116597UJN_NEPHRO_Chap14 Page 159 Lundi, 12. mars 2007 10:34 10 ANTIGÈNE(S) NÉPHRITOGÈNE(S) DANS LE CADRE D’UNE GLOMÉRULONÉPHRITE POST-STREPTOCOCCIQUE par S. R. BATSFORD* On sait depuis longtemps que la scarlatine apparaît en règle générale au cours de la troisième semaine. Aucune des hypothèses avancées jusqu’à présent n’arrive à expliquer de manière satisfaisante le fait que la néphrite apparaisse exactement au même moment. Clemens von Pirquet, 1911 [1] La glomérulonéphrite aiguë post-streptococcique (GNAPS) est une maladie rénale ancienne et bien définie. Au cours des dernières décennies, on a pu constater une réduction de l’incidence de la maladie pour des raisons qui ne sont pas parfaitement claires, mais probablement liées à une reconnaissance plus précoce de la maladie et à l’efficacité du traitement des infections à streptocoques. Toutefois, des épidémies et des groupes de cas continuent d’apparaître dans de nombreux endroits dans le monde. La présentation sous forme « d’œdème accompagné d’urine peu abondante, sombre et parfois totalement absente » comme complication crainte pendant la période de convalescence de la scarlatine était bien connue au XVIIIe siècle. Des études classiques effectuées par Wells (1812), Richard Bright (1827) et Reichel (1905) ont permis de décrire l’atteinte rénale. Pour plus de détails historiques, le lecteur peut se reporter à une analyse récente dans l’article [2]. Même si les caractéristiques cliniques et l’implication rénale de la maladie étaient bien connues, les raisons de l’association entre cette complication à l’évidence de nature non infectieuse (« réactive ») d’une infection alors épidémique, * Département d’Immunologie, Institut de Microbiologie médicale, Université de Fribourg, Fribourg, Allemagne. FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES — ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2007 (www.medecine.flammarion.com) 116597UJN_NEPHRO_Chap14 Page 160 Lundi, 12. mars 2007 10:34 10 160 S. R. BATSFORD sont restées insaisissables jusqu’aux travaux fondateurs de Clemens von Pirquet. En 1903 von Pirquet, en se fondant simplement sur des observations cliniques, a émis comme hypothèse l’existence de réactions pathogènes liées aux anticorps, au lieu des réactions immunes normales qu’il a appelées allergie (« réaction modifiée ») (publication en anglais en 1911 [1]). Le terme de glomérulonéphrite poststreptococcique (GNAPS) a commencé à être utilisé après la démonstration que le streptocoque β-hémolytique était responsable de la scarlatine [2]. Le concept théorique important proposé par la suite était celui des souches streptococciques « néphritogènes ». À l’origine, cette notion a été mise en avant par Seegal et Earle [3], qui avaient remarqué que le rhumatisme articulaire aigu et la GNAPS, deux complications non infectieuses courantes des infections à streptocoques, ne coexistaient pas chez un même patient, avaient des localisations géographiques différentes, un sex-ratio différent (GNAPS : deux fois plus fréquentes chez l’homme), et une propension à la guérison définitive pour la GNAPS contrairement au caractère récidivant des rhumatismes articulaires aigus. Même si Seegal et Earle reconnaissaient le fait que les différences des facteurs liés à l’hôte « pouvaient jouer un rôle certain », ils privilégiaient une explication simple, à savoir l’existence de souches streptococciques hémolytiques provoquant le rhumatisme articulaire aigu (souches rhumatogènes) et d’autres souches provoquant la glomérulonéphrite (souches néphritogènes). Au départ, il a semblé que les recherches ultérieures validaient ce concept (voir la revue critique de Carapetis 2005 [4]) et établissaient les bases de la recherche sur les antigènes néphritogènes dans les souches de streptocoques du groupe A isolées