrat énergétique et pour former des réserves. Dans les autres tissus l’énergie est fournie par le glucose et les acides aminés qui ont étaient préalablement transformés en acides cétoniques (dans le foie ou dans ces tissus). En postprandial, on utilise les nutriments absorbés pour fournir de l’énergie aux tissus (avec glucose et autres) et il y a une mise en réserve. C’est une activité anabolisante. 2. L’état de jeûne On ne retrouve pas d’absorption intestinale car il n’y a pas d’apports (l’intestin est vide). On retrouve l’était de jeûne trois fois par jour : o Fin de matinée. o Après-midi. o Nuit. L’encéphale n’accepte comme source d’énergie que le glucose. L’organisme se débrouille donc pour donner du glucose et orienter son métabolisme pour que ce soit l’encéphale qui profite de cette production de glucose. Les possibilités de fournitures de glucose : o Le glycogène du foie. Le foie dispose d’une enzyme appelée la glucose-6phosphatase permettant la conversion du glycogène en glucose. - - - - o Le glycogène du muscle. Il n’y a pas l’enzyme capable de dégrader le glycogène en glucose. On utilise une enzyme qui le dégrade en pyruvate et lactate. Ce pyruvate et lactate sont transformés en glucose. o Les autres tissus ont leur substrat énergétique à partir des acides gras lesquels sont fourni par dissociation des triglycérides du tissu adipeux. Ils sont pris en charge au niveau du foie où ils sont convertis en corps cétoniques. En même temps qu’il y a production d’acides gras il y a production de corps cétoniques qui sont normalement éliminé. Si ils sont en grandes quantité ils sont éliminés par le système respiratoire en donnant l’halène d’acétone. Si le glycogène hépatique ou musculaire est épuisé, le tissu nerveux a du glucose à partir des acides gras en passant par une néoglucogenèse hépatique. Dernier recours si le jeune se prolonge encore, est l’utilisation des protéines qui vont être dégradés en acides aminés. Lesquels sont des substrats pour la néoglucogenèse et fournir du glucose. Durant le jeûne c’est le catabolisme qui l’emporte. Le glucose fourni est réservé aux tissus nerveux. Ce sont les lipides en passant par la néoglucogenèse qui fournissent l’énergie aux autres tissus. En cas de jeune prolongé on peut avoir une dégradation des protéines. Les deux hormones principales du pancréas interviennent pour orienter le métabolisme en état postprandial ou en état de jeune. III. L’insuline Elle a été découverte en 1822 (il y a assez longtemps). 1. Structure et synthèse SCHEMA 1 L’insuline est un polypeptide avec deux chaines d’acides aminés : o La chaine A (21 acides aminés). o La chaine B (30 acides aminés). Ces deux chaines sont reliées entre elles par deux ponts disulfures. Il y a un troisième pont disulfure sur la chaine A. Cette molécule est sécrétée sous forme d’une pré-pro-insuline. Il y a une synthèse de pré-pro-insuline. Puis il y a une première étape de transformation dans le réticulum endoplasmique ou il y a clivage du peptide signal pour donner la pro-insuline. Dans l’appareil de golgi il y a scission du peptide-C pour donner dans des granules de sécrétions le peptide-C et l’insuline. - - - - - - - Chez les patients diabétiques, le dosage du peptide-C (sécrété dans les mêmes proportions que l’insuline), permet d’apprécier la quantité d’insuline que le patient continu à sécréter. Ainsi on peut doser quelle est la participation de la production d’insuline du patient par rapport à l’insuline qu’on lui a injecté. 2. Sécrétion SCHEMA 3 Le stimulant majeur de la sécrétion d’insuline est le glucose. Le glucose circulant vient se fixer sur un système de transport GLUT-2 afin de rentrer dans les cellules β. Le glucose est alors transformé en pyruvate avec libération d’ATP. L’ATP ferme des canaux K+-ATP dépendant ce qui ouvre des canaux calcium. Il y a alors une entrée de calcium qui permet la migration des granules de sécrétion et donc la sécrétion de l’insuline. 3. Circulation & demi-vie L’insuline circule libre car c’est un polypeptide. Sa demi-vie est assez courte (environ 5minutes). Elle est donc rapidement dégradée au niveau du foie et des autres tissus cibles. 