IV.2.4. Action des médicaments sur les récepteurs.

IV.2.4. Action des médicaments sur les récepteurs.
IV.2.4.1. Rôle des récepteurs.
Les cellules sont individuelles mais doivent harmoniser leur comportement
⇒ Il existe un système de communication: cerveau + moelle épinière (SNC)
l'influx nerveux est transmis via:
­ les neurones (influx électrique)
­ les axones = prolongements des neurones (influx électrique)
­ la fente synaptique = espace ~ 10 nm (neurotransmetteurs)
­ récepteur (protéine spécifique)
⇒ Médicaments peuvent interférer avec les messagers chimiques
Système nerveux central.
Système nerveux central.
Action d'un neurotransmetteur
Action d'un neurotransmetteur
IV.2.4.2. Neurotransmetteurs et hormones.
«Messagers chimiques», de quoi s'agit­il?
➥ certains neurotransmetteurs présentent 1 structure assez simple:
➥ monoamines (acétylcholine, noradrénaline, dopamine, sérotonine)
➥ acides aminés (GABA (ac. γ­aminobutyrique), ac. glutamique, GLY)
➥ même l'ion Ca2+ peut jouer le rôle d'un messager chimique.
➥ d'autre sont de structure + complexe:
➥ lipides (prostaglandines)
➥ des purines (ATP)
➥ des neuropeptides (endorphines ou encéphalines)
➥ hormones peptidiques (angiotensine, bradykinine)
➥ enzymes (thrombine)
Quelques exemples de neurotransmetteurs simples.
Neurotransmetteur et co­transmetteurs.
En général, chaque type de neurone libère essentiellement une seule sorte de neurotransmetteur* et il existe une cellule­cible réceptrice qui attend spécifiquement ce messager.
*MAIS, diverses substances de nature peptidiques ont été découvertes, qui semblent agir comme des co­transmetteurs.
somatostatine, cholécystokinine, peptide vaso­intestinal, substance P, neurotensine (tous des co­transmetteurs de
l'acétylcholine dans des situations particulières).
Ces substances sont ibérées à partir des cellules nerveuses en même temps que les neurotransmétteurs.
Chaque cellule cible est en communication avec un grand nombre
neurones, lesquels ne fonctionnent pas avec le même neurotransmetteur
⇒ les cellules­cibles sont pourvues de +sieurs types de récepteurs,
spécifiques.
Neurotransmetteurs et hormones.
Il doit également s'y trouver des récepteurs conçus pour attendre l'arrivée
de messagers chimiques en provenance d'endroits plus éloignés, les hormones secrétées par diverses glandes de l'organisme et déversées directement dans la circulation sanguine.
ex: adrénaline en provenance des glandes surrénales.
Messagers chimiques:
­ neurotransmétteurs
­ hormones
⇒ libération et voie d'acheminement différents
⇒ récepteurs différents
⇒ MAIS action identique de communication
➥ réception d'un message ➥ réponse biologique adaptée
Défectuosité du système de communication: dépression, problèmes cardiaques, schizophrénie, myasthénie etc...
Problèmes de communication:
­ Trop de messagers sont libérés:
 «surchauffe»
­ Trop peu de messagers sont envoyés:
 «parresse» du système Rôle des médicaments:
soit bloquer les récepteurs destinés aux messagers naturels si ceux­ci affluent de manière exagérée (ANTAGONISTES)
soit intervenir comme messager de remplacement (AGONISTES)
IV.2.4.3. Récepteurs.
➥ Un récepteur = molécule protéique enchassée dans la membrane
plasmique avec une partie de sa structure qui émerge du côté extérieur de la cellule.
➥ Forme tourmentée en surface (creux, vallées, crêtes) avec une zone
de configuration parfaitement adaptée pour recevoir le messager
chimique (site de fixation // site actif de l'enzyme).
➥ Lorsque le messager chimique s'emboîte dans le site de fixation du
récepteur, il «met en marche» la molécule du récepteur = réception
du message.
➥ Différence avec l'enzyme: le messager ne doit pas subir de
réaction chimique.