chez des patients atteints de néphrite. MODÈLES EXPÉRIMENTAUX DE GLOMÉRULONÉPHRITE POST-STREPTOCOCCIQUE Suite à la démonstration du rôle étiologique du streptocoque du groupe A dans l’induction de la néphrite aiguë, de nombreuses tentatives ont été effectuées afin de provoquer une glomérulonéphrite expérimentale chez l’animal, notamment les lapins, les souris et les singes. La principale difficulté est évidente : le streptocoque du groupe A est un agent pathogène spécifique à l’homme. Les injections de streptocoques inactifs, les produits extracellulaires toxiques, les vaccins antistreptococciques, les infections profondes et superficielles provoquées par les inoculations de bactéries vivantes, ainsi que les implantations en chambre de diffusion ont été tentés par de nombreux auteurs dans le but de reproduire les caractéristiques de la GNAPS trouvée chez l’homme [2]. Une discussion détaillée des résultats obtenus avec des extraits streptococciques non infectieux sera fournie ci-après. Dans le cas d’infection expérimentale, des recherches antérieures avaient permis de déclencher une albuminurie et une hématurie, et parfois également une hypertension et une azotémie. Malheureusement, les découvertes histologiques de ces études, bien que minutieuses, étaient insuffisamment définies, et incompatibles avec les lésions observées dans la glomérulonéphrite aiguë. De plus, ce type de modèle expérimental ne permet pas une évaluation individuelle facile des antigènes généralement reconnus comme antigènes néphritogènes. 116597UJN_NEPHRO_Chap14 Page 161 Lundi, 12. mars 2007 10:34 10 ANTIGÈNE(S) NÉPHRITOGÈNE(S) ET GLOMÉRULONÉPHRITE POST-STREPTOCOCCIQUE 161 MALADIE À COMPLEXES IMMUNS ET ACTIVATION DU COMPLÉMENT Von Pirquet [1] a suggéré que les complexes immuns représentaient les « corps toxiques » responsables des symptômes cliniques. Alors que l’identité de l’antigène néphritogène demeurait controversée dans les années 1960 et 1970, il existait un consensus général en ce qui concernait le rôle néphritogène des complexes immuns circulants à cause des similitudes entre le tableau clinique de la GNAPS et les caractéristiques du modèle de maladie sérique aiguë (« après injection unique ») [5, 6]. Dans la maladie sérique, il a été suggéré que des complexes immuns de taille appropriée (300-500 000 Da) pouvaient se déposer dans les glomérules, activer localement le système du complément et de la coagulation et provoquer une glomérulonéphrite [7]. Comme dans le cas de la GNAPS, on observe dans le modèle de maladie sérique aiguë [6] une guérison complète des lésions rénales, et une diminution transitoire du taux de complément sérique semblable à la baisse du C3 caractéristique de la GNAPS, se corrigeant en un mois [8]. En ce qui concerne les complexes immuns circulants, il a été mis en évidence que les deux tiers des patients atteints de GNAPS avaient des complexes immuns circulants [9], mais ces derniers étaient également présents chez des sujets contrôles et chez les patients atteints d’infections à streptocoques non compliquées [10]. De plus, il n’y avait aucune corrélation entre la présence ou la quantité de complexes immuns circulants et les caractéristiques cliniques ou pathologiques de la maladie [11]. Ces résultats souffraient donc d’un manque de significativité clinique claire. Le rôle potentiellement crucial d’une réaction immune in situ résultant de la rencontre entre un anticorps avec un antigène libre déposé dans les glomérules a été étudié dans les années 1970. Cette hypothèse de la formation locale des complexes immuns a été renforcée par les difficultés à provoquer une glomérulonéphrite par injection de complexes immuns préformés et notamment la quasiimpossibilité de provoquer des dépôts immuns sous-épithéliaux (dépôts extramembraneux) qui sont