4. Mécanismes cellulaires d’action de l’insuline Les récepteurs à l’insuline sont présents à peu près sur tous les tissus de l’organisme. Les principaux tissus cibles sont deux du métabolisme énergétique : o Le foie. o Les muscles. o Le tissu adipeux. Les cellules qui n’ont pas de récepteurs à l’insuline sont : o Les globules rouges. o Les gonades. o Les cellules des tubules rénales. o Le tissu nerveux sauf au niveau de l’hypothalamus. En effet l’hypothalamus est un centre régulateur de la faim. Cette régulation se fait à partir de la glycémie. Le récepteur à l’insuline est un récepteur couplé aux enzymes : des protéines kinases. C’est un tétramères qui comportent : o Deux sous unités extra-membranaires : α. o Deux sous unités transmembranaires : β. L’insuline se fixe sur les sous-unités α ce qui entraine la phosphorylation des résidus tyrosine des sous-unités β. Puis il va y avoir phosphorylation des substrats peptidiques qui servent de seconds messagers (exemple : IRS-1). C’est à partir de ces substrats que vont être activés d’autres messagers intracellulaires qui sont à l’origine de ses actions. Après cette cascade de réaction on observe les effets de l’insuline sur les tissus cibles que l’ont peut classer en fonction de leur temps d’apparition, en trois types d’actions : o Des actions rapides, qui se produisent sur des bases de temps de l’ordre des secondes. Ce sont des actions de transport des substrats à travers la membrane des cellules du tissus cible : o Entrée de glucose. o Entrée d’acides aminés. o Entrée d’ions potassium. o Des actions intermédiaires, qui se produisent sur des bases de temps de l’ordre de la minute. Ce sont des actions qui portent sur l’activité d’enzyme intracellulaire déjà présente : o Soit l’activité de ses enzymes est augmentée : enzymes anabolisantes. o Soit l’activité de ces enzymes est diminuée : enzymes catabolisantes. o Des actions longues, qui se produisent sur des bases de temps de l’ordre de l’heure. C’est une action sur le noyau pour permettre la synthèse d’enzymes qui n’étaient pas présentent dans le tissu cible. - Il y a des modulations de l’activité des récepteurs. Ces modulations vont dans le sens des modifications d’affinité pour l’insuline : o Elle diminue sous l’influence des glucocorticoïdes. o En cas d’insuffisance surrénalienne il y a une augmentation de l’affinité. - Le nombre de récepteurs par cellule de tissu cible : o Augmente au cours du jeune. o Diminue en cas d’obésité. o Il y a une « down-régulation » c'est-à-dire qu’au fur et à mesure que l’insuline se lie sur des récepteurs, ceci sont internalisés ce qui diminue le nombre de récepteurs disponibles pour l’action de l’insuline. 5. Effets biologiques - L’insuline fait rentrer le glucose, elle favorise les effets anabolisants. C’est donc l’hormone de la période postprandial d’où son surnom « hormone de l’abondance ». - Elle favorise le stockage énergétique. a. Métabolisme énergétique - On favorise toutes les réactions qui utilisent le glucose. On défavorise toutes les réactions qui produisent le glucose. - C’est donc un élément régulateur de la glycémie. C’est un élément majeur car c’est la seule hormone qui est hypoglycémiante. Les hormones hyperglycémiantes sont nombreuses (adrénaline, cortisol, glucagon). - Le tissu cible premier touché par l’insuline est le foie. L’insuline passe dans le système porte et passe directement dans le foie : o Elle y active la glycolyse transformation du glucose en pyruvate. o Elle favorise les enzymes glycogénogénèse. o Elle inhibe les enzymes de la glycogénolyse et celle de la néoglucogénèse. - Les deux autres tissus du métabolisme énergétique sont le muscle et le tissu adipeux. L’insuline va quand aussi agir sur le sens de la consommation du glucose : o Activation des enzymes de la glycogénogenèse musculaire. o Sur le tissu adipeux : o Diminution de lipolyse. Diminue la quantité d’acides gras libres qui est un des substrats de la néoglucogenèse. o Activation de l’oxydation des acides gras pour le tissu adipeux. Cela a pour action de diminuer la formation de