Les hypo-répondeuses: classification basée sur le

Les hypo-répondeuses: classification basée sur
le pronostic et options thérapeutiques
Pr. JN Hugues M.D. - Ph.D.
Université Paris XIII - France
Merck Symposium
SAMERE - Alger - 2 Décembre 2016
Que signifie une hypo-réponse ?
 Une hypo-réponse n’est pas une maladie. C’est un symptôme
 Elle reflète l’incapacité de l’ovaire à produire un nombre adéquate
d’ovocytes
 Sa cause : une réserve ovarienne insuffisante
Savons nous définir une réponse ovarienne
inadéquate ?

47 études randomisées utilisant 41 définitions de réponses
inadéquates


Pas plus de 3 études ont utilisé la même définition
Des études réalisées au sein d’un même groupe ont utilisées
des définitions différentes
Polyzos and Devroey, Fertil Steril 2011
Au moins 2 des 3 critères suivants:
• Age maternel ≥ 40 ans ou autre facteur de risque de POR
• Un épisode de POR (≤ 3 ovocytes) suite à un protocole conventionnel
• Un test de réserve ovarienne anormal
(CFA < 5 - 7 follicules- AMH < 0.5 - 1.1 ng/ml)
2 épisodes de POR après une stimulation maximale sont suffisants
pour considérer la patiente comme mauvaise répondeuse en
l’absence d’un âge avancé ou de test de réserve anormal
Quel pronostic chez les “poor responders”
(Bologna criteria)
Studies
Live birth /cycle
Polyzos et al., 2014
6%
Busnelli et al., 2015
6%
La Marca et al., 2015
6.3%
Mauvais pronostic quelque soit les critères retenus
Conception chez les « poor responders »?
La Marca et al. 2015
(6.7 %)
210 patientes définies
« poor responders »
Critères de Bologne
(5.5 %)
LBR / cycle débuté
(6.6 %)
(5.7 %)
Valide les critères
de Bologne
Une population « homogène »
en terme de pronostic
d’ ART
La Marca 2015
Le nombre d’ovocytes: corrélé au taux de succès
Observed live birth rate
Predicted live birth rate
45%
Live birth rate (%)
40%
number of oocytes that best
optimized LBR was 15
35%
30%
25%
450,135 IVF cycles
20%
15%
10%
5%
0%
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 20 25 30 35 40
Oocyte number
Sunkara et al. R 2011
Quelque soit l’âge .......
26 %
21%
15%
8%
40 %
35%
27%
15%
Chez les femmes ≥ 40 ans , moins 5 ovocytes = mauvais pronostic
Conséquences de l’âge : l’ aneuploidie
Jeunes
donneuses
Donneuses
âgées
1er fuseau méiotique de
l’ovocyte:
Absence d’organisation
Volarcik et al. 1998
Ata et al. RBM 2012
Recueil ovocyte & aneuploïdie
Influence de l’âge & la réponse ovarienne sur l’aneuploïdie
Array CGH analysis
7753 embryons
990 patientes
Effets de l’âge
Moins d’euploïdie
quelque soit le
nombre d’embryon
% patientes avec ≥ 1 embryon euploïde
(% embryons euploïdes)
Day 5
embryos
Egg
donors
<35
Yrs old
35 – 39
Yrs old
40 – 42
Yrs old
>42
Yrs old
1–3
99%
69%
95%
68%
79%
49%
61%
34%
37%
17%
4–6
100%
77%
100%
73%
97%
52%
81%
31%
67%
13%
7 – 10
100%
62%
100%
58%
100%
48%
97%
27%
95%
22%
>10
100%
67%
100%
59%
100%
51%
100%
41%
100%
17%
Ata et al. RBM 2012
Effets de la taille de la cohorte
Réduit les conséquences de l’âge sur
le % de patientes avec ≥ 1 embryon euploïde
Bénéfices de l’augmentation du nombre d’ovocytes
Sunkara et al. HR 2011
Predicted live births (%)