caractéristiques de la GNAPS. De grandes quantités de complexes immuns préformés peuvent engendrer une glomérulonéphrite avec dépôts immuns principalement sous-endothéliaux et impliquant les leucocytes et le complément. Les expériences innovatrices de Vogt et al. (étudiées dans l’article [12]), qui ont mis en évidence que les antigènes cationiques pouvaient être attirés et pouvaient pénétrer sans effort la membrane basale glomérulaire chargée négativement et entraîner d’importants dépôts denses à disposition extramembraneuse visibles par microscopie électronique et une glomérulonéphite sévère, ont établi la possibilité que les antigènes streptococciques cationiques jouent un rôle dans les GNAPS. NÉPHRITOGÉNICITÉ STREPTOCOCCIQUE Les mécanismes possiblement en jeu dans la GNAPS comprennent : le mimétisme moléculaire entre les fractions des streptocoques et les composants structurels du rein, le développement d’une réaction auto-immune (en particulier une activité anti-immunoglobuline), la liaison plasminogène/plasmine par les protéines 116597UJN_NEPHRO_Chap14 Page 162 Lundi, 12. mars 2007 10:34 10 162 S. R. BATSFORD TABLEAU I. — NÉPHRITOGÉNICITÉ STREPTOCOCCIQUE . – Mimétisme moléculaire – Auto-immunité – Liaison de la plasmine glomérulaire par des protéines du streptocoque Streptokinase Énolase zSpeB/SpeB Récepteur de la plasmine associé à la néphrite (NAPlr-GAPDH) – Antigènes streptococciques néphritogènes Protéine M Protéines de type histone zSpeB/SpeB Récepteur de la plasmine associé à la néphrite (NAPlr-GAPDH) SpeB = exotoxine pyrogénique streptococcique B zSpeB = précurseur zymogène de SpeB NAPlr = récepteur de la plasmine associé à la néphrite GAPDH = glycéraldéhyde-3-phosphate-déhydrogénase de surface streptococcique, et enfin et surtout, la formation de complexes immuns comprenant des antigènes streptococciques dans les glomérules (tableau 1). Mimétisme moléculaire Plusieurs investigateurs ont étudié le rôle néphritogène éventuel de l’antigénicité croisée entre les fractions solubles des streptocoques et les composants du glomérule humain. Toutefois, il n’a pas été observé de différences d’antigénicité croisée entre les streptocoques rhumatogènes et ceux à potentiel néphritogène. Les réactions croisées entre les tissus humains et les streptocoques ont été discutées de façon approfondie par Christensen, Schalen et Holm [13]. La plupart des préparations streptococciques étudiées contenaient des récepteurs pour les immunoglobulines et des récepteurs tissulaires pour les fragments Fc des IgG. Les études portant sur les sérums de patients ont montré la présence d’anticorps anti-immunoglobulines. De plus, ces auteurs ont souligné la quasi-impossibilité de reproduire la maladie de façon expérimentale en injectant ces supposés antigènes donnant lieu à des réactions croisées. Réaction auto-immune dans le cadre d’une GNAPS L’hypothèse de l’existence de mécanismes auto-immuns capables de provoquer une néphrite et déclenchés par des streptocoques a été défendue par McIntosh et al. au début des années 1970, et une revue détaillée est disponible [2]. Un facteur rhumatoïde IgG a été mis en évidence par la suite dans le sérum de 32 p. 100 à 43 p. 100 des patients atteints de GNAPS, et un facteur rhumatoïde IgM chez 15 p. 100 des patients. De plus, des dépôts à activité anti-Ig ont été mis en évidence dans les glomérules de 19 biopsies sur 22. Des IgG à réactivité anti-IgG ont été élués des reins dans un cas mortel de GNAPS. Deux mécanismes ont été avancés 116597UJN_NEPHRO_Chap14 Page 163 Lundi, 12. mars 2007 10:34 10 ANTIGÈNE(S) NÉPHRITOGÈNE(S) ET GLOMÉRULONÉPHRITE POST-STREPTOCOCCIQUE 163 pour expliquer le développement d’une activité anti-IgG dans le cadre d’une GNAPS : la désialysation des Ig provoquée par les neuraminidases et l’existence de protéines