corps cétonique. En effet l’hormone est aussi une hormone anti-cétogène (la seule de l’organisme). Pathologie : Une complication majeure d’une absence d’insuline est la grande quantité de corps cétoniques dans l’organisme aboutit à un coma qui peut aboutir à la mort. C’est une complication majeure du diabète sucré. C’est une manière de découverte de c e diabète sucré. b. Métabolisme des protéines - L’insuline favorise l’entée des acides aminés. - Elle donne plus de substrat aux cellules et active les enzymes de la synthèse protéique. - Elle inhibe la protéolyse. c. Autres effets - L’insuline a une action sur la croissance et le développement. - L’insuline est un facteur de croissance. - Le diabète du sujet jeune, lorsqu’il n’est pas diagnostiquer et traiter à temps, va pouvoir entrainer des troubles de la croissance. Devant une stagnation de la courbe de croissance il faut penser éventuellement à un diabète. IV. Le glucagon - Elle a été découverte assez récemment dans les années 50. 1. Structure et synthèse - Il s’agit d’un polypeptide qui est synthétisée sous forme d’un prépro-glucagon. - Le glucagon peut être considéré lui-même comme la pro-hormone de ce qu’on appelle le « mini-glucagon » laquelle a des effets sur le cœur : chronotrope et inotrope positif. - Elle a 29 acides aminés. 2. Circulation et demi-vie - Etant un peptide, le glucagon circule libre. - Sa demi-vie est courte (du même ordre de grandeur que l’insuline). 3. Les récepteurs - Les récepteurs au glucagon sont des récepteurs classiques des hormones peptidiques c’està-dire des récepteurs membranaires ici lié à une protéine Gs. Cette protéine Gs stimule la synthèse de l’AMPc. - Le glucagon n’agit pas sur les muscles qui ne présentent pas des récepteurs au glucagon. - Cependant on retrouve des récepteurs au glucagon sur le foie et le tissu adipeux. Le principal tissu cible étant le foie. 4. Les effets biologiques a. Métabolisme énergétique - Le glucagon est l’hormone catabolisante de la période de jeûne. - Le glucagon est une hormone glycémiante. Il existe d’autres hormones hyperglycémiantes : o Le cortisol. o L’adrénaline. - L’action du glucagon sur le foie est à l’origine : o Par stimulation d’une glycogénolyse, d’une production de glucose. o D’une stimulation d’une néoglucogénèse. o D’une diminution de la glycolyse et de la glycogénogénèse. - Le glucagon a peu d’effet sur le tissu adipeux où il arrive à dose très faible. On y retrouve tout de même un effet majeur : stimulation de lipolyse et inhibition de lipogenèse. - Au niveau du foie en stimulant la néoglucogénèse, il y a production de corps cétogènes. Le glucagon est donc cétogène. b. Autres effets - Le glucagon est natri-urétique. - A forte dose à cause du mini-glucagon, on peut observer sur le cœur des effets inotrope et chronotrope positifs. V. Contrôle des sécrétions d’insuline et de glucagon - La sécrétion d’insuline : o Est stimulée par l’alimentation. o Est inhibée par le jeûne. - La sécrétion de glucagon augmente au cours : o Du jeune. o De l’exercice physique. o Du stress. - L’insuline a une concentration sanguine à jeun de 10 à 20mU/L. En postprandiale la glycémie est 10 fois plus importante qu’en période de jeune. - Il y a différents types de contrôles de ces sécrétions : o Contrôles par rétroaction négative. o Contrôle par anticipation. o Contrôle par le SNA. o Contrôle par des hormones. 1. Par rétroaction négative a. La glycémie - Le principal facteur qui intervient dans le contrôle de la sécrétion de l’insuline et du glucagon c’est la glycémie. - La glycémie est : o Un peu inférieur à 1g/L (5,5mmol/L) en interprandial. o De l’ordre de 8mmlo/L en postprandial. o En cas de jeune elle est diminuée. - En dessous de la valeur de 2,3mmol/L, il y a un dysfonctionnement de l’encéphale qui ne consomme que du glucose. En cas d’hypoglycémie on peut même aller jusqu’au coma. - Toute augmentation de glycémie contrôle la sécrétion. Classiquement cette sécrétion se fait en deux phases : o Une sécrétion précoce, dans la minute qui suit l’augmentation de la glycémie, d’insuline préformée qui est stockée à proximité de