16 – 21%
13 – 18%
8 – 12%
4 – 6%
live births (%)
1 ovocyte supplémentaire chez Predicted
POR quelque
soit l’âge: meilleur taux de G
11
Correlation ovocytes - blastocystes euploïdes
915 cycles avec PGS (2610 blastocystes
analyse de 24 chromosomes)
Colamaria – Ubaldi ESHRE 2015
Age : 39.2 ans
Correlation significative entre
le nombre d’ovocytes en Meta II et
le nombre de blastocystes euploïdes
Chaque ovocyte en Meta II supplémentaire augmente les chances
d’obtenir un blastocyste euploïde de 11%
Nb d’ovocytes requis pour l’obtention d’1 embryon euploïde
POSEIDON Working group
Age
<35
39-40
42-43
≈ 6 COCs
≈ 10 COCs
≈ 16 COCs
≈ 5 MII oocytes
≈ 8 MII oocytes
≈ 13 MII oocytes
≈ 4 fertilized
oocytes
≈ 6 fertilized
oocytes
≈ 10 fertilized
oocytes
≈ 2 blastocysts
≈ 3 blastocysts
≈ 5 blastocysts
Euploidy rate 60%
1 euploid
blastocyst
Euploidy rate 30%
1 euploid
blastocyst
Euploidy rate 20%
1 euploid
blastocyst
Problématique des faibles réponses
Ce n’est pas un groupe homogène en terme de réponse
ovarienne et de pronostic pour le cycle.
Comment maximaliser le recueil ovocytaire pour obtenir
au moins un blastocyste euploïde
Est-ce possible dans tous les cas ?
Les sous-groupes des critères de Bologna
Categories
No previous IVF attempt
1 previous IVF attempt
with POR
2 previous IVF attempts
with POR
Subgroups
ESHRE criteria
fulfilled
≥40 yr (± Risk factor for POR) + Abnormal ORT
1+3
≥40 yr (± Risk factor for POR)
1+2
Abnormal ORT
2+3
≥40 yr (± Risk factor for POR)
+ Abnormal ORT
1+2+3
No risk factor for POR and normal ORT
Supplemental criterion
4
≥40 yr (± Risk factor for POR) but normal ORT
1 + Supplemental
criterion 4
Abnormal ORT but no risk factor for POR
3 + Supplemental
criterion 4
≥40 yr (± Risk factor for POR) and abnormal ORT
1 + 3 + Supplemental
criterion 4
8 sous-groupes !
POSEIDON Working Group
Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number
Propose une nouvelle définition des hypo-réponses
basée sur le concept de « mauvais pronostic »
pour guider le management
Carlo Alviggi,
Claus Y. Andersen,
Klaus Buhler,
Alessandro Conforti,
Giuseppe De Placido,
Sandro Esteves,
Robert Fischer,
Daniela Galliano,
Nikolaos Polyzos,
Sesh Sunkara,
Filippo Ubaldi,
Peter Humaidan
16
Un Dieu grec qui fait trembler la terre
POSEIDON Working Group
Nouvelle définition basée sur « un mauvais pronostic »
1. Introduit le concept de 2 catégories d’hypo-réponse
a. Les faibles réponses: une dose plus forte de gonadotrophines ou une
stimulation prolongée nécessaires pour obtenir plus de 3 ovocytes
(Alviggi et al. RBE 2013)
b. Les réponses sub-optimales: recueil de 4-9 ovocytes
associé à un taux plus faible de naissance cumulé
(Drakopoulos et al. HR 2016)
2. Combine des paramètres « qualitatifs » et « quantitatifs »
a. Taux attendu d’embryons aneuploïdes par groupe d’âge
b. Bio-marqueurs fonctionnels (AMH, CFA)
Alviggi et al. FS 2016
POSEIDON Working Group
Nouvel objectif pour améliorer le succès
Objectif: Transférer au moins un embryon euploïde
1. Améliorer le management des patientes
2. Promouvoir une approche thérapeutique individualisée