de la paroi streptococcique liant les IgG. Il existe de nombreuses données indiquant l’existence d’une activité neuraminidase dans la GNAPS, mais il faut préciser que la capacité à produire de la neuraminidase n’est pas une caractéristique unique des streptocoques néphritogènes, les streptocoques rhumatogènes produisent également cette enzyme. La production d’anti-Ig pourrait également être le résultat d’une liaison des Ig aux récepteurs dans la paroi des streptocoques. L’activité anti-IgG provoquée par les streptocoques ayant des récepteurs de liaison de l’Ig est associée une augmentation du dépôt tissulaire d’IgG et de complexes immuns chez le lapin, provoquant des modifications glomérulaires inflammatoires. La capacité de liaison des Ig par des composants du streptocoque peut avoir un rôle néphritogène supplémentaire. La protéine H, une protéine de surface du Streptococcus pyogenes qui interagit avec la région constante Fc des IgG, est libérée de la surface du streptocoque par la protéase à cystéine (SpeB) produite par les bactéries et est capable d’entraîner l’activation du complément. Les complexes de IgG-protéine H libérés de la surface des streptocoques peuvent alors agir, non seulement comme activateurs du complément, mais également comme inducteurs d’une réaction anti-IgG. Ceci suggère l’existence d’un lien entre un antigène néphritogène supposé (SpeB, comme nous le verrons plus loin) et une réaction anti-IgG dans le cadre d’une GNAPS. En plus de la réaction anti-immunoglobuline, une autre réaction auto-immune a été observée chez les patients atteints de GNAPS. Par exemple, des complexes ADN-anti-ADN [14] et des anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) ont également été détectés. Ces résultats montrent qu’il existe une réaction auto-immune dans la GNAPS, en particulier, des anticorps anti-IgG circulants et déposés dans les glomérules sont fréquemment présents. Toutefois, dans la mesure où ces phénomènes auto-immuns ne sont pas associés à des formes particulières de la maladie, il est possible qu’ils représentent seulement un épiphénomène ne participant que faiblement à la pathogénie de la néphrite aiguë. Antigènes streptococciques néphritogènes L’absence de modèle animal approprié de GNAPS a conduit à étudier le potentiel à se déposer dans les glomérules et à provoquer une lésion de fractions purifiées de streptocoques. En parallèle, des études ont évalué la réponse correspondante des anticorps et le dépôt de ces antigènes supposés dans des biopsies rénales de patients atteints de GNAPS. PROTÉINES M DES STREPTOCOQUES Les protéines M de type 1, 2, 4, 12, 18, 25 décrites par Rebecca Lancefield étaient des souches possédant un potentiel néphritogène et généralement retrouvées dans les voies respiratoires supérieures, alors que les protéines M de type 49, 55, 57 et 60 étaient généralement associées à une néphrite impétigineuse [15]. Plusieurs études précédentes mentionnaient la mise en évidence de protéines M dans des biopsies rénales humaines, mais les résultats n’étaient pas cohérents (études passées 116597UJN_NEPHRO_Chap14 Page 164 Lundi, 12. mars 2007 10:34 10 164 S. R. BATSFORD en revue dans l’article [16], et les arguments à l’encontre d’un rôle principal de la protéine M se sont accumulés. Surtout, la récidive d’une GNAPS est extrêmement rare, si tant est qu’il en existe vraiment, ce qui est compatible avec l’implication d’antigène(s) ubiquitaire(s) conférant une immunité durable. Ceci est en opposition avec le nombre croissant de protéines M supposées néphritogènes qui ne confèrent pas une immunité à vie. STREPTOKINASE En 1979 Villarreal et al. [17] ont décrit une protéine des streptocoques néphritogènes, présente dans les dépôts glomérulaires dans la plupart des biopsies de patients atteints de GNAPS et qui a