la membrane par exocytose. o Une sécrétion plus tardive, dans l’heure qui suit le début de la prise alimentaire, il s’agit : o D’insuline préformée qui est stockée à distance de la membrane. o Et d’une insuline néoformée. - Inversement toute diminution de la glycémie inhibe la sécrétion d’insuline. - Pour le glucagon : o Une baisse de glycémie stimule la sécrétion du glucagon. o Une élévation de la glycémie inhibe la sécrétion de glucagon. - SCHEMA - Le rôle de capteur et comparateur est joué par les cellules des ilots de Langerhans (les cellules à insuline). - Le point de consigne correspond à la valeur interprandiale (1g/L). - Si la glycémie captée est inférieure au point de consigne, il y a sécrétion de glucagon. Le glucagon va dans le sens contraire de cette variation pour augmenter cette glycémie (effecteur : foie). - Si la glycémie captée est supérieure au point de consigne, il y a sécrétion d’insuline. L’insuline va dans le sens contraire de cette variation pour diminuer cette glycémie (effecteurs : foie, muscle, tissu adipeux). b. Concentration sanguin d’acides aminés - Dans ce contrôle par rétroaction négative, si la glycémie joue un rôle majeur, ce n’est pas la seule à intervenir, il y a aussi un rôle majeur des concentrations sanguines en acides aminés, en particulier : o L’arginine. o La lysine. o La leucine. - Lorsqu’il y a une diminution de concentration en acide aminé seule la sécrétion d’insuline est stimulée. - Lorsqu’il y a une augmentation de la concentration des acides aminés ce sont en même temps l’insuline et le glucagon qui voient leur sécrétion stimulés. - Ce contrôle à pour intérêt de réagir face à des repas qui sont soit riche en glucides soit riche en protéines : o Si le repas est riche en glucides (pauvre en protéines), il y a une diminution de concentration des acides aminés donc sécrétion d’insuline seule. o Si le repas est riche en protéines (pauvre en glucides), il y a une augmentation de concentration des acides aminés donc une sécrétion d’insuline et de glucagon. Le fait que le glucagon va être sécrété en même temps que l’insuline, cela prévient l’effet hypoglycémiant de l’insuline. - - - - - - - - - 2. Par anticipation Ce contrôle se fait sur la sécrétion d’insuline en période postprandial et même un peu avant cette période postprandiale (d’où le terme par anticipation). Le contrôle de la sécrétion avant même l’augmentation de la glycémie se fait grâce à la sécrétion dans le tube digestif d’hormones gastro-intestinales : o Pour l’estomac la gastrine. o Pour le duodénum la sécrétine. o La cholécystrokinine (CCK). o Le peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP). o Des glucagon-like peptide (GLP). Ces hormones sont toutes sécrétions en réponse à des aliments présents dans le tube digestif et stimulent tous la sécrétion d’insuline. Par contre certaines de ces hormones inhibent la sécrétion du glucagon : o Le GLP1. o La sécrétine. 3. Le SNA Le SN parasympathique (récepteurs muscariniques à l’acétylcholine) stimule la sécrétion d’insuline et de glucagon. Le SN orthosympathique par ses récepteurs à la noradrénaline : o α il stimule la sécrétion. o β il inhibe la sécrétion. Le bilan global de l’orthosympathique est : o Une inhibition de la sécrétion d’insuline. o Une activation de la sécrétion de glucagon. Au niveau de l’hypothalamus on retrouve des récepteurs glucosensible qui en fonction de la glycémie peuvent mettre en jeu le SNA côté ortho ou parasympathique selon la valeur de la glycémie. 