3. Identifier une population plus homogène pour les RCT
Alviggi et al. FS 2016
4 groupes de patientes avec faible pronostic
GROUP 1
GROUP 2
Young patients <35 years with
adequate ovarian reserve
parameters (AFC ≥5; AMH ≥1.2
ng/ml) and with an unexpected
poor or suboptimal ovarian
response
Older patients ≥35 years with
adequate ovarian reserve
parameters (AFC ≥5; AMH ≥1.2
ng/ml) and with an unexpected
poor or suboptimal ovarian
response
Subgroup 1a: <4 oocytes*
Subgroup 1a: <4 oocytes*
*
Subgroup 1b: 4-9 oocytes retrieved
*
Subgroup 1b: 4-9 oocytes retrieved
*after standard ovarian stimulation
*after standard ovarian stimulation
GROUP 3
GROUP 4
Young patients (<35 years) with
poor ovarian reserve prestimulation parameters (AFC <5;
AMH <1.2 ng/ml)
Older patients (≥35 years) with
poor ovarian reserve prestimulation parameters (AFC
<5; AMH <1.2 ng/ml)
Poseidon Group, Fertil Steril 2016
Le Concept de réponse suboptimale
Nombre intermédiaire d’ ovocytes (4-9)
Moins bon pronostic que les normo- respondeuses
Live birth following fresh ET
Cumulative live birth following transfer of all fresh and frozen
embryos
P< 0.01
P< 0.02
62%
P< 0.002
Etude de cohorte
rétrospective
1099 patientes
51%
40%
22%
34%
30%
32%
17%
1-3 oocytes
4-9 oocytes
10-15 oocytes
Rôle critique du
nombre d’ovocytes
sur les taux de
naissance
>15 oocytes
Taux cumulatif de naissance (transfert d’embryons frais et congelés)
Addition de r.LH chez les “poor responders”?
Meta-analyse : 7 études - 603 patientes
Bosdou et al, HR 2012
Augmentation modérée des Tx de G (+6%) Dose totale FSH & COCs : NS
Meta-analyse : 14 études - 1.188 patientes
596
Lehert et al, RBE 2014
Ovocytes
592
Taux de grossesse
Supplémentation LH
• + 0.75 ovocytes
• + 30 % taux de grossesse
• + 36% grossesse évolutive
Raisons de cette différence ?
Bénéfice de l’addition de r.LH
chez les “poor responders”?
• Abstracts inclus dans la méta-analyse de Lehert
Dans les 2 méta-analyses
• Différence de définition des POR : pas les critères de Bologna
• Certaines études incluaient des patientes avec une hypo-réponse à FSH
Que signifie une hypo-response ?
Evaluation de la sensibilité ovarienne à la FSH
Follicle Output Rate (FORT) : pré-ovulatoires follicules / petits antraux
Normo - répondeuse
15
8
~ 40 - 60%
Petits follicules antraux
Follicules pré-ovulatoires
Hypo-répondeuse
15
3
~ 20 - 30 %
Follicle Output Rate (FORT): Un index de sensibilité ovarienne à la FSH
Signification d’une hypo-réponse
FORT~30%
Jour de stimulation 5 - 8
•
Chez 15% patientes normogonadotrophique - bon pronostic (AMH & AFC: nx)
une réponse initiale inadéquate à des doses standard de FSH est observée.
•
Traduisant une hypo-sensibilité des cellules de la granulosa à des doses
standard de FSH.
•
Associée à une utilisation plus large de FSH, à un FORT faible, une hyporéponse inattendue (i.e. 4-9 ovocytes) et des taux de grossesse faibles
Taux de naissance en fonction du nb d’ovocytes
40
Sunkara HR 2011
Live birth rate (%)
30
25 %
20
15%
10
0
1
5
10
15
20
25
30
35
Egg number
Poor
response
Hypo
Response
Excessive
response
40
Comment « manager » une hypo-réponse ?