été reconnue dans la majorité des sérums des patients atteints de GNAPS [18]. Les expériences ultérieures ont permis d’identifier cette protéine comme étant la streptokinase [19]. Puis, en suivant cette hypothèse, Nordstrand et al. [20] ont provoqué, dans un modèle murin, des lésions glomérulaires avec des streptocoques producteur de streptokinase. Dans ce modèle, la néphritogénicité est perdue après délétion du gène codant pour le variant de la streptokinase associé à la néphrite. Toutefois dans ce modèle, les souches produisant le variant de streptokinase supposé néphritogène n’induisaient pas invariablement une néphrite [21]. De plus, les recherches d’anticorps anti-streptokinase n’offrent pas d’informations déterminantes sur les infections streptococciques associées à une néphrite [22]. De plus, les variants de streptokinase considérés comme néphritogènes sont aussi souvent présents dans les streptocoques non néphritogènes [23]. Par la suite, le groupe qui le premier avait suggéré que la streptokinase était un antigène néphritogène, a abouti à la conclusion qu’il n’existait pas de réaction unique anti-streptokinase chez les patients atteints de GNAPS et qu’il n’y avait pas de dépôts de streptokinase dans le matériel de biopsie rénale humaine [24]. Par conséquent, la streptokinase a été retirée de la liste des antigènes néphritogènes potentiels dans le cadre d’une GNAPS. Néanmoins, les streptokinases sont des protéines sécrétées par les streptocoques capables de convertir le plasminogène en plasmine. Poon-King et al. [25] et Nordstrand et al. [20] ont émis l’hypothèse que la liaison de la streptokinase pouvait activer le plasminogène en plasmine active, ce qui pourrait provoquer la dégradation de protéines de la matrice extracellulaire, l’activation des métalloprotéinases de la matrice et l’activation locale du complément et des voies de coagulation. La lésion tissulaire initiée par la plasmine pourrait contribuer aux dépôts de complexes immuns et aggraver les lésions provoquées par ces derniers. Cette notion a été adoptée par la suite par Yoshizawa [26, 27] et al. dans leurs études sur la GAPDH streptococcique qui a une activité récepteur de la plasmine (NAPlr) (voir ci-après). D’autres antigènes streptococciques capables d’activer et de se lier à la plasmine pourraient mettre un jeu ce mécanisme pathogène (voir plus loin). PROTÉINES STREPTOCOCCIQUES DE TYPE HISTONE Les protéines streptococciques de type histone (HlpA) peuvent contribuer à la virulence des infections en favorisant la synthèse et la libération de cytokines proinflammatoires par les monocytes/macrophages [28]. Les HlpA sont fortement cationiques et se lient sélectivement aux protéoglycanes de la membrane basale glomérulaire chez le lapin [29]. Cette liaison pourrait initier la formation de com- 116597UJN_NEPHRO_Chap14 Page 165 Lundi, 12. mars 2007 10:34 10 ANTIGÈNE(S) NÉPHRITOGÈNE(S) ET GLOMÉRULONÉPHRITE POST-STREPTOCOCCIQUE 165 plexes immuns in situ [30]. À notre connaissance, la recherche d’anticorps antiHlpA chez des patients et d’une localisation d’histone streptococccique dans les glomérules de patients atteints de GNAPS n’a pas été faite. Leur rôle est donc spéculatif. RÉCEPTEUR STREPTOCOCCIQUE DE LA PLASMINE ASSOCIÉ À LA NÉPHRITE (NAPLR) L’identification de ce récepteur comme probable néphritogène est le point culminant d’une longue série d’études débutées dans les années 1960 par Treser, Lange, Yoshizawa et al. Les recherches actuelles sont centrées sur une protéine de membrane des streptocoques néphritogènes se liant à la plasmine [31]. Ces études ont découlé de l’identification d’une fraction obtenue dans le surnageant de streptocoques par cavitation. Cette fraction est appelée endostreptosine [32] ou antigène pré-absorbant (PA-Ag) [33]. Des injections répétées