4. Hormones Certaines hormones ont un rôle un peu mineur mais qui est majoré en cas de pathologie d’excès de ces hormones. Il s’agit essentiellement le cortisol (glucocorticoïde de la corticosurrénal) qui a tendance à faire o Diminuer la sécrétion d’insuline. o Augmenter la sécrétion du glucagon. La somatostatine sont sécrétés par des cellules des ilots de Langerhans a des effets inhibiteurs, par voie paracrine, sur la sécrétion de ces hormones. VI. La physiopathologie C’est la pathologie par insuffisance de sécrétion d’insuline qui prédomine. Elle correspond au diabète sucré et qui touche environ 2% de la population française. Ce diabète sucré peut être de deux types : o Diabète de type I / insulinodépendant / juvénile. o Diabète de type II / non-insulinodépendant / de la maturité (50ans). Le diabète de type I. Il est du à une absence de sécrétion d’insuline qui résulte d’une attaque auto-immune des cellules β des ilots de Langerhans. C’est une maladie qui est souvent génétique, le traitement est d’administrer de l’insuline. Manifestations cliniques : o Polyurie-polydipsie. Comme la glycémie est très élevée, le rein ne suit pas pour la réabsorption de glucose et donc il est éliminé en grande quantité dans les urines. o Perte de poids. Le glucose qui a été absorbé est éliminé dans les urines, les tissus n’en profitent donc pas. Ces individus sont presque tout le temps en état de jeune (même en postprandial). o Complication majeur : coma acido-cétonique. - - - - - - - - Le diabète de type II. On retrouve là aussi des composantes génétiques mais il est fortement facilité par l’obésité. Ici ce n’est pas une destruction systématique des cellules β, mais : o Une insuffisance de sécrétion d’insuline par rapport au poids de l’individu. Cette sécrétion est devenue aussi peu stimulable par le glucose. o Une insulino-résistance à l’origine d’une diminution de l’entrée de glucose dans les tissus. Ces deux circonstances font qu’il y a une augmentation de la glycémie. Traitement : o Pour le sujet en surpoids, essayer de ramener le sujet à un poids normal. o Médicaments qui vont stimuler la sécrétion d’insuline ou diminuer l’insulinorésistance. La découverte de ce type de diabète ce fait de façon fortuite (par exemple bilan sanguin). En effet ce diabète évolue en bas bruit car la glycémie est plus basse que dans le diabète de type II. On ne retrouve jamais de coma acido-cétonique. Il y a des complications en cas de sursaturation de glucose dans les différents tissus : au niveau de l’œil, du tissu nerveux, des reins, etc. On peut aboutir à : o Polynévrite. o Insuffisance rénale. o Cécité. Le diabète sucré peut du à un excès de sécrétion de certaines hormones : o L’hormone de croissance (dans l’acromégalie). o L’adrénaline (phéochromocytome). o Les glucocorticoïdes (endogène ou exogène du à un traitement à forte dose). o Le glucagon peut générer un diabète sucré mais c’est extrêmement rare. 2. Excès d’insuline L’excès de sécrétion d’insuline peut être du à des tumeurs des ilots de Langerhans. Il peut être du aussi à un trop d’injection d’insuline dans le diabète de type I. Effet d’un excès d’insuline : hypoglycémie (risque pour l’encéphale qui peut aller au coma hypoglycémique). VII. Somatostatine La somatostatine inhibe la sécrétion d’insuline et de glucagon par voie paracrine. En tant qu’hormone sécrété au niveau gastro-intestinal elle a des effets inhibiteurs sur pas mal de fonctions du système digestif : o Elle inhibe la sécrétion acide de l’estomac. o Elle ralentit la vidange gastrique. o Elle diminue la contraction de la vésicule biliaire. Toutes ces actions ont pour but de retardé la digestion et l’absorption donc pour étaler la période postprandial. VIII. Polypeptide pancréatique Sa sécrétion est augmentée : o En cas d’hypoglycémie aigüe. o Dans l’exercice musculaire. CONTROLE DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE - - - - - - - - - I. Le calcium et le phosphate dans l’organisme Les concentrations en phosphore et calcium sont extrêmement liées. C’est la calcémie qui est régulée, en même temps il y a une régulation du taux de phosphate car ces deux sécrétions sont liée entres elles par le produit de solubilité qui est constant. Le produit de solubilité est le produit de la concentration calcique et de la concentration en phosphate. Si le produit de solubilité est élevé il y a précipitation de calcium dans les tissus concernés (os, etc.). Quand la calcémie est augmentée, la phosphatémie est diminuée. Quand la phosphatémie est augmentée, la calcémie est diminuée. Le calcium est un élément constitutif des os : o Il assure la rigidité du squelette. o Les os constituent un réservoir de calcium. L’os est une matrice minéralisée par des