Jour stimulation 5 - 8
FORT~30%
FSH ?
LH ?
Comment prescrire ?
Augmenter la dose de r.FSH ?
Ajouter r.LH ?
Si une hypo-réponse est observée tôt (i.e., J 5-8 de COS),
r-hLH est efficace pour récupérer un nombre satisfaisant de follicule/ovocyte
(FORT) & une compétence embryonnaire
Polymorphisme du récepteur FSH (SNPs)
Extra-cellular
C termina domain
Site de liaison
hormonale
Genotype Ser / Ser
Plus faible sensibilité à la
FSH endogène & exogène
Intra-cellular
C terminal domain
FSH
Site d’ action
du récepteur FSH
& glycosylation
Inh B
Quand y penser ?
R moins
sensible
E2
Nl Ov Res
 FSH J3 > normal
 CFA / AMH normal
Conséquences : augmenter la dose initiale de FSH
Hypo-répondeuses : quelle dose maximale de FSH ?
RCT: 300 vs 450 vs 600 UI rec-FSH
Berkkanoglu & Ozgur, FS 2009
300 IU rFSH
(n = 38)
450 IU rFSH
(n = 39)
600 IU rFSH
(n = 39)
P value
Total oocytes
5.2 ± 0.4
6.7 ± 0.7
6.6 ± 0.7
0.21
Mature oocytes
3.7 ± 0.4
4.9 ± 0.6
4.8 ± 0.6
0.24
Embryos
transferred
2.3 ± 0.2
2.3 ± 0.3
2.4 ± 0.2
0.94
10.5
7.7
9.5
0.81
Live birth rate (%)
Augmenter la dose initiale de r.FSH au delà de 300 IU : pas nécessaire
Hypo-répondeuses : quelle dose maximale de FSH ?
RCT : E2 + Flare-up protocol
450 (n=171) vs 600 IU (n=175) u.hMG
No Bologna criteria
Lefebvre et al , FS 2015
Dose initiale de gonadotrophines urinaires > 450 IU : non nécessaire
Evidence
Level
1b
RCT et meta-analyses comparant le recueil
ovocytaire avec différentes gonadotrophines
↑ 1.5 ovocytes (GnRH antagonist cycles)
Nb d’ovocytes
collectés
Devroey et al., 2012
↑ 2.1 ovocytes (16 RCT; diff protocols)
Lehert et al., 2010
supérieur avec Rec-FSH
↑ 3.1 ovocytes (GnRH antagonist cycles)
Bosch et al., 2008
vs. hMG, HP-hMG & uFSH
↑ 2.8 ovocytes (GnRH agonist cycles)
Hompes et al., 2008
Moyenne : + 2.26 ovocytes
↑ 1.8 ovocytes (GnRH agonist cycles)
MERIT Study, 2006
v-beta LH, a variant commun de LH
Molécule native & beta LH variant
Common Trp8Arg/Ile15Thr
LH 30
Y
β1
121
Trp8Arg Ile15Thr
 204 patientes
normogonadotrophiques
 GnRH-a long protocole + rFSH
 IFMA assays réalisé chez chaque
patiente (recherche de la
présence du v-LH
2 amino acides changés sur chaine b
Sulfatation additionnelle d’un sucre asn-13
Variant LH signifie
Group 2 = homozygotes
3 [1.4%]
Group 1 = hétérozygotes
21 [10.2%]
Group 0 = wild type
carriers
sensibilité moindre
à la FSH
Alviggi & Humaidan, HR. 2009
Alviggi et al., RBE. 2012.