de PA-Ag chez le lapin ont entraîné des dépôts glomérulaires de C3 ainsi qu’une prolifération modérée avec une protéinurie ou une hématurie minime, voire inexistante [34]. Des travaux récents se concentrent sur un récepteur de la plasmine associé à la néphrite (NAPlr) de 43 kDa, identifié à l’origine par Winram et Lottenberg [35]. Il s’agit d’une enzyme glycolytique à activité glycéraldéhyde-3-phosphate-déhydrogénase (GAPDH). La façon dont ces différentes fractions, préparées à partir de bactéries intactes, sont liées les unes aux autres n’est pas encore parfaitement claire. Les protéines streptococciques liant le plasminogène peuvent faciliter l’invasion bactérienne puisque, comme expliqué précédemment, la plasmine liée à la surface active à la fois les métalloprotéinases et les collagénases qui peuvent provoquer une inflammation locale. Les études de Yoshizawa et al. [36] ont montré que le NAPlr activait la voie alterne du complément. Des anticorps anti-NAPlr (déterminés par Western Blot en comparaison avec des contrôles normaux) étaient présents chez 92 p. 100 des patients atteints de GNAPS et chez 60 p. 100 des sujets ayant une infection à streptocoques sans complication. Ces anticorps restent à des taux élevés pendant au moins 10 ans, et des dépôts rénaux de NAPlr se retrouvaient dans toutes les biopsies rénales de patients atteints de GNAPS, effectuées au cours des 14 premiers jours de la maladie. Dans une étude de suivi [27], les mêmes auteurs ont mis en évidence une importante activité glomérulaire de type plasmine chez des patients atteints de GNAPS chez qui le NAPlr glomérulaire était positif, alors qu’il était nul ou faible chez les patients atteints de GNAPS chez qui le NAPlr glomérulaire était négatif. La distribution de l’activité glomérulaire de type plasmine corrélait avec celle du NAPlr. Il est intéressant de noter que la distribution des dépôts de NAPlr ne coïncidait pas avec la distribution du complément ou des dépôts d’IgG [36], par conséquent les auteurs ont émis comme postulat que la néphritogénicité du NAPlr est liée à sa capacité de liaison à la plasmine, qui pouvait probablement faciliter le dépôt de complexe immun. Plusieurs questions en relation avec ces recherches demeurent toujours sans réponse. La première est la possibilité d’une réaction croisée avec la GAPDH humaine. Cette possibilité doit être envisagée dans la mesure où l’étude des biopsies des patients montre fréquemment une fixation des anticorps anti-GAPDH humaine sur certaines structures, en particulier sur les leucocytes infiltrants [36], (données non publiées provenant de nos laboratoires et voir la figure 1, Planche couleurs p. 260, comme exemple). Par ailleurs, une étude multicentrique récente a donné des 116597UJN_NEPHRO_Chap14 Page 166 Lundi, 12. mars 2007 10:34 10 166 S. R. BATSFORD résultats différents ; en effet, les recherches d’anticorps anti-NAPlr par ELISA et par Western Blot étaient rares et les dépôts glomérulaires de NAPlr streptococcique étaient rarement présents chez les patients atteints de GNAPS [37]. Les différences de terrain génétique des patients dans les études citées pourraient expliquer ces observations très différentes. La relation entre activité de liaison à la plasmine et néphritogénicité est une question qui reste sans réponse. Il est conceptuellement tentant d’attribuer un rôle pathogénique à la capacité de la plasmine activée de se lier aux glomérules. Ce mécanisme pourrait être en cause pour plusieurs fractions streptococciques, en plus du NAPlr-GAPDH, par exemple pour la streptokinase, la SpeB et l’énolase. En fait, l’énolase possède l’activité de liaison à la plasmine la plus forte et il a été suggéré que l’α-Énolase avait un potentiel néphritogène [38]. Toutefois, le rôle néphritogène de la plasmine nécessite la