Comment le message est­il transmis?
fig 5.5 p71
IV.2.4.4. Mécanisme de transmission du message.
Tout se passe via des modifications de conformations:
➥ Le messager se lie à son récepteur et l'oblige à modifier sa
configuration
➥ Cette modification affecte à son tour d'autres composants
de la membrane plasmique, ce qui se traduit par un effet
biologique.
Les composants de la membrane sont:
➥ Des canaux ioniques
➥ Des enzymes liés à la membrane
IV.2.4.4.1. Contrôle des canaux ionique.
➥ Les canaux ioniques sont des complexes de protéines qui traversent
la membrane plasmique de part en part et qui sont constitués de plusieurs sous­entités protéiques.
➥ La partie centrale est creuse et est
bordée d'AA polaires de manière
à former un tunnel hydrophile.
➥ Le tunnel est pourvu d'un
«portillon» verrouillable qui peut
s'ouvrir ou se fermer selon le besoin
➥ L'ouverture du portillon est contôlé par un récepteur
➥ Le récepteur fait partie intégrante du complexe protéique, à l'état
de repos le canal ionique est fermé.
➥ Un messager chimique approprié approche du site de fixation situé
en périphérie du récepteur, celui­ci n'est pas le moule parfait pour le
messager, il se remodèle pour pouvoir accepter son hôte par un
changement de conformation.
➥ Ce changement de conformation induit un remodelage de l'ensemble
du complexe protéique, avec le portillon en position ouverte.
➥ Les ions autorisés s'engouffrent dans le tunnel hydrophile.
IV.2.4.4.2. Activation d'enzymes fixées à la membrane plasmique.
➥ Les récepteurs sont aptes à recevoir le messager mais ils possèdent aussi 1 partie appellée à fonctionner en tant qu'enzyme
➥ Le récepteur protéique traverse la membrane de part et d'autre et
possèdent 2 parties émergentes ­ 1 à l'extérieur de la cellule avec le récepteur pour le messager
­ 1 à l'intérieur de la cellule avec le site actif de l'enzyme
➥ Lorsqu'un messager chimique vient se lier au récepteur, cela occasionne
une modification de la conformation de l'ensemble ce qui aboutit
à l'ouverture du site actif ce qui permet à une réaction de se produire.
D'autres récepteurs contrôlent l'activité de certains enzymes de manière indirecte, en faisant intervenir la protéine G qui une fois fixée au récepteur
situé à l'intérieur de la cellule, se fragmente en 2 sous unités.
Il existe plusieurs sortes
protéines G, chacune a un récepteur approprié et provoque une réponse
propre: ouverture ou
fermeture du site actif.
IV.2.4.5. Modification de la conformation du récepteur.
➥ Comment la molécule méssagère est­elle capable de provoquer
un remaniement de la conformation du récepteur?
➥ par des intéractions spécifiques d'un type liant entre le
messager et le récepteur.
➥ liens ioniques
➥ liaisons hydrogènes
➥ intéractions de van der Waals (London, Debye, Keesom)
Mécanisme d'ouverture du portillon.
IV.2.4.6. Comment concevoir et créer des agonistes.
➥ La molécule de médicament doit être pourvue des groupes liants adéquats.
➥ Ces groupes liants doivent êtres positionnés au bon endroit
dans la molécule de médicament.
➥ Le gabarit de la molécule de médicament doit être parfaitement adapté au site de fixation.
Agonistes partiels.
➥ Le composé fonctionne comme un agoniste et donne lieu à certains effets biologiques (ouverture partielle du canal par ex) ou peut s'attacher au récepteur de 2 façon, 1 agoniste, 1 antagoniste. Ex: opiacés et antihistaminiques Agonistes inverses.
➥ Se fixe au récepteur tout en étant incapable de l'activer, il peut aussi blocquer des sites qui ont une activité intrinséque, même en l'absence du messager chimique.