Hypo - répondeuses (réponse faible ou lente)
Ajouter r.LH à J 7-10 plus efficace que l’augmentation des doses de FSH
Increased FSH
5.87 ± 2.3
Ovocytes
8.2
6.1 ± 2.6
Ovocytes matures
Tx Implantation
Tx Grossesse (%)
LH supplementation
Increased
11.3
FSH
(n = 50)
LH
De Placido et al., Human Reproduction, 2001
± 6.91
supplemennta
11.1
tion
(n = 54)
Ferraretti et al., Fertility and Sterility, 2004
9.0 ± 4.3
De Placido et al., Human Reproduction, 2005
4.7 ± 1.6
7.8 ± 4.3
De Placido et al., Human Reproduction, 2005
14.1
36.8
Ferraretti et al., Fertility and Sterility, 2004
10.5
14.2
De Placido et al., Human Reproduction, 2005
34.78
50
De Placido et al., Human Reproduction, 2001
22
40.7
Ferraretti et al., Fertility and Sterility, 2004
22
32.5
De Placido et al., Human Reproduction, 2005
150 UI r.LH plus efficace que75 UI
« Unexpected poor response »
(AMH > 0.5 ng/ml or AFC > 5 & ≤ 3 ovocytes or > 900 IU / ovo)
Papaleo et al. 2015
Bénéfice de l’addition de r.LH (150 UI / J) à partir de J1
• Plus d’ovocytes
• Pas de diminution de PhCG
Effet de LH: potentialise l’action de la FSH
FSH
LH
theca
granulosa
+
Granulosa
plus sensible à la FSH
nb récepteurs FSH
Vendola 1998
androgen
La LH via les androgènes augmente la sensibilité de la granulosa à la FSH
grâce à la multiplication du nombre de récepteurs à la FSH
Recommandations: supplémenter en LH si FORT diminué
Différencier Hypo-réponse et POR
“ Poor responder” (ESHRE, Bologna criteria)
De Placido, et al. 2008. Ferraretti, et al. 2004
Alviggi, et al.2009; 2011. Devroey, et al. 2008.
Ferraretti et al. 2011.
At least two of the following three features
•
Advanced maternal age (≥40 years) or any
other risk factor for POR
•
A previous poor ovarian response (POR) (≤3
oocytes with a conventional stimulation
protocol)
• An abnormal ovarian reserve test (i.e., AFC 5 –
7 follicles or AMH
0.5 – 1.1 ng/ml)
•
Hypo-répondeuse
•
Young, normogonadotrophic women, with
normal ovarian reserve who show suboptimal or unexpected poor response to
exogenous FSH
•
These women, even when the ovarian
response is normal (i.e., >5 eggs) tend to
show an increase in the cumulative FSH
dose (i.e. >2500-3000 IU) and in the
stimulation length (hypo-sensitivity to FSH)
Stratégie chez les patientes avec un faible pronostic
GROUP 1
•
Young, normogonadotrophic women, with
normal ovarian reserve who show suboptimal or unexpected poor response to
exogenous FSH
•
These women, even when the ovarian
response is normal (i.e., >5 eggs) tend to
show an increase in the cumulative FSH
dose (i.e. >2500-3000 IU) and in the
stimulation length (hypo-sensitivity to FSH)
At least two of the following three features must be
Young patients <35 years with
present:
•
•
adequate ovarian reserve
Advanced maternal age (≥40 years) or any other risk
parameters
(AFC ≥5; AMH ≥1.2
factor
for POR
(Turner
syndrome,
X-fragile
hystory of
ng/ml)
and with
anmutations,
unexpected
chemotherapy etc.)