participation de complexes immuns ce qui implique la démonstration de la co-localisation de l’antigène supposé, du complément et de l’IgG. Au contraire, les sites de localisation glomérulaire de NAPlr, de C3 et d’Ig sont différents [36]. Ceci n’est pas en faveur de son rôle en tant qu’antigène néphritogène. EXOTOXINE PYROGÉNIQUE (SPEB/ZSPEB) STREPTOCOCCIQUE B/PRÉCURSEUR ZYMOGÈNE L’exotoxine pyrogénique streptococcique B (SpeB) est une protéinase à cystéine, cationique, appartenant à un groupe d’exotoxines (SpeA, SpeB, SpeC et SpeD) produites par les streptocoques pyrogéniques. En 1945 [39], Elliot a découvert qu’une de ces toxines « éythrogènes » était une protéinase active de 28 kDa, produite par protéolyse après clivage d’un précurseur zymogène extracellulaire de ~ 40 kDA, produit par les streptocoques du groupe A. La protéinase (SpeB) et son précurseur zymogène (zSpeB) ont été identifiés par la suite par Gerlach et al. [40] et la structure cristalline et les propriétés de liaison avec l’intégrine ont été définies par Kagawa et al. [41]. SpeB est présente dans tous les isolats S. pyogenes et représente la protéine extracellulaire prédominante, constituant plus de 90 p. 100 de la sécrétion protéique totale. Les patients atteints d’infections avec plusieurs types M développent des anticorps anti-SpeB, indiquant que la molécule est synthétisée in vivo pendant l’infection à streptocoques [42]. SpeB est une protéine à activité récepteur de la plasmine [43, 44] capable de détruire la fibronectine humaine, d’activer une métalloprotéinase matricielle de 66 kDa et de libérer des kinines actives [45, 46]. zSPEB et SpeB sont cationiques avec des pk de 8,2 et 9,3 respectivement. La possibilité que SpeB/zSpeB soit un antigène néphritogène a été soulevée dans les études de Vogt et al., qui ont mis en évidence la présence d’antigènes cationiques dans les glomérules dans les GNAPS (fig. 2, Planche couleurs, p. 260) [47]. Il a été démontré que ces dépôts glomérulaires contenaient un précurseur zymogène d’une protéinase streptococcique [12]. Poon-King et al. en 1993 [25] ont observé que les souches streptococciques néphritogènes produisaient une protéine liant la plasmine identifiée comme étant zSpeB. Deux études indépendantes concomitantes [48, 49] ont fourni des données sur le rôle de SpeB et de zSpeB dans le cadre d’une glomérulonéphrite post-streptococcique aiguë. Cu et al. [49] ont montré que 12 des 18 biopsies rénales de patients atteints de glomérulonéphrite post-streptococcique contenaient des dépôts de SpeB et que des taux d’anticorps anti-SpeB étaient détectés chez les patients 116597UJN_NEPHRO_Chap14 Page 167 Lundi, 12. mars 2007 10:34 10 ANTIGÈNE(S) NÉPHRITOGÈNE(S) ET GLOMÉRULONÉPHRITE POST-STREPTOCOCCIQUE 167 atteints de glomérulonéphrite post-streptococcique, mais pas chez ceux souffrant d’infections à streptocoques sans complication, ou chez les patients souffrant de rhumatisme articulaire aigu. Parra et al. [48] ont effectué une étude multicentrique de 153 patients atteints de GNAPS, de 23 patients souffrant d’infections à streptocoques sans complication et de 93 sujets contrôles au Venezuela, au Chili et en Argentine. Ils ont constaté que les titres d’anti-zSpeB de 1:800 à 1:3200 avaient une valeur prédicitive positive (sensibilité/1-spécificité) de 2,0 à 44,2 pour la détection des infections à streptocoques associées à une glomérulonéphrite, et que les courbes ROC révélaient que les anticorps anti-zSpeB étaient constamment supérieurs aux anticorps anti-streptolysine O et anti-ADNase B comme marqueurs de l’infection. Dans une étude plus récente, Batsford et al. [37] ont recherché NAPlr et zSpeB/ SpeB dans les biopsies et le sérum de patients atteints de glomérulonéphrite poststreptococcique au Venezuela, au Chili et en Suisse. Ils ont constaté