Ex: récepteurs du GABA (ac γ­aminobutyrique) ou des dihydropyridines
Agonistes β­adrénergiques (salbutamol, dobutamine, xamotérol)
Les médiateurs chimiques du système adrénergique: l'adrénaline et la noradrénaline (famille des catécholamines), activent des récepteurs propres au système nerveux sympathique. Mécanisme de la neurotransmission.
Le mécanisme est en réalité + compliqué:
➥ D'autres messagers chimiques agissent en tant que co­transmetteurs:
(ATP et une protéine). Ces co­transmetterus modulent la vitesse et le type de message que la cellule cible reçoit.
➥ Il existe des récepteurs présynaptiques de rétrocontrôle sur la
libération de la noradrénaline.
➥ Il existe aussi des récepteurs destinés à l'amarrage spécifique de
prostaglandines libérées par la cellule cible et qui peut exercer un effet
inhibiteur sur la transmission = modulation exercée par cellule­cible
➥ Il existe des récepteurs présynaptiques de type muscarinique appelés
à fixer l'acétylcholine et servant à freiner la libération de noradrénaline.
Ces récepteurs sont en relation avec des branches latérales du
système nerveux cholinergique (branche colatérale avec synapse)
⇒ si activité cholinergique ↗, l'activité adrénergique ↘.
Inventaire des cibles potentielles pour les médicaments.
1. Enzymes intervenant au cours de la biosynthèse des catécholamines.
2. Transporteurs de vésicules.
3. Exocytose (fusion vésicule – membrane plasmique) et libération du médiateur chimique.
4. Récepteurs adrénergiques.
5. Recaptage par les protéines de transport.
6. Enzymes intervenant lors de la biotransformation des catécholamines.
7. Récepteurs adrénergiques présynaptiques.
Site de fixation sur le récepteur adrénergique.
Les groupes liants importants des catécholamines:
­ la fct alcool = impliqué dans une l. Hydrogène, la Dopamine, n'a pas ce groupe – OH et est moins active
­ la fct amine, protonnée au pH physiologique. L'activité dépend du nbre de substituants (amine tertiaire et sel d'ammonium = inactifs)
­ les hydroxydes phénoliques.
Récepteurs adrénergique α et β.
L'adrénaline exerce une activité comparable sur les sites α et β.
La noradrénaline manifeste une prédilection pour les sites α et est moins active sur les sites β.
⇒ La présence d'un substituant N­alkyle joue un rôle dans la sélectivité.
Agonistes des récepteur adrénergique.
Les agonistes β2 peuvent êtres mis à profit pour:
­ le traitement de l'asthme, relâchement des muscles lisses des
bronches ⇒ bronchodilatation.
­ relâcher les muscles lisses de l'utérus ⇒ soulagement lors d'un accouchement prématuré.
L'activité est de courte durée car l'enzyme de la catéchol­O­
méthyltransférase (COMT) méthyle 1 fct ­OH ce qui rend la molécule inactive. Agit aussi sur les récepteurs β1 du coeur. ⇒ effets cardiovasculaires indésirables.
Le Salbutamol, Salméfamol et Salmétérol (antiasthmatique).
L'introduction d'un groupe hydroxyméthyl permet d'avoir des agonistes β2 sélectifs de longue durée d'action (4h­12h) et qui sont ~ 2.000 x moins actif sur le coeur. Ces composés ne sont plus reconaisable par la COMT.
Salbutamol (actif 4h)
R­ 68x plus actif que le S­
Salméfamol (actif 6h) 1,5 x plus actif
que le Salbutamol
Salmétérol (actif 12h) 2 x plus actif que le Salbutamol
IV.2.4.7. Comment concevoir et créer des antagonistes.
Supposons que trop de neurotransmetteurs sont libérés dans l'organisme, comment corriger la situation.
Antagonistes du site de fixation.
➥ Médicament qui aurait la forme voulue pour se lier au récepteur, mais qui serait incapable d'induire un remodelage du récepteur
protéinique ou le déformerait de façon exagérée.
⇒ occupe le site sans induire d'effet biologique, il empêche le
neurotransmetteur naturel d'y accéder.
⇒ l'antagoniste (svt + lié au site) est en compétition avec l'agoniste naturel, qu'est le neurotransmetteur.