poor or suboptimal ovarian
response
A previous poor ovarian response (POR) (≤3
oocytes with
a conventional stimulation protocol)
Subgroup 1a : <4 oocytes*
Subgroup 1b : 4-9 oocytes*
*after standard ovarian stimulation
Options thérapeutiques
Augmenter la dose initiale de FSH
Ajouter 150 UI r.LH à 300 UI r.FSH
Stratégie chez les patientes avec un faible pronostic
Effets de l’âge
•
Production d’androgènes réduite
GROUP 2
Induction du FSH récepteur des cellules de
granulosa – responsiveness ↑
Older patients ≥35 years with
adequate ovarian reserve
parameters (AFC ≥5; AMH ≥1.2
ng/ml) and with an unexpected poor
or suboptimal ovarian response
Weil et al. 1999
•
Action synergique avec IGF1– growth ↑
Vendola et al. 1999
•
Augmente les follicules pre-antraux et
antraux – recrutement ↑
Vendola et al. 1998 1999
Spinder et al., 1989
Subgroup 1a : <4 oocytes*
Subgroup 1b : 4-9 oocytes*
*after standard ovarian stimulation
Options thérapeutiques
1. Ajouter 150 UI r.LH à 300 UI r.FSH dès le début de la stimulation
2. Duo-stimulation pour augmenter le nb de blastocystes euploïdes
Stratégie chez les patientes avec un faible pronostic
GROUP 3
GROUP 4
Young patients (<35 years) with poor
ovarian reserve pre-stimulation
parameters (AFC <5; AMH <1.2 ng/ml)
Older patients (≥35 years) with
poor ovarian reserve prestimulation parameters (AFC <5;
AMH <1.2 ng/ml)
FORT~70%
Poseidon Group, FS 2016
Options thérapeutiques
Si réserve ovarienne faible, âge avancé et FORT élevé: pas de solution !
La plupart des patientes de l’étude ESPART patients appartenaient à ce groupe!!!
Duo-Stim: une option chez les patientes jeunes (faible taux d’aneuploïdie)
Duo-Stimulation chez les “poor responders”
Concept: 2 ou 3 vagues de recrutement folliculaire
Baerwald et al. HR 2012
Principe: 2 stimulations au cours d’un même cycle
Kuang et al.RBM 2014
38 patientes
« Shanghai »
Protocole
Ovocytes
1.7 ± 1
Ovocytes
3.6 ± 3.2
Intérêt du cumul
ovocyte / embryon
?
Duo-Stimulation chez les “poor responders”
Etude prospective
51 patientes POR: 42 patients avec 2 stimulations PF & PL
COCs
MII ovo
Fertil ovo
Biopsied blasto
Euploid blasto
Ubaldi et al. FS 2016
Phase
Folliculaire
Phase
Lutéale
5.1 ± 3.4
3.4 ± 1.9
2.3 ± 1.7
1.2 ± 1.2
0.6 ± 0.8
5.7 ± 3.3
4.1 ± 2.5
3.2 ± 2.3
1.4 ± 1.7
0.7 ± 0.8
NS
NS
NS
NS
NS
Intérêt de l’accumulation d’ovocytes : obtention d’embryons euploïdes
Supplémentation par la GH chez les POR
Concept : GH = une co-gonadotrophine
Bassiouny et al. FS 2016
Gr A : Gn 300-450 UI / J à J3 +
GH 2.5 mg (7.5 IU) / d D6
Etude prospective randomisée
Gr B : Gn 300-450 IU / J à J3
POR: Bologna criteria
+ Antagoniste quand Foll ≥13 mm
Amélioration
de tous les paramètres ovariens. Taux de grossesse à évaluer
41
Conclusions
Les critères de Bologne : utiles mais groupes très hétérogènes
en terme de pronostic
La sensibilité à la FSH doit être prise en compte pour la stratégie
thérapeutique (FORT test)
Les hypo-réponses méritent d’être individualisées car
• Pronostic de fertilité globalement moins défavorable
• Faible sensibilité à la FSH seule
• L’addition de r.LH sensibilise la granulosa à l’action de la FSH
• Supplémentation par 150 UI r.LH à 300 UI r.FSH (ratio: ½)
Propositions du Groupe Poséidon permettront de mieux
homogénéiser la sélection des patientes à inclure dans les
futurs essais thérapeutiques
Merci pour votre attention…