des dépôts de SpeB dans 12 des 17 biopsies et des anticorps anti-SpeB circulants dans 53 des 53 sérums examinés. Par opposition, les anticorps circulants anti-NAPlr n’ont été observés que dans 5 des 47 sérums et des dépôts glomérulaires de NAPlr significatifs dans seulement une biopsie (limites dans 2). Chose importante, ces études ont montré la co-localisation de SpeB, de complément et d’IgG dans les glomérules, et, de plus, elles ont mis en évidence l’existence de dépôts de SpeB fixés sur des micro-particules d’or au cœur des dépôts sous-épithéliaux denses aux électrons (« dépôts extra-membraneux ») qui constituent la marque histologique de la glomérulonéphrite post-streptococcique aiguë. Alors que les études précédentes avaient fait apparaître la présence d’immunoglobuline au sein des dépôts extramembraneux, c’est la première fois que les antigènes streptococciques ont été mis en évidence dans cette lésion et, comme on pouvait s’y attendre, ceci a été attribué à la pénétration de SpeB facilitée par la charge, comme c’est le cas avec d’autres antigènes cationiques pouvant produire des lésions similaires sous-épithéliales denses aux électrons [12]. En fait, SpeB est l’unique antigène étudié à ce jour pour lequel les données principales ont été confirmées indépendamment par différentes équipes. CONCLUSION Différentes voies par lesquelles les streptocoques pouvaient initier et perpétuer une lésion glomérulaire ont été décrites précédemment. Il semble peu probable qu’un unique mécanisme soit responsable dans tous les cas. Cependant, nous considérons que la formation de complexes immuns glomérulaires constitue une étape cruciale dans l’initiation de la maladie qui, à mesure qu’elle se développe, recrute un grand nombre de mécanismes effecteurs. La glomérulonéphrite post-streptococcique se développant chez une minorité de patients infectés par des souches néphritogènes, il est évident que les facteurs liés à l’hôte sont essentiels pour déterminer qui va être atteint ou pas de néphrite. Comme discuté précédemment, les facteurs-hôtes pourraient également être responsables des résultats contrastés entre NAPlr et SpeB, les antigènes les plus activement étudiés au cours de ces dernières années. Les patients dans l’étude de Batsford et al. [37] avaient des terrains génétiques très différents, alors que ceux dans les études de Yoshizawa et al. [36] 116597UJN_NEPHRO_Chap14 Page 168 Lundi, 12. mars 2007 10:34 10 168 S. R. BATSFORD provenaient d’une population japonaise relativement homogène, et il est bien possible que différentes fractions de streptocoques soient associées à la néphrite dans les différents groupes ethniques. On peut noter que la néphritogénécité, capacité à générer une inflammation rénale, est différente de la réaction antigène-anticorps néphritogène. La première peut tout à fait résulter de caractéristiques de liaison, alors que la deuxième implique la co-localisation de l’antigène supposé avec le complément et les Ig, comme cela a été montré pour le SpeB streptococcique. À l’évidence, au cours du XXe siècle, nous avons approfondi notre compréhension de la pathogenèse des réactions antigène-anticorps, toutefois, pour citer Wolfgang von Goethe : « Si vous ne trouvez pas la première boutonnière, vous n’arriverez pas à boutonner votre manteau » (dans le texte : Wer das erste Knopfloch verfehlt, kommt mit dem Zuknöpfen nicht zu Rande. De « Maximen und Reflektionen » – Maximes et réflexions) et il est important de reconnaître le mérite de Clemens von Pirquet, un siècle après sa communication privée à l’Académie des sciences de Vienne, d’avoir trouvé à notre place la première boutonnière difficile à fermer de cette maladie rénale à médiation immune. BIBLIOGRAPHIE 1. VON PIRQUET C. Allergy. 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