Antagonistes allostériques.
➥ Médicament qui se fixe à un endroit tout à fait ≠ du récepteur.
A la suite de cet ancrage, la forme du récepteur est modifiée ⇒ le neurotransmetteur ne peut se fixer.
Antagonistes par effet parapluie.
La protéine du récepteur est hérissée de résidus d'AA qui peuvent interagir avec une molécule en approche.
➥ Si une molécule de médicament vient s'accrocher près du site de fixation et s'étaler au­dessus du site, elle empêchera le messager d'atteindre le récepteur.
= une forme d'antagonisme compétitif.
Antagonistes des récepteur adrénergique.
Les α bloquants sont utilisés pour:
­ traiter l'hypertension
­ contrôler le débit urinaire
ils bloquent les effets de la noradrénaline et de l'adrénaline au niveau des récepteurs α1 des muscles lisses des vaisseaux sanguins
⇒ relaxation des muscles lisses ⇒ vasodilatation ⇒ baisse de tension
Les β bloquants de première génération.
Médicaments concus pour servir d'antagonistes vis­à­vis des récepteurs
β1 du coeur, mais qui sont non sélectifs. Le propranolol est utilisé pour traiter l'angine de poitrine.
Relation structure­activité.
Le propranolol est un exemple d'aryloxypropanolamines, c'est un médicament tête de série qui reste une référence pour évaluer les
qualités de tous les autres β­bloquants, mais il n'est pas β1 sélectif.
Pindolol et Timolol.
Exemple d'antagonistes β1 contenant des hétérocycles aromatiques.
Effets cliniques:
­ Si le patient fait un effort atténuation des effets de l'adrénaline circulante
­ Baisse de la pression artérielle (action antihypertensive):
­ coeur: ↘ le volume d'éjection et sa fréquence
­ reins: ↘ la libération de la rénine qui catalyse la formation d'une substance puissamment vasoconstrictrice.
­ SNC: freine l'activité globale du système sympathique (effet anxiolytique)
Effets secondaires.
Le propranolol et autres médicaments (β1 non sélectifs) cités peuvent déclencher une crise d'asthme en atntagonisant les récepteurs β2 des muscles lisses bronchitiques (contraction, bronchoconstriction...)
Fatigue dans les membres à cause de la ↘ du débit cardiaque.
Effets au niveau du SNC (sédation, vertiges, cauchemars) en particulier avec β­bloquants lipophiles qui peuvent traverser la barrière hémato­ encéphalique.
Défaillance cardiaque par ↘ de la fréquence cardiaque au repos
Inhibition de la noradrénaline au niveau des synapses
Les β bloquants de troisième génération (β1 sélectifs).
Se fixent au récepteur en faisant intervenir une nouvelle interaction par l. H.
Médicaments beaucoups plus sûr pour les asthmatiques car ils ne bloquent
pas les récepteurs β2 vasculaires ou bronchitiques. Plus polaires, ils exercent moins d'effet sur le SNC.
Autres applications des β bloquants.
On s'en sert pour:
­ contrecarrer la surproduction de catécholamines (hypertyroïdie)
­ aide pour supporter un sevrage d'alcool ou de drogue
­ soulager le stress (axamens, discours, show)
­ traitement du glaucome (timolol et bétaxolol)
­ anxiolytique et antimigraineux (propranolol)
IV.2.4.8. Autres médicaments agissant sur la transmission.
Exemple de la transmission adrénergique.
­ Médicaments qui perturbent la biosynthèse des substances
adrénergiques.
­ Médicaments qui interfèrent avec le recaptage de la noradrénaline dans les vésicules de stockage.
­ Médicaments qui agissent sur la libération de la noradrénaline à partir des vésicules de stockage.
­ Médicaments qui ciblent le recaptage intraneuronal de la
noradrénaline par les protéines de transport.
­ Médicaments agissant comme inhibiteurs au niveau de la
biotransformation de la noradrénaline.
IV.2.4.9. Quelques ex de types et de sous­types de récepteurs.