cristaux d’apatite (calcium & phosphate). Les ostéoblastes sécrètent du collagène (matrice) et au sein desquels se trouve la phosphatase-alcaline (enzyme indispensable à la minéralisation de l’os). Les ostéoclastes déminéralisent l’os. Ils effectuent la résorption osseuse qui permet de libérer le calcium est les phosphates et de les faire passer dans le liquide extracellulaire. Il y a un remaniement constant de l’os. Il y a environ 15% de l’os qui est renouvelé par an. Le calcium ne se retrouve pas que dans les os mais aussi au niveau cellulaire. Il intervient : o Au niveau du codage de la transmission intercellulaire. Il est basé sur une différence de concentration intracellulaire et extracellulaire. Cette communication se fait par entrée de calcium dans les cellules. o En tant que second messager intracellulaire. En particulier le second messager d’une protéine G liée à une PKC. o Dans la contraction musculaire (muscle squelettique, muscle lisse, myocarde). o En tant que cofacteur de beaucoup de réactions enzymatiques (hémostase). o Il déclenche l’exocytose des neuromédiateurs du neurone présynaptique. o Dans la cohésion tissulaire. - SCHEMA 17 Le bilan des quantités de calcium : o Les os représentent une réserve de 1kg de calcium (sous forme d’hydroxy-apatite). o Dans les liquides extracellulaires on ne retrouve que 1g de calcium (ionisé). o Dans les liquides intracellulaires on retrouve 10g de calcium (ionisé + lié à des protéines telles que l’albumine et des citrates). o Même si le bilan est nul chez l’adulte (autant excrété que ingéré), il y a 1g qui est échangé au niveau intestinal avec le calcium extracellulaire. Le bilan calcique est positif (plus d’ingéré que d’excrété) : o Pendant l’enfance. o Durant la grossesse. o Pendant l’allaitement. Le contrôle se fait par le maintient de la calcémie (2,5mmol/L ou 100mg/L) cela en contrôlant les échanges à trois niveaux : o Liquide extracellulaire – os (remodelage osseux). o Liquide extracellulaire – rein (réabsorption rénale). o Liquide extracellulaire – intestin (absorption intestinale). Il y existe trois hormones qui peuvent influencer ces échanges et intervenir sur la régulation de la calcémie. - Deux hormones hypercalcémiante : o Le calcitriol forme active de la vitamine D. o La parathormone sécrétée par les parathyroïdes. - Une hormone hypocalcémiante : o La calcitonine. Elle a un rôle physiologique contreversée. II. Vitamine D 1. Synthèse, transport, demi-vie SCHEMA 18 - Le calcitriol résulte d’une action de la 1-α-hydroxylase (enzyme rénale) sur le calcidiol (ou 25-hydroxycalciférol). - Le calcidiol lui résulte d’une action d’une enzyme hépatique sur la vitamine D3 (ou calciol). - La vitamine D3 a deux origines : o 20% d’origine alimentaire. o 80% par la conversation d’un précurseur cutané par l’action des rayons solaires. - C’est une hormone stéroïde qui circule liée à des protéines de transports spécifiques ou des protéines de transports non spécifiques (α-globuline). - Sa demi-vie est longue (plusieurs heures). 2. Effets biologiques - Les récepteurs sensibles au calcitriol sont des récepteurs intracellulaires. - Les effets de la calcitriol sont des effets : o Hyper-calcémiant. o Hyper-phosphorémiant. SCHEMA 19 - Ces effets se font grâce à des récepteurs présents sur : o L’intestin (+++). Le calcitriol intervient dans toutes les étapes constitutives de l’absorption du calcium et du phosphate au niveau de l’intestin grêle. o Les reins. Il favorise la réabsorption du calcium et du phosphate au niveau rénale (donc l’excrétion rénale). o Les os. o Il favorise l’entrée du calcium dans les os (minéralisation), en favorisant la synthèse de la phosphatase-alcaline. o A forte dose seulement le calcitriol favorise aussi la déminéralisation osseuse. - Chez la femme enceinte il y a une action du calcitriol sur le placenta et les glandes mammaire à l’origine d’une augmentation de transport. Ainsi la calcémie est plus importante dans la circulation fœtale (besoin important). 3. Contrôle de la sécrétion - Le contrôle de la sécrétion se fait par feedback négatif en fonction de la calcémie. Toute hypocalcémie stimule la synthèse du calcitriol par une stimulation de la synthèse de l’α-hydroxylase. - Certaines hormones agissent en augmentant la quantité de calcitriol néoformé et donc permet une augmentation de la calcémie : o L’hormone de croissance. o La prolactine durant l’allaitement. o Les œstrogènes durant la grossesse. - La quantité du précurseur cutané, le calciol, intervient également dans le contrôle de la sécrétion du calcitriol. Cette quantité est varie : o Suivant la pigmentation de la peau. o Suivant son épaisseur. o Suivant son exposition à la température solaire. - - - - - - 4. Physiopathologie Une insuffisance de calcitriol peut être retrouvé en cas d’une : o Insuffisance rénale. o Insuffisance d’ensoleillement (à l’origine d’un manque de précurseur, le calciol). En cas d’insuffisance de calcitriol : o Chez un adulte c’est à l’origine d’une diminution de l’activité des ostéoblastes donc création d’os mou appelée ostéomalacie. o Chez l’enfant elle est à l’origine d’une perturbation de la croissance qui crée un rachitisme. On administre systématiquement de la vitamine D aux enfants pour lutter contre cette maladie. En cas d’excès de calcitriol : o Du fait de ses actions digestives, on retrouve des nausées, vomissements et une déshydratation. o Si cet excès est prolongé il y a des dépôts de calcium ectopique. En particulier au niveau du rein à l’origine de lithiase rénale. III. Parathormone (PTH) 1. Synthèse, transport Elle est sécrétée par les glandes parathyroïdes (au nombre de 4). Elle est sécrétée sous forme d’une pré-pro-hormone. C’est une protéine elle circule donc libre. 2. Effets biologiues Elle a des effets sur des récepteurs membranaires liés à la protéine G ayant pour second messager l’AMPc. C’est une hormone : o Hypo-phosphorémiante. o Hyper-calcémiante. Elle agit sur différents tissus : o Sur les os. Elle augmente l’activité des ostéoclastes. Elle est donc à l’origine d’une déminéralisation osseuse et donc d’une augmentation de la calcémie. o Sur les reins. Elle diminue la réabsorption rénale du calcium et favorise celle du phosphate. o Sur l’intestin. Elle a une action indirecte de favorisation d’absorption de calcium. Elle stimule la sécrétion de l’α-hydroxylase afin d’augmenter la synthèse de calcitriol par le rein lequel augmente l’absorption intestinale de calcium. 3. Contrôle de la sécrétion Le contrôle de la sécrétion se fait grâce : o A la calcémie. Lorsque la calcémie est basse (inférieure à 2,5mmol/L) les parathyroïdes sont stimulés pour sécrété la PTH. o A l’hormone de croissance. o Au cortisol. o Les hormones de stress. 4. Physiopathologie Excès de sécrétion peut être causé par une : o Tumeur des parathyroïdes. o Hypertrophie secondaire à une hypocalcémie chronique. Cet excès de sécrétion est à l’origine : o Une hypercalcémie. o Une hypophosphatémie. o Une hyper-phosphaturie. - - - o Une hyper-calciurie (de manière paradoxale, car il y a beaucoup de calcium dans le sang donc beaucoup qui est filtré au niveau rénale donc beaucoup dans les urines). Signes cliniques : o Douleurs osseuses par ostéoporose. o Calculs rénaux. o Tumeurs brunes : kystes osseux constitués d’ostéoclastes. Insuffisance de sécrétion de PTH est à l’origine d’une hyperexcitabilité du SN. Il s’agit du syndrome tétanique avec paresthésies des extrémités (picotement des doigts) qui peuvent aller jusqu’à des contractures (signe de la main d’accoucheur). IV. La calcitonine Il semble qu’elle n’est pas mise en jeu en situation physiologique. Elle est sécrétée par des cellules présentent dans la parathyroïde : les cellules C. Elle est utilisée en thérapeutique pour lutter contre l’hypercalcémie, on administre de la calcitonine de saumon (beaucoup plus active mais risque d’allergie). Lorsqu’on l’administre pour lutter contre l’hypercalcémie, elle agit : o Sur les os. Elles inhibent l’activité des ostéoclastes. o Sur les reins. Augmentation de l’excrétion du calcium. Nous ne sommes pas sûrs de son rôle physiologique car quand il y a une tumeur des cellules à calcitonine, on ne constate aucune anomalie de